Chłoniaki złośliwe Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych AM Warszawa

Chłoniaki złośliwe tzw. niehodgkinowskie LYMPHOMA MALIGNUM Non-Hodgkin Lymphoma ETIOLOGIA: zaburzenia genetyczne zaburzenia genetyczne wirusy: retrowirusy HTLV-I,HTLV-II,EBV,HCV, wirusy: retrowirusy HTLV-I,HTLV-II,EBV,HCV, bakterie: Helicobacter pylori,Borrelia burgdorferi bakterie: Helicobacter pylori,Borrelia burgdorferi zaburzenia odporności wrodzone i nabyte zaburzenia odporności wrodzone i nabyte (AIDS, immunosupresja) czynniki środowiskowe czynniki środowiskowe

Wzrost zachorowań na chłoniaki złośliwe: 1)NHL o wysokim stopniu złośliwości 2) Chłoniaki pozawęzłowe

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ( WHO) CHŁONIAKI Z KOMÓREK PREKURSOROWYCH B CHŁONIAKI Z KOMÓREK PREKURSOROWYCH B OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA CHŁONIAKI LIMFOBLASTYCZNE CHŁONIAKI LIMFOBLASTYCZNE CHŁONIAKI Z KOMÓREK PREKURSOROWYCH T CHŁONIAKI Z KOMÓREK PREKURSOROWYCH T OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA CHŁONIAKI LIMFOBLASTYCZNE CHŁONIAKI LIMFOBLASTYCZNE

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK B B - komórkowa przewlekła białaczka limfocytowa B - komórkowa przewlekła białaczka limfocytowa Białaczka prolimfocytowa Chłoniak limfocytowy z małych komórek Chłoniak limfoplazmocytoidalny Chłoniak limfoplazmocytoidalnyImmunocytoma Plazmocytoma,szpiczak plazmocytowy Plazmocytoma,szpiczak plazmocytowy Białaczka włochatokomórkowa Białaczka włochatokomórkowa Chłoniak strefy płaszcza Chłoniak strefy płaszcza Chłoniak grudkowy Chłoniak grudkowy –Stopień 1, 0 – 5 centroblastów w p.w. –Stopień 2, centroblastów w p.w. –Stopień 3, > 15 centroblastów w p.w.

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK B postać skórna z grudek chłonnych postać skórna z grudek chłonnych chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B – chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową ( MALT ) – chłoniaki strefy brzeżnej węzłowe ( z lub bez komórek monocytoidnych B ) bez komórek monocytoidnych B )

Klasyfikacja chłoniaków złośliwych z obwodowych komórek B – Chłoniak strefy brzeżnej śledzionowy z komórek B Chłoniak rozlany z dużych komórek B Chłoniak rozlany z dużych komórek B –śródpiersiowy ( grasiczy ) –wewnątrznaczyniowy –pierwotny wysiękowy

Chłoniaki złośliwe z obwodowych komórek B Chłoniak Burkitta/ białaczka z komórek Chłoniak Burkitta/ białaczka z komórek Burkitta Burkitta

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK Białaczka prolimfocytowa z komórek T Białaczka prolimfocytowa z komórek T Białaczka z dużych ziarnistych limfocytów Białaczka z dużych ziarnistych limfocytów - typ T komórkowy Białaczka złośliwa z komórek NK Białaczka złośliwa z komórek NK Chłoniak / białaczka dorosłych Chłoniak / białaczka dorosłych Chłoniaki skórne Chłoniaki skórne – ziarniniak grzybiasty – zespół Sezary’ego

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK Chłoniak z obwodowych komórek T niesprecyzowany Chłoniak z obwodowych komórek T niesprecyzowany Chłoniak wątrobowo-śledzionowy z  komórek T Chłoniak wątrobowo-śledzionowy z  komórek T Chłoniak podskórny typu panniculitis Chłoniak podskórny typu panniculitis Chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek T Chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek T Chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T typu nosowego Chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T typu nosowego

