Leki antypsychotyczne

Schizofrenia 1% populacji jest dotyknięty problemem schizofrenii początek: zwykle pomiędzy 15-30 rokiem życia

Premorbid Prodromal Progression Function Stable Relapsing 10 20 30 40 50 Age (y) Lieberman JA. Journal of Clini cal Psychiatry 1996; 57 (suppl 11):68-71

Schizofrenia - faza ostra faza stabilizacji faza remisji Jest to faza w której pacjent wykazuje wyraźne objawy psychotyczne. faza stabilizacji w czasie tej fazy dochodzi do stopniowej redukcji objawów ostrych. faza remisji Jest to faza w której objawy psychotyczne są minimalne lub nieobecne

Schizofrenia-objawy Objawy pozytywne -urojenia -omamy -zniekształcenie funkcji językowych i komunikacyjnych -zdezorganizowana mowa -zdezorganizowane zachowanie -zachowania katatoniczne -pobudzenie

Schizofrenia-objawy Objawy negatywne: -bladość afektywna -wycofanie emocjonalne -wycofanie socjalne -pasywność, apatia -zaburzenia myślenia abstrakcyjnego -brak spontaniczności -myślenie stereotypowe -alogia -awolicja -anhedonia -upośledzenie uwagi

Markery behawioralne Teoria bramkowania sensomotorycznego Chorzy na schizofrenie mają deficyty w bramkowaniu bodźców czuciowych „Przeładowanie” sensoryczne Chorzy na schizofrenie mają zaburzoną habituację Chorzy na schizofrenie mają deficyty w Prepulse Inhibition (PPI) Osłabienie fali P300 Zburzenie ruchów podążania oka

PPI Auditory Stimulus Startle Response Normals Schizophrenics

TEORIE POWSTANIA

Biologiczne podłoże powstawania schizofrenii Uszkodzenie niektórych obszarów mózgu Teoria 5-HT (LSD) Teoria DMPEA Teoria Da Teoria glutaminergiczna

Schizofrenia a uszkodzenia mózgu Przyczyna czy skutek ? Waga mózgów osób chorych na Sch.stanowi około 95%wagi mózgu osób zdrowych Osoby chore na Sch. Często mają poszerzone komory mózgu Obserwuje się ubytki komórek w korze, ciele migdałowatym, wzgórzu, jądrze półleżącym i hipokampie Rozległość uszkodzeń koreluje jedynie z objawami negatywnymi

“Normal” brain Schizophrenic brain

Schizofrenia- 5-HT LSD może wywoływać halucynacje. LSD hamuje przekąźnictwo serotoninergiczne Główne zaburzenia wywołane podaniem LSD wiążą się głównie z halucynacjami perceptualnymi, bez zaburzeń myślenia LSD wywołuje głównie halucynacje wzrokowe, Chorzy na Sch. Mają przewagę halucynacji słuchowych Chorzy na Sch. przyjmujący LSD, ściśle rozróżniają stan psychozy i stan po przyjęciu LSD 5-HT antagoniści nie są halucynogenni, 5-HT agoniści nie są dobrymi antypsychotykami

Schizofrenia-Glutaminian Antagoniści receptora NMDA posiadają właściwości psychozomimetyczne (ketamina, PCP) PCP służy do modelowania schizofrenii aw modelach zwierzęcych Antagoniści receptora NMDA zaostrzają objawy u chorych z schizofrenią Glu pobudza neurony dopaminergiczne LY354740 agonista mGluR2-blokuje efekty wywoływane przez PCP Może blokować zarówno objawy pozytywne jak i negatywne. NAA is deficient in schizophrenics, and in those at risk for schizophrenia (in preliminary studies)

Schizofrenia-Glutaminian Nadmiar Glu uwalnianego w korze przedczołowej (PFC) Symptomy negatywne korelują z nadmiarem Glu w PFC Glu prowadzi do DA Symptomy pozytywne korelują z nadmiarem DA w mezolimbicznym szlaku dopaminergicznym Obniżenie DA w mezolimbicznym szlaku blokuje powstawanie objawów wytwórczych

