Wirusowe zapalenie wątroby typu C klinika, leczenie i następstwa Prof. dr hab.med. Janusz Cianciara Instytut Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych AM w Warszawie

Wirusy odpowiedzialne za zapalenie wątroby wirusy pierwotnie hepatotropowe: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV HBV i HCV wirusy limfotropowe wirusy wtórnie hepatotropowe: EBV, CMV, HSV-1, HSV-2, VZV i inne HGV, TTV, SENV ?

W 40-60% przypadków nie udaje się ustalić drogi zakażenia Drogi zakażenia HCV: Potransfuzyjna ? (przed 1992 r) parenteralna: kontakty ze służbą zdrowia (80%) noworodki urodzone z matek HCV+ chorzy dializowani tatuaż, akupunktura kontakty seksualne narkomani W 40-60% przypadków nie udaje się ustalić drogi zakażenia

Genotypy HCV 6 głównych genotypów (1 – 6) W Polsce u około 70% zakażonych genotyp 1b Wpływ genotypu HCV na stopień uszkodzenia wątroby nieustalony Mniejsza skuteczność leczenia u chorych z genotypem 1b Dobra skuteczność (do 80%!) u osób z genotypem 2 i 3

Diagnostyka zakażenia HCV oznaczanie: anty-HCV w surowicy RNA HCV w: surowicy tkance wątrobowej komórkach jednojądrowch krwi obwodowej szpiku obecność RNA HCV w komórkach OUN!

Przeciwciała anty – HCV mogą być nie wykrywane u osób zakażonych HCV i: immunosupresją wczesnym okresem zakażenia - okienko serologiczne

Badanie HCV RNA powinno być wykonane w następujących przypadkach U osób z anty-HCV (-) w wywiadzie czynnik ryzyka stan immunosupresji patologia wątroby nieznanego pochodzenia U osób z anty-HCV (+) i prawidłową aktywnością AIAT

Badanie HCV RNA powinno być wykonane w nastepujących przypadkach: Wczesne rozpoznanie zakażenia wczesna faza choroby (2-4 tydzień) zakażenie HCV u noworodków Jednorazowy negatywny wynik badania HCV RNA w surowicy nie wyklucza zakażenia tym wirusem!

Zakażenie HCV Około 80% zakażeń HCV przebiega bezobjawowo większość przypadków nierozpoznanych ! Po zakażeniu u około 80% rozwój przewlekłego zapalenia wątroby większość przypadków nie jest rozpoznana! większość przypadków nie jest leczona !

Czynniki sprzyjające przewlekłemu zakażeniu HCV duża heterogenność sekwencji genomu wirusa, zwłaszcza genów kodujących białka otoczki „ucieczka” wirusa przed układem odpornościowym obecność pozawątrobowej lokalizacji wirusa brak odporności na kolejne zakażenia HCV

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C AIAT (IU/L) 800 400 300 200 + + + + + 100 anty-HCV 2 4 6 8 10 Miesiące

Zakażenia HCV - marskość wątroby Marskość wątroby zwykle po 20 - 30 latach od zakażenia (u nie leczonych) U 10% chorych marskość wątroby w czasie 5-10 lat od zakażenia (alkohol, płeć męska, genotyp 1) U około 20% chorych z marskością dochodzi do rozwoju pierwotnego raka wątroby w czasie 5. lat

Naturalny przebieg zakażenia HCV ALT U/L 400 300 włóknienie CIRRHOSIS 10% 200 70-80% 100 10-20% 40 5 10 15 20 YEARS

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV związek pewny mieszana krioglobulinemia (vasculitis) kłębkowe zapalenie nerek guzkowe zapalenie tętnic zespół suchości błon śluzowych

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV związek prawdopodobny autoimmunologiczne zapalenie tarczycy małopłytkowość idiopatyczna anemia aplastyczna porfiria skórna późna liszaj płaski idiopatyczne włóknienie płuc

Mechanizmy odpowiedzialne za patologię pozawątrobową zakażenia HCV Odkładanie się kompleksów immunologicznych Indukowanie powstawania autoprzeciwciał Aktywacja limfocytów T cytotoksycznych Bezpośrednie reakcje HCV z tkankami innymi n iż wątroba Reakcje pomiędzy antygenami HCV i antygenami kodowanymi przez genom ludzki

1. Objawy kliniczne związane z krioglobulinemią: (zapalenie naczyń) osłabienie bóle stawów polineuropatia obwodowa plamica

2. Objawy kliniczne związane z krioglobulinemią: błoniaste i rzekomobłoniaste kłębkowe zapalenie nerek zespół suchości błon śluzowych mialgia i fibromialgia zapalenie stawów (nie destrukcyjne)

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV Zaburzenia endokrynologiczne - tarczyca nadczynność tarczycy niedoczynność tarczycy choroba Hashimoto przeciwciała przeciwtarczycowe

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV Zespoły dermatologiczne Zapalenie naczyń skóry z martwicą* Porfiria skórna późna Liszaj płaski Rumień wielopostaciowy* Rumień guzowaty* Pokrzywka* Świąd skóry*

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV Zaburzenia hematologiczne Mieszana krioglobulinemia i vasculitis* Niedokrwistość aplastyczna Trombocytopenia (30 – 50% chorych zakażonych HCV)!