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK  Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek T/null, pierwotnie uogólniony  Chłoniak związany z enteropatią

Ustalenie rozpoznania chłoniaka nieziarniczego opieramy na: 1. Badaniu histologicznym 2. Fenotypie komórek nowotworowych 3. Genotypie komórek nowotworowych 4. Przebiegu klinicznym

Badania dodatkowe u chorych na chłoniaki złośliwe Morfologia krwi(rozmaz), retikulocyty, płytki krwi[diagnostyka niedokrwistości: ferrytyna, saturacja transferryny, bilirubina+frakcje, odczyn Coombsa) Morfologia krwi(rozmaz), retikulocyty, płytki krwi[diagnostyka niedokrwistości: ferrytyna, saturacja transferryny, bilirubina+frakcje, odczyn Coombsa) Transaminazy, LDH, fosfataza alkaliczna, bilirubina Transaminazy, LDH, fosfataza alkaliczna, bilirubina Mocznik, kreatynina, kwas moczowy Mocznik, kreatynina, kwas moczowy Układ krzepnięcia Układ krzepnięcia Proteinogram, immunoelektroforeza Proteinogram, immunoelektroforeza Immunofenotyp komórek nowotworowych Immunofenotyp komórek nowotworowych Badanie cytologiczne/histologiczne szpiku kostnego Badanie cytologiczne/histologiczne szpiku kostnego

Klasyfikacja stadium zaawansowania klinicznego chłoniaków złośliwych wg Ann Arbor stadiumcharakterystyka I Zajęcie tylko jednej grupy węzłów lub ograniczone zajęcie pojedynczego narządu lub miejsca pozalimfatycznego ( I E ) II Zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych tylko po jednej stronie przepony lub zlokalizowane zajęcie miejsca pozalimfatycznego z objęciem jednej lub więcej okolic węzłów chłonnych ( II E ) III Zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony, może towarzyszyć zajęcie miejsca pozalimfatycznego ( III E ) IV Rozlane lub rozsiane zajecie jednego lub więcej narządów pozalimfatycznych A Bez objawów ogólnych B Objawy ogólne

Międzynarodowy Indeks Prognostyczny Wiek chorego Wiek chorego Stadium zaawansowania Stadium zaawansowania Liczba miejsc pozawęzłowych Liczba miejsc pozawęzłowych Stan ogólny chorego Stan ogólny chorego LDH LDH

Chłoniaki nieziarnicze-leczenie Chłoniaki z komórek prekursorowych: chemioterapia wielolekowa(indukcja remisji, konsolidacja, profilaktyka OUN); Chłoniaki z komórek prekursorowych: chemioterapia wielolekowa(indukcja remisji, konsolidacja, profilaktyka OUN); - leczenie podtrzymujące - leczenie podtrzymujące - autotransplantacja komórek krwiotwórczych - autotransplantacja komórek krwiotwórczych - allotransplantacja komórek krwiotwórczych - allotransplantacja komórek krwiotwórczych

Chłoniaki nieziarnicze-leczenie Chłoniak/białaczka typu Burkitta- chemioterapia wysokodawkowa, Chłoniak/białaczka typu Burkitta- chemioterapia wysokodawkowa, profilaktyka OUN profilaktyka OUN przeciwciało anty CD20(Mabthera) przeciwciało anty CD20(Mabthera)

Chłoniaki nieziarnicze- leczenie Chłoniaki o przebiegu agresywnym: Chłoniaki o przebiegu agresywnym: - chemioterapia wielolekowa( DLBCL: RCHOP) - chemioterapia wielolekowa( DLBCL: RCHOP) - autotransplantacja komórek krwiotwórczych - autotransplantacja komórek krwiotwórczych - allotransplantacja komórek krwiotwórczych - allotransplantacja komórek krwiotwórczych