Schizofrenia-Dopamina Agoniści-DA; mogą wywoływać wystąpienie psychozy L-DOPA pogarsza symptomy. Chorzy na Parkinsona przyjmujący L-DOPA doznają czasami halucynacji U chorych leczonych neuroleptykami mogą wystąpić pozapiramidowe działania niepożądane pod postacią objawów parkinsonowskich Nuroleptyki—leki klinicznie skuteczne są antagonistami receptorów DA (D2)

a-szlak nigrostriatialny b-szlak mezolimbiczny c-szlak mezokortykalny d- szlak guzkowo-lejowy

Deficit prefrontal DA Hypostimulation DA receptors Negative symptoms & cognitive impairment Excess subcortical DA Hyperstimulation DA receptors Positive symptoms

Dopamina- Receptory 5 typów: D1, D2, D3, D4, D5 Wszystkie metabotropowe Receptory D1 i D5 –pobudzające (cAMP) D2, D3 D4 -hamujące (cAMP)

Zachwianie równowagi pomiędzy korowym i podkorowym układem DA Objawy negatywne związane są z hipofunkcją układu DA w korze przedczołowej (mniejsze stężenie zewnątrzkomórkowej DA) Objawy wytwórcze są wynikiem zwiększonej aktywności w układzie limbicznym (zwiększone stężenie zewnątrzkomórkowej DA)

Interakcje DA/glutaminian/GABA Wykazanie psychozomimetycznych właściwości związków blokujących receptory NMDA (fencyklidyna, ketamina, dizocylpina) stało się argumentem przemawiającym za koncepcją wiążącą patomechanizm schizofrenii z obniżeniem funkcji układuglutaminergicznego. - Unerwienie DA/glutaminian/GABA kory czołowej i jąder limbicznych, oraz receptory glutaminianergiczne NMDA i nie-NMDA, pełnią podstawową rolę w regulacji przepływu informacji i pobudzenia emocjonalnego

A.Carlsson

 stężenie GABA w korze czołowej, układzie limbicznym i wzgórzu subpopulacji interneuronów (parwalbumino- pozytywnych) GABAergicznych w korze przedczołowej i hipokampach aktywności GAD67 (izoenzym katalizujący najważniejszy etap syntezy GABA)  stężenie GABA w korze czołowej, układzie limbicznym i wzgórzu

Zmiany na poziomie molekularnym w korze czołowej  NAA  mRNA GAD67  mRNA BDNF  Stężenie NAA (acetylo L-asparaginianu)  mRNA dla GAD67 mRNA dla BDNF (czynnik wzrostu pochodzenia mózgowego) Zmiany na poziomie molekularnym w korze czołowej Zwiększona wrażliwość na agonistów DA i ketaminę Nadaktywność ruchowa wywołana podaniem amfetaminy, apomorfiny, dizocylpiny i fencyklidyny Zmniejszenie katalepsji po haloperidolu Reakcja wywołana przez określone substancje Zwiększona wrażliwość na stres Deficyty reakcji PPI, LI, bramkowania sensomotorycznego i pamięci operacyjnej Zaburzenia socjalne Nadpobudliwość ruchowa Nasilenie stereotypii Objawy behawioralne lezje neonatalne schizofrenia Wg B.Lipska i D. Weinberger, Neuropsychopharmacology 2000, 23.

ZMIANY ANATOMICZNE I FUNKCJONALNE W KOMUNIKACJI NEURONALNEJ ETIOLOGIA uszkodzenia DNA, ekspresja genów, wirusy, toksyny, sposób odżywiania, uszkodzenia okołoporodowe, czynniki psychiczne PATOFIZJOLOGIA zaburzenia procesów zachodzących w czasie rozwoju mózgu od poczęcia do wczesnego okresu młodości tworzenie połączeń neuronalnych, migracja neuronów, synaptogeneza, apoptoza ZMIANY ANATOMICZNE I FUNKCJONALNE W KOMUNIKACJI NEURONALNEJ rezultat: brak kontroli kory mózgu nad obszarami podkorowymi (osłabienie procesów hamowania, obserwuje się zmniejszony metabolizm w korze), wystąpienie sensytyzacji DŁUGOTRWAŁA SENSYTYZACJA : pogorszenie procesów poznawczych (pamięć, uwaga, emocje) SYMPTOMY SCHIZOFRENII : halucynacje, przywidzenia, symptomy negatywne, zaburzenia mowy Wg N. C. Andreasen, Brain Res., Rev 31, 2000