Przewlekła proliferacja limfocytów B pod wpływem zaburzeń immunologicznych w wyniku zakażenia HCV może mieć charakter: niezłośliwy – krioglobulinemia złośliwy – chłoniak

Podsumowanie Wartość właściwej diagnostyki zakażenia HCV Wczesne rozpoznanie zakażenia HCV Różna dynamika przebiegu choroby Wiedza na temat objawów poza wątrobowych Zakażenie HCV - choroba ogólnoustrojowa

Kryteria kwalifikacji do leczenia anty-HCV (+), HCV-RNA (+) pozawątrobowe manifestacje niezależnie od stopnia włóknienia wyrównana marskość wątroby koinfekcja HCV/HBV koinfekcja HCV/HIV Polski Konsens 2004

Progresja włóknienia do S4, w korelacji z wiekiem i czasem zakażenia > 50 wiek 1.00 31–40 41–50 0.75 Prawdopodobieństwo 21–30 0.50 < 21 0.25 0.00 10 20 30 40 Czas trwania zakażenia (lata) Poynard et al. J Hepatol. 2001;34:730–739

Standard terapeutyczny zakażeń HCV Pegylowany interferon z rybawiryną Genotyp 1,4,5,6 – leczenie przez 48 tygodni Genotyp 2,3 – leczenie przez 24 tygodnie

Wczesna diagnoza zakażeń HCV Badania wykazują, że na skuteczność terapii duży wpływ ma moment rozpoznania zakażenia HCV im krótszy czas od zakażenia wirusem, tym większe szanse skutecznej eliminacji HCV Wczesne wykrycie zakażenia HCV jest bardzo ważne dla zwiększenia skuteczności terapii

Skuteczność leczenia SVR (%) 1989 1999 16% 0% 41% 10 20 30 40 50 60 6% Brak terapii 1989 1999 r IFN monoterapia 24 tyg. r IFN + RBV 48 tyg. 16% 0% 41% Sources: 1) combined data from Poynard et al (1998) and McHutchison et al (1998) 2) Wong, et al, AASLD 2001 Abstract; 3) McHutchison et al, In Process, 4Q01 10 20 30 40 50 60 6% r IFN monoterapia 48 tyg 1995 61%* 2001 PEG-IFN + RBV 48 tygodni * Under Weight-Based Dosing Regimen 70 72%*† † Under 80/80/80 Treatment Regimen

Znaczenie wczesnej diagnozy zakażeń HCV Źródło: Raport na podstawie danych przedstawionych podczas 39. dorocznego zjazdu Europejskiego Towarzystwa Badań Wątroby (EASL), 14-18 kwietnia 2004, Berlin

Jak wykryć zakażenie wirusem HCV? Podejrzenie zakażenia wirusem aktywność enzymów wątrobowych (ALT i AST) powyżej normy pacjent z grupy ryzyka: przetoczenia krwi przed 1992 rokiem wielokrotne hospitalizacje stosował/stosuje dożylne środki narkotyczne miał „drobne” zabiegi chirurgiczne nosi kolczyki ma tatuarz powinien mieć wykonane badanie w kierunku zakażenia HCV

Skuteczność terapii Skuteczność terapii osiąga do 72 % u pacjentów adherentnych Wczesne rozpoczęcie leczenia znacznie zwiększa jego skuteczność Obowiązkiem lekarzy jest jak najwcześniejsze wykrycie zakażenia oraz skierowanie pacjenta do ośrodka specjalistycznego

Jak wykryć zakażenie wirusem HCV? Nie ma objawów charakterystycznych dla zakażenia HCV Długotrwałe zmęczenie Apatia Nadmierna senność Stany depresyjne Objawy „grypopodobne” Bóle stawów, kości, mięśni, stany podgorączkowe Zaburzenia dyspeptyczne Niestrawność, wzdęcia Powiększona wątroba

Wnioski Zakażenia HCV stanowią poważny problem zdrowotny w Polsce. Liczba chorych na marskość wątroby będzie systematycznie wzrastać. Skuteczność leczenia tych chorób uległa znacznej poprawie. O randze tych chorób decydować będzie lekarz pierwszego kontaktu, gdyż od niego najczęściej zależy rozpoznanie zakażenia i skierowanie pacjenta do ośrodka referencyjnego.

Podejrzenie zakażenia – co dalej? test przesiewowy – badanie przeciwciał anty-HCV badanie nie wcześniej niż po 4 tygodniach od prawdopodobnego początku choroby Dla potwierdzenia zakażenia należy wykonać oznaczenie HCV RNA Wykrycie przeciwciał anty-HCV jest wskazaniem do skierowanie pacjenta do poradni specjalistycznej

Spodziewany przyrost następstw związanych z zakażeniem HCV w latach 1998 do 2008 cyt. za Mans M.: 2002

Modele progresji choroby Włóknienie 1 2 3 4 Progresja szybka pośrednia wolna 5 - 10 lat 15 - 30 lat > 30 lat marskość wątroby HCC 3% /r niewyrównana 5% - 10% /r zgon 2% - 5% /r Alberti, London 1998