Chłoniaki nieziarnicze-leczenie Chłoniaki o przebiegu powolnym: Chłoniaki o przebiegu powolnym: - obserwacja - obserwacja - monoterapia(chlorambucyl, kladrybina, fludarabina) - monoterapia(chlorambucyl, kladrybina, fludarabina) - chemioterapia wielolekowa: CC, CMC, CHOP - chemioterapia wielolekowa: CC, CMC, CHOP - przeciwciała monoklonalne(anty CD20- Mabthera; anty CD52-Campath) - przeciwciała monoklonalne(anty CD20- Mabthera; anty CD52-Campath) - auto, allotransplantacja komórek krwiotwórczych - auto, allotransplantacja komórek krwiotwórczych

Przewlekła białaczka limfocytowa Lepsze poznanie biologii choroby: Białaczka z komórek dziewiczych(naive)- niezmutowane geny regionu VH Ig (pregerminal center) –gorsze rokowanie, Białaczka z komórek pamięci(memory)- zmutowane geny regionu VH Ig(post germinal center)-lepsze rokowanie Lepsze poznanie biologii choroby: Białaczka z komórek dziewiczych(naive)- niezmutowane geny regionu VH Ig (pregerminal center) –gorsze rokowanie, Białaczka z komórek pamięci(memory)- zmutowane geny regionu VH Ig(post germinal center)-lepsze rokowanie

Przewlekła białaczka limfocytowa Nowe czynniki prognostyczne: mutacja genów VH Ig ZAP 70 Zmiany cytogenetyczne:11q-(gen ATM), 17p- (p53) Podwojenie liczby limocytów w ciągu6-12 miesięcy Ekspresja CD 38 Podwyższona wartość beta 2 mikroglobuliny, rozpuszczalnego CD23, wzrost aktywności kinazy tymidyny Nowe czynniki prognostyczne: mutacja genów VH Ig ZAP 70 Zmiany cytogenetyczne:11q-(gen ATM), 17p- (p53) Podwojenie liczby limocytów w ciągu6-12 miesięcy Ekspresja CD 38 Podwyższona wartość beta 2 mikroglobuliny, rozpuszczalnego CD23, wzrost aktywności kinazy tymidyny

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia) Kryteria rozpoznania: limfocytoza we krwi obwodowej limfocytoza we krwi obwodowej > 15 x 10G / l limfocytoza w szpiku kostnym limfocytoza w szpiku kostnym > 30% utkania szpikowego

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia) lub limfocytoza we krwi obwodowej lub limfocytoza we krwi obwodowej > 5 x 10 G/l utrzymywanie się limfocytozy przez parę miesięcy utrzymywanie się limfocytozy przez parę miesięcy obecność klonu komórek B: obecność klonu komórek B: s kappa+ lub lambda + / CD19+/CD 5+ limfocytoza w szpiku kostnym > 30% limfocytoza w szpiku kostnym > 30%

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia) StadiumKryteria Czas przeżycia 0 Liczba limfocytów we krwi obwodowej > 15 x 10 G/l, Limfocyty > 30% utkania szpikowego Ponad 10 lat I Objawy jak w stadium 0, dodatkowo powiększenie węzłów chłonnych lat II Objawy jak w stadium 0 lub I, dodatkowo powiększenie wątroby i (lub) śledziony 6 – 8 lat III Objawy jak w stadium 0 lub II, dodatkowo stężenie hemoglobiny 110 g/l 17 – 19 m-cy IV Objawy jak w stadium 0, I, II lub IIIdodatkowo liczba płytek krwi 100 G/l, 17 – 19 m-cy

Białaczka włochatokomórkowa (hairy cell leukemia)-obraz kliniczny splenomegalia splenomegalia hepatomegalia hepatomegalia zakażenia związane z granulopenią zakażenia związane z granulopenią