PERSPEKTYWY rola receptorów metabotropowych szczególnie mGLUR2 udział receptorów serotoninowych w funkcjach poznawczych kory czołowej (5HT1A i 5HT2) stosowanie częściowych agonistów receptorów D2, szybko dysocjujących od receptorów D2

Leki antypsychotyczne Leki antypsychotyczne (dawniej neuroleptyki) Ich podanie skutkuje ustępowaniem objawów psychozy Redukują głównie objawy wytwórcze psychozy; w mniejszym stopniu wpływają one na inne objawy Przyjmowane dłużej stabilizują stan psychiczny i zmniejszają ryzyko nawrotu psychozy

Jak dzielą się leki antypsychotyczne? leki typowe (klasyczne) leki atypowe

Mechanizm receptorowego działania typowych leków antypsychotycznych

leki antypsychotyczne- EPS rozwój tzw. zespołów pozapiramidowych (EPS). Pojawiają się najczęściej przy przewlekłyma przyjmowaniu tych leków lub przy wzroście dawki

zespół pozapiramidowy jego objawy Zespół Parkinsona Drżenie (zwykle rąk, głowy), sztywność mięśniowa, bradykineza Dystonia Nagłe skurcze mięśni, np. wyginanie szyi, gwałtowne zwracanie oczu do góry, a nawet skurcze utrudniające przełykanie Akatyzja Niemożność usiedzenia czy ustania w miejscu, tzw. Zespół „niespokojnych nóg” Dyskinezy późne Dziwne, rytmiczne niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie twarzy, ciągłe ruchy warg (tzw. zespół królika), rytmiczne ruchy językiem

Kliniczne przejawy aktywności dopaminergicznej funkcje poznawcze i wykonawcze Dopamina kontrola układu krążenia EPS patogeneza depresji?

Neurologiczne działania niepożądane Wtórne objawy negatywne Parkinsonizm Dystonia Akatyzja Złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS- Neuroleptic Malignant Syndrome) Dyskinezy późne (TD- Tardive Dyskinesia)

Neurologiczne działania niepożądane Wtórne objawy negatywne -bladość afektywna -wycofanie emocjonalne -pasywność, apatia -alogia -awolicja -itd. Zespół parkinsonowski wzmożenie napięcia mięśniowego bradykineza, drżenie

Neurologiczne działania niepożądane Akatyzja -przymusowy niepokój ruchowy Dystonia głównie u przewlekle leczonych, po nagłym odstawieniu lub nagłym zmniejszeniu dawki -zaburzenie ruchowe: -napadowe skurcze toniczne mięśni posturalnych ciała

Neurologiczne działania niepożądane Złośliwy zespół neuroleptyczny Stan zagrożenia życia, zahamowanie ruchowe, stan osłupienia ze zwiększeniem napięcia mięśni szkieletowych (katalepsja), pojedyncze ruchy mimowolne, drżenia, hipertermia, częstoskurcz, tachypnoë, wahania ciśnienia krwi, zaburzenia ze strony układu autonomicznego:(zaczerwienienie twarzy, poty, ślinotok) zaburzenia świadomości włącznie ze śpiączką, zwiększenie liczby leukocytów, zaburzenia elektrolitowe

Dyskinezy późne Dziwne, rytmiczne niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie twarzy, ciągłe ruchy warg (tzw. zespół królika), rytmiczne ruchy językiem Najczęściej nieodwracalne Lepiej zapobiegać ich wystąpieniu

Zespół parkinsonowski wzmożenie napięcia mięśniowego bradykineza, drżenie

Nieneurologiczne działania niepożądane kardiotoksyczność (wpływ na kanały wapniowe) Ortostatyczne spadki ciśnienia (Alfa 1) Zmiany barwnikowe siatkówki- chlorpromazyna, tioridazyna fotowrażliwość Wzrost wagi ciała (Histamina) sedacja (Histamin, Ach)

Nieneurologiczne działania niepożądane Objawy cholinolityczne Hiperprolaktynemia/ dysfunkcje seksualne (DA blokada) Obniżenie progu drgawkowego Polidypsja/ Hiponatremia

