TOCZEŃ RUMIENIOWATY UKŁADOWY SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS - SLE MIROSŁAW JĘDRAS KATEDRA I KLINIKA NEFROLOGII, DIALIZOTERAPII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH AKADEMII MEDYCZNEJ W WARSZAWIE KIEROWNIK KLINIKI: PROF. DR HAB. N. MED. J. MATUSZKIEWICZ - ROWIŃSKA

SLE - DEFINICJA ogólnoustrojowa, zapalna „choroba tkanki łącznej” (kolagenoza) choroba autoimmunologiczna (z autoagresji) z odkładaniem kompleksów immunologicznych niekiedy - zapalenie naczyń (vasculitis) okresy zaostrzeń i remisji

SLE - EPIDEMIOLOGIA kobiety w wieku rozrodczym - ponad 90% częściej - rasa czarna 4 - 250 / 100 000 50 - 60% u bliźniąt jednojajowych 60% ma nefropatię w czasie trwania SLE

SLE – ETIOLOGIA (?) czynniki genetyczne czynniki hormonalne – estrogeny czynniki środowiskowe – światło słoneczne, UV leki

SLE – PATOMECHANIZM utrata tolerancji dla własnych tkanek obniżenie aktywności limfocytów T cytotoksycznych i supresorowych T helper (CD4+) cytokiny limfocyty B kostymulacja ANA kompleksy immunologiczne

NFĸB KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE KOMÓRKI ODPORNOŚCIOWE CHEMOKINY IL- 8, RANTES CYTOKINY TNFα, IL- 6, IL-1ß UKŁAD DOPEŁNIACZA CZYNNIKI TRANSKRYPCJI bcl-3 CZĄSTKI ADHEZYJNE ICAM-1, V-CAM-1 NFĸB CZYNNIKI WZROSTU GM-CSF, IL- 3 CRP SUBST. WAZOAKTYWNE POCH. KW. ARACHIDONOWEGO

PRZECIWCIAŁA PRZECIWJĄDROWE (ANA) ds DNA - 75% Sm - 25% najbardziej swoiste! antyhistonowe - 50-70% (toczeń polekowy) Ro (SSA) - 30% (powikłania u noworodka) La (SSB) - 10% RNP - 30% przeciw: E, L, płytkom krwi antyfosfolipidowe (APL) - 20-50%

obniżenie stężeń CH50, C3, C4 krążące kompleksy (C1q) 5% - toczeń niemy immunologicznie zjawisko LE (makrofagi zawierające sfagocytowane kompleksy immunologiczne) czasem: VDRL, ANCA, krioglobuliny RF – u 30%

SLE – OBJAWY KLINICZNE

SLE Objawy nieswoiste: - podwyższona temperatura (14%) - chudnięcie - osłabienie - podwyższone OB - niedokrwistość

SLE *kryteria ARA rumień w kształcie motyla* (26%) nadwrażliwość na światło słoneczne* (19%) *kryteria ARA

SLE owrzodzenia w jamie ustnej* (9%) zespół suchości

SLE rumień obrączkowy* (5%)

SLE łysienie

SLE objaw Raynaud* (13%)

SLE zapalenie stawów* (41%)

SLE bóle mięśniowe (4%)

SLE zapalenie: - osierdzia* (13%) - wsierdzia (Liebmann-Sachs) - mięśnia serca SLE

SLE zapalenie opłucnej* zmiany płucne

SLE wisceropatia hepatopatia

SLE nefropatia krwinkomocz wałeczkomocz* - białkomocz* - obrzęki - nadciśnienie - zespół nerczycowy niewydolność nerek gwałtownie postępująca n n SLE

SLE neuropatia (14%) - drgawki* - zaburzenia świadomości* zaburzenia hematologiczne: anemia hemolityczna* (3%) leukopenia*, limfopenia* trombocytopenia* (9%)

SLE zawał serca zap. wsierdzia Liebmann-Sachs encefalopatia ZESPÓŁ ANTYFOSFOLIPIDOWY zatorowość płucna onn, gpnn zawał jelit poronienia zakrzepica żylna (7%)