Białaczka włochatokomórkowa (hairy cell leukemia) Kryteria rozpoznania: Kryteria rozpoznania: krew obwodowa krew obwodowa - komórki włochate (kilka-,kilkanaście tysięcy w mm3) reakcja TRAP + (fosfataza kwaśna oporna na winian). reakcja TRAP + (fosfataza kwaśna oporna na winian). trepanobiopsja - nacieki komórek włochatych +/- włóknienie trepanobiopsja - nacieki komórek włochatych +/- włóknienie –immunofenotyp: CD 19+,CD25+, CD103+

Białaczka włochatokomórkowa (hairy cell leukemia) LECZENIE: 2-CdA - 0,12 mg/kg c.c.i.v dni 2-CdA - 0,12 mg/kg c.c.i.v dni cykle co 28 dni. Interferon-  - 3mln j.m.s.c. 3 x w tygodniu przewlekle. Interferon-  - 3mln j.m.s.c. 3 x w tygodniu przewlekle.

Białaczka prolimfocytowa (prolymfocytic leukemia) prolimfocyty prolimfocyty we krwi obwodowej > 55% naciek naciek prolimfocytów w szpiku kostnym fenotyp fenotyp - 80% typowy dla komórek B: CD19+,CD20+ 20% 20% typowy dla komórek T: CD2+,CD3+,najczęściej CD2+,CD3+,najczęściej CD4+

Białaczka prolimfocytowa (prolymfocytic leukemia) prolimfocyty prolimfocyty we krwi obwodowej > 55% naciek naciek prolimfocytów w szpiku kostnym fenotyp fenotyp - 80% typowy dla komórek B: CD19+,CD20+ 20% 20% typowy dla komórek T: CD2+,CD3+,najczęściej CD2+,CD3+,najczęściej CD4+

Białaczka prolimfocytowa (prolymphocytic leukemia)- obraz kliniczny splenomegalia splenomegalia hyperleukocytoza (do 1000 G/l) hyperleukocytoza (do 1000 G/l) niedokrwistość niedokrwistość małopłytkowość małopłytkowość

Białaczka prolimfocytowa (prolymphocytic leukemia PL) Leczenie: z komórek B: chlorambucyl, 2-CdA, CHOP, Campath chlorambucyl, 2-CdA, CHOP, Campath z komórek T: chlorambucyl, CHOP, Campath chlorambucyl, CHOP, Campath

Szpiczak mnogi Rozrost plazmocytów w szpiku kostnym(lub pozaszpikowo) Rozrost plazmocytów w szpiku kostnym(lub pozaszpikowo) Białko monoklonalne w surowicy lub w moczu Białko monoklonalne w surowicy lub w moczu Osteoporoza i zmiany osteolityczne w kościach Osteoporoza i zmiany osteolityczne w kościach

Szpiczak-postacie kliniczne Szpiczak plazmocytowy uogólniony: postać klasyczna, postać poronna(choroba łańcuchów lekkich), szpiczak niewydzielający, szpiczak niewytwarzający immunoglobulin) Szpiczak plazmocytowy uogólniony: postać klasyczna, postać poronna(choroba łańcuchów lekkich), szpiczak niewydzielający, szpiczak niewytwarzający immunoglobulin) Szpiczak plazmocytowy odosobniony, umiejscowiony Szpiczak plazmocytowy odosobniony, umiejscowiony Białaczka plazmocytowa Białaczka plazmocytowa

Szpiczak plazmocytowy- diagnostyka Badania przesiewowe: OB, morfologia krwi, proteinogram, badanie ogólne moczu Badania przesiewowe: OB, morfologia krwi, proteinogram, badanie ogólne moczu Badania diagnostyczne: immunoelektroforeza białek surowicy i moczu, badanie ilościowe Ig, mielogram, rtg kości(MRI) Badania diagnostyczne: immunoelektroforeza białek surowicy i moczu, badanie ilościowe Ig, mielogram, rtg kości(MRI) Badania uzupełniające: stężenie mocznika, kreatyniny, wapnia, LDH, beta2 mikroglobuliny, badanie cytogenetyczne szpiku kostnego Badania uzupełniające: stężenie mocznika, kreatyniny, wapnia, LDH, beta2 mikroglobuliny, badanie cytogenetyczne szpiku kostnego