Wg. M. Rzewuskiej

Wg. M. Rzewuskiej

Leki antypsychotyczne Leki antypsychotyczne atypowe (Nowsze) typowe (klasyczne) Leki antypsychotyczne atypowe (Nowsze) Wpływają głównie na redukcję objawów wytwórczych Wpływają w większym stopniu, niż leki typowe, na redukcję objawów ubytkowych i objawów dezorganizacji Ich skuteczność jest związana głównie z ich wpływem na receptory dopaminowe Ich szeroki profil działania (a więc wpływ na ustępowanie różnych typów objawów) wiąże się z tym, że wpływają one również na inne neuroprzekaźniki, np. serotoninę Powodują typowe objawy uboczne – tzw. objawy pozapiramidowe Powodują objawy pozapiramidowe o niewielkim nasileniu, lub nie powodują ich w ogóle  

Neuroleptyki –mechanizm działania D2-BLOKADA Antypsychotyczny, antymaniakalny; EPS AChM -BLOKADA objawy cholinolityczne;ogranicza EPS H1 -BLOKADA Sedacja, wzrost masy ciała NA a1 -BLOKADA ortostatyczne spadki ciśnienia, sedacja NA a2 -BLOKADA efekt antydepresyjny 5-HT2A -BLOKADA zmniejsza EPS; wzrost ilości snu wolnofalowego, poprawa nastroju ? 5-HT2C-BLOKADA wzrost masy ciała, poprawa nastroju ?

Atypowe leki antypsychotyczne Zostały wprowadzone w latach 70 wywołują znacznie mniej objawów pozapiramidowych (EPS, TD) Wpływają w znaczący sposób na objawy negatywne Silnie blokują 5HT2 Większa skuteczność w opornych psychozach Niektóre stosowane w Polsce : klozapinę (leponex, klozapol), sulpiryd (sulpiryd), risperidon (rispolept), olanzepinę (zyprexa), amisulpiryd (solian), kwatiepinę (seroquel)

Mechanizm receptorowego działania atypowych leków antypsychotycznych 5HT1a 5HT2A 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 D4 D3 D2 D1 a1 a2 H1 M1

NEUROLEPTYKI ATYPOWE-wybrane RISPERIDON OLANZAPINA KWETIAPINA KLOZAPINA ZIPRAZIDON AMISULPIRYD ZOTEPINA

lek cechy typowe objawy niepożądane klozapina Skuteczny w 25-50% przypadków w terapii psychoz lekoopornych na typowe leki antypsychotyczne Poważne powikłanie u co setnej osoby przyjmującej ten lek: uszkodzenie szpiku kostnego – dlatego konieczność kontroli krwi w wyznaczonych terminach; początkowo duża senność amisulpiryd Działanie antydepresyjne obok antypsychotycznego, silny wpływ na objawy ubytkowe U części kobiet przyjmujących ten lek mogą się pojawić zaburzenia miesiączkowania miesiączki risperidon W porównaniu z innymi lekami powoduje niewielkie tylko zaburzenia poznawcze Pomimo, że jest lekiem nietypowym mogą po nim występować objawy pozapiramidowe olanzapina Zrównoważony wpływ na objawy wytwórcze i ubytkowe, zwykle stosuje się lek tylko raz dziennie, wieczorem Senność i wzrost wagi w początkowym okresie terapii

Klozapina

KLOZAPINA Archetyp neuroleptyków atypowych Obniża próg drgawkowy Może dawać wzrost wagi Ślinotok, szczególnie w nocy może być uciążliwy Leczenie rozpoczynać w warunkach szpitalnych Archetyp neuroleptyków atypowych Nie jest uznawana za lek pierwszego wyboru przy pierwszym epizodzie Jest skuteczna w opornych psychozach (30-50%) Zmniejsza objawy TD Może powodować aganulocytozę (0.5-2%) Wymaga monitorowania obrazu białokrwinkowego ( 1 w tyg/18 tyg a następnie co 2tyg)

KLOZAPINA Działania niepożądane: Agranulocytoza Drgawki Sedacja Ortostatyczne spadki ciśnienia Działanie cholinoltyczne Nadmierne ślinienie Wzrost masy ciała Zawroty głowy Tachykardia