NEFROPATIA TOCZNIOWA

I - prawidłowy kłębuszek podocyt śródbłonek mezangium GBM

II a - mezangialne kzn – tylko złogi w mezangium

II b – mezangialne kzn – złogi w mezangium i rozplem komórek mezangium

III – ogniskowe segmentalne kzn - mniej niż 50% kłębuszków - część pętli

III – ogniskowe segmentalne kzn - mniej niż 50% kłębuszków - część pętli złogi: - podnabłonkowe - podśródbłonkowe - w mezangium

III – ogniskowe segmentalne kzn - mniej niż 50% kłębuszków - część pętli złogi: - podnabłonkowe - podśródbłonkowe - w mezangium naciek leukocytów rozplem: - śródbłonka - mezangium

IV – rozlane kzn - ponad 50% kłębuszków - IV-S – segmentalne - IV-G - globalne naciek leukocytów „pętle drutu” „zakrzepy szkliste”

IV – rozlane kzn - ponad 50% kłębuszków - IV-S – segmentalne - IV-G - globalne „pętle drutu” „zakrzepy szkliste”

IV – rozlane kzn Postać błoniasto - rozplemowego kzn

V rozlane błoniaste kzn postać „czysta” złogi podnabłonkowe (I) kolce (II) zdwojenie konturu GBM (III) zanik wypustek stopowatych (ZN)

V rozlane błoniaste kzn skojarzone ze zmianami mezangialnymi (Klasa VI - rozlane stwardnienie) (czasem – FSGS, MC)

AKTYWNE ZMIANY naciek leukocytów pętle drutu rozplem wewnątrzwłośniczkowy naciek leukocytów pętle drutu martwica włóknikowa i karyorrhexis półksiężyce komórkowe zapalenie śródmiąższowe

ZMIANY PRZEWLEKŁE - półksiężyce włóknikowe - zanik cewek - stwardnienie kłębuszków - półksiężyce włóknikowe - zanik cewek - włóknienie tkanki śródmiąższowej

PRZEBIEG KLINICZNY I +/- II + III ++ IV +++ V VI Klasa GFR Z. nefryt. NT postęp I +/- wolny II + III ++ 30% szybki IV +++ 50% b. szybki V 60% VI <10% SNN Z. nefryt. – zespół nefrytyczny ZN – zespół nerczycowy NT – nadciśnienie tętnicze

LECZENIE - cyklofosfamid i metylprednizolon - pulsy (III) - IV – (V) klasa - immunosupresja i plazmafereza – vasculitis, gpnn, zespół płucno-nerkowy - metotreksat , cyklosporyna A, azatiopryna, mykofenolan mofetilu - immunoglobuliny - anty-CD40, inhibitor MCP-1, LPJ 394, bloker IL10, IF, antyC5Ab, rituximab

Efficacy of MMF vs oral CF in 42 patients with diffuse proliferative LN Grupa 1: MMF 2g przez 6 mies. Potem 1g + prednizon 0.8mg/kg Grupa 2: CF 2.5mg/kg/d przez 6 mies. Potem AZA 1.5mg/kg/d + prednizon 81% 76% 33% 15% 19% 11% remisja nawrót zakażenie Chan TM et al. New Engl J Med. 2000;343:1156-1162

EURO LUPUS NEPHRITIS TRIAL Badanie wieloośrodkowe, prospektywne; 90 pacjentów z III i IV klasą WYSOKA DAWKA CF – 6 pulsów co miesiąc, potem 2 co 3 miesiące NISKA DAWKA CF – 6 pulsów co 2 tygodnie, potem AZA Podobna skuteczność leczenia po 60 miesiącach > 80% Szybsza redukcja stężenia kreatyniny i białkomoczu przy wysokiej dawce Podobny odsetek nawrotów - ok. 40% po 60 mies. Większa częstość infekcji przy wysokiej dawce: 25% vs 15% Houssiau et al. Arthritis & Rheumatism 2002;46:2121-2131

hydralazyna, prokainamid TOCZEŃ POLEKOWY hydralazyna, prokainamid hydantoina, penicyliny, sulfonamidy, D-penicylamina, doustne leki antykoncepcyjne, metyldopa, fenytoina, izoniazyd, infliksimab fenotyp wolnej acetylacji (niedobór wątrobowej N-acetylotransferazy) zmiany skórne, bóle stawów, zapalenie błon surowiczych (rzadko zajęte są nerki i układ nerwowy) przeciwciała antyhistonowe brak przeciwciał anty-dsDNA prawidłowe stężenie dopełniacza