Szpiczak plazmocytowy- klasyfikacja stopnia zaawansowania Okres I: spełnienie wszystkich parametrów-Hb>10g/dl; jony wapnia 10g/dl; jony wapnia<=2,75mmol/l;wydalanie dobowe jonów wapnia<4mmol/l; brak zmian kostnych lub pojedyncze ogniska osteolityczne; stężenie białka monoklonalnego IgG<50g/L, IgA<30g/L,wydalanie dobowe łańcuchów lekkich w moczu<4g

Szpiczak plazmocytowy-klasyfikacja stopnia zaawansowania Okres II: objawy nie odpowiadające okresowi I lub III Okres II: objawy nie odpowiadające okresowi I lub III Okres III: obecny co najmniej jeden z wymienionych objawów:Hb 2,75mmol/L;wydalanie jonów wapnia z moczem>3,75mmol/24h;rozległe zmiany osteolityczne;stężenie IgG>70g/L,stężenie IgA>50g/L;wydalanie dobowe łańcuchów lekkich>12g Okres III: obecny co najmniej jeden z wymienionych objawów:Hb 2,75mmol/L;wydalanie jonów wapnia z moczem>3,75mmol/24h;rozległe zmiany osteolityczne;stężenie IgG>70g/L,stężenie IgA>50g/L;wydalanie dobowe łańcuchów lekkich>12g

Szpiczak plazmocytowy-klasyfikacja zaawansowania klinicznego A-bez cech niewydolności nerek(stężenie kreatyniny w surowicy< =2mg/dL(<176,9umol/L) A-bez cech niewydolności nerek(stężenie kreatyniny w surowicy< =2mg/dL(<176,9umol/L) B-z niewydolnością nerek(stężenie kreatyniny w surowicy>2mg/dL B-z niewydolnością nerek(stężenie kreatyniny w surowicy>2mg/dL

Szpiczak plazmocytowy-leczenie Indukcja remisji: chemioterapia skojarzona:(Vincristina, Adriamycyna, Dexametazon), M2(melfalan,cyklofosfamid,BCNU,vincristina,encorton); dexametazon; melfalan; Indukcja remisji: chemioterapia skojarzona:(Vincristina, Adriamycyna, Dexametazon), M2(melfalan,cyklofosfamid,BCNU,vincristina,encorton); dexametazon; melfalan; Dexametazon 40mg/dobę, 4 dni co 28 dni Dexametazon 40mg/dobę, 4 dni co 28 dni lub: Talidomid mg dz. przez 3 miesiące+ Cyklofosfamid 600mg i.v(1 dz.) + dexamethason 40 mg/dobę dni:1-4 i lub: Talidomid mg dz. przez 3 miesiące+ Cyklofosfamid 600mg i.v(1 dz.) + dexamethason 40 mg/dobę dni:1-4 i Osoby <65-70r.ż. W dobrym stanie ogólnym: autotransplantacja komórek krwiotwórczych lub allotranspaltacja komórek krwiotwórczych z niemieloablacyjnym kondycjonowaniem Osoby <65-70r.ż. W dobrym stanie ogólnym: autotransplantacja komórek krwiotwórczych lub allotranspaltacja komórek krwiotwórczych z niemieloablacyjnym kondycjonowaniem Osoby <50r.ż. Auto lub allotranspaltacja komórek krwiotwórczych Osoby <50r.ż. Auto lub allotranspaltacja komórek krwiotwórczych

Szpiczak plazmocytowy-leczenie Talidomid, Revlimid Talidomid, Revlimid Trójtlenek arsenu Trójtlenek arsenu Inhibitor proteasomu(Bortesomib)-Velcade Inhibitor proteasomu(Bortesomib)-Velcade Velcade+Talidomid+Dexametazon Velcade+Talidomid+Dexametazon Velcade+adriblastina+Dexametazon Velcade+adriblastina+Dexametazon Talidomid+Cyclofosfamid+dexametazon Talidomid+Cyclofosfamid+dexametazon