Risperidon

Główne cechy risperidonu Pożyteczny do terapii pobudzenia u chorych z chorobą afektywną dwubiegunową i pacjentów z demencją, powoduje wzrost poziomu prolaktyny Dawko-zależnie wywołuje EPS Niższy wzrost wagi niż przy innych lekach AP Posiada formę depot Działania niepożądane pobudzenie/lęk/bezsenność Nadmierna senność/ort. spadki ciś./zawroty Odruchowa tachykardia zaburzenia miesiączkowania/ mlekotok Zaburzenia seksualne Low anticholinergic load Dawko-zależnie wywołuje EPS

OLANZAPINA Powoduje nieznaczne, krótkotrwałe wydzielanie prolaktyny Działanie p/psychotyczne porównywalne do klasycznych neuroleptyków Powoduje nieznaczne, krótkotrwałe wydzielanie prolaktyny -wpływa korzystnie na zaburzenia nastroju Redukuje objawy negatywne Rzadko objawy pozapiramidowe Może powodować podwyższenie transaminaz, hiperglikemie, dyslipidemię

OLANZAPINA Działania niepożądane, dawko-zależna: senność wzrost apetytu, wzrost wagi ciała ortostatyczne spadki ciśnienia działania cholinolityczne akatyzja

KWETIAPINA Niski potencjał wywoływania EPS – przydatna u chorych z choroba Parkinsona i pacjentów starszych Słaby potencjał antycholinergiczny Słaby potencjał drgawkotwórczy W wysokich dawkach może powodować zaćmę Wywołuje sedację i obniżenie ciśnienia Może powodować wzrost TG i cholesterolu

KWETIAPINA Działania niepożądane Przejściowe ortostat. spadki ciśnienia Sedacja/ zawroty głowy Wzrost masy ciała Może zmieniać glikemii Niski potencjał w wywoływaniu EPS Niski potencjał w wywoływaniu wzrostu prolaktyny

ZIPRAZIDON Unikalny profil wiązania Działanie p/psychotyczne porównywalne do klasycznych neuroleptyków Działa silnie p/lękowo, poprawia nastrój i aktywność Redukuje objawy pozapiramidowe Poprawia funkcje kognitywne Nie powoduje przrostu masy ciała Może powodować wydłużenie odcinek QT

ZIPRAZIDON Działania niepożądane Sedacja, zawroty głowy P/wskazania Zaburzenia przewodnictwa w m. sercowym Świeży zawał serca Zastoinowa niewydolność krążenia Zaburzenia elektrolitowe Jednoczesne podawanie innych leków wydłużających QT Działania niepożądane Sedacja, zawroty głowy Niepokój/akatyzja Ortostatyczne spadki ciśnienia Wydłużenie odcinak QT

Neuroleptyki atypowe Haloperidol Haloperidol Klozapina Clozapine Risperidon Risperidon Olanzapina Olanzapine Kwetiapina Quetiapine Ziprasidon Ziprasidon 5HT2A 5HT2A D2 D2 D1 D1 Alpha 1 Alpha 1 Musc Musc H1 H1 5HT1A (agonist) 5HT1A (agonista) Casey 1994 Casey 1994

NEUROLEPTYKI –DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE KLASYCZNE NEUROLEPTYKI KLOZAPINA RISPERIDON OLANZAPINA KWETIAPINA Sedacja + do +++ +++ + ++ ++ EPS + do +++ 0 + 0 to + 0 cholinolit. efe. + do +++ +++ 0 + do ++ 0 to + przyrost masy + ++++ + +++ ++ Prolaktyny + to ++ 0 + do ++ +/- 0 AST/ALT + + 0 0 do+ + Ortostatyczne Spadki ciśn. + do +++ +++ ++ + ++ wydłużenie QT +/- + 0 0 0 Agranulocytoza 0 +++ 0 0 0 Dyskinezy późn +++ 0 +? +? ?

Porównanie innych objawów ubocznych w grupie atypowych leków antypsychotycznych klozapina risperidon olanzapina kwatiepina amisulpiryd hipotonia + - +++ + sedacja +++ (+) QT-prolong. 0 - + obj. anty- cholinergiczne agranulocytoza wzrost PL 0 - ++ wzrost wagi + ddi blokada nosa

Wg. M. Rzewuskiej

Wg. M. Rzewuskiej