Szpiczak plazmocytowy-leczenie wspomagające Erytropoetyny rekombinowane alfa lub beta, darbepoetyna alfa Erytropoetyny rekombinowane alfa lub beta, darbepoetyna alfa Bisfosfoniany Bisfosfoniany Radioterapia Radioterapia Zabezpieczenie operacyjne złamań Zabezpieczenie operacyjne złamań Plazmafereza(zespół nadlepkości) Plazmafereza(zespół nadlepkości)

Chłoniak ziarniczy Chłoniak Hodgkina guzkowy, przewaga limfocytów(LP)+/- rozrost rozlany Chłoniak Hodgkina guzkowy, przewaga limfocytów(LP)+/- rozrost rozlany Klasyczny chłoniak Hodgkina: Klasyczny chłoniak Hodgkina: - bogaty w limfocyty(Lymphocyte rich, classical HD) - bogaty w limfocyty(Lymphocyte rich, classical HD) - stwardnienie guzkowe(nodular sclerosis)stopnie I i II - stwardnienie guzkowe(nodular sclerosis)stopnie I i II - postać mieszana(mixed cellularity) - postać mieszana(mixed cellularity) - zanik limfocytów(lymphocyte depletion) - zanik limfocytów(lymphocyte depletion)

Epidemiologia Zachorowalność / / rok Zachorowalność / / rok - 2-3% wszystkich nowotworów Przewaga mężczyzn Przewaga mężczyzn Przewaga rasy białej Przewaga rasy białej

Chłoniak ziarniczy-badania diagnostyczne Rozpoznanie: badanie hist.pat. węzła chłonnego lub wycinka miejsca pozawęzłowego Rozpoznanie: badanie hist.pat. węzła chłonnego lub wycinka miejsca pozawęzłowego Rozprzestrzenienie choroby: badania obrazowe (rtg klatki piersiowej, CT klatki piersiowej, jamy brzusznej, rezonans magnetyczny, scyntygrafia galem, PET), biopsja szpiku z obu talerzy biodrowych,badania biochemiczne:fosfataza alkaliczna, LDH, proteinogram, ukł.krzepnięcia, kwas moczowy, kreatynina Rozprzestrzenienie choroby: badania obrazowe (rtg klatki piersiowej, CT klatki piersiowej, jamy brzusznej, rezonans magnetyczny, scyntygrafia galem, PET), biopsja szpiku z obu talerzy biodrowych,badania biochemiczne:fosfataza alkaliczna, LDH, proteinogram, ukł.krzepnięcia, kwas moczowy, kreatynina

Chłoniak ziarniczy-czynniki rokownicze Stężenie albumin<4,0g/L Stężenie albumin<4,0g/L Stężenie Hb<10,5g/L Stężenie Hb<10,5g/L Płeć męska Płeć męska Stadium zaawansowania klinicznego-IV Stadium zaawansowania klinicznego-IV Wiek >=45 lat Wiek >=45 lat Leukocytoza>15000 w mm3 Leukocytoza>15000 w mm3 Limfopenia <600 w mm3 lub<8% Limfopenia <600 w mm3 lub<8%

Chłoniak ziarniczy-leczenie Chemioterapia wielolekowa radykalna: ABVD(adriamycyna, bleomycyna, vinblastyna,dacarbazyna), BEACOPP(bleomycyna, etopozyd, adriamycyna, cyklofosfamid, vincrystyna, prednizon, prokarbazyna) Chemioterapia wielolekowa radykalna: ABVD(adriamycyna, bleomycyna, vinblastyna,dacarbazyna), BEACOPP(bleomycyna, etopozyd, adriamycyna, cyklofosfamid, vincrystyna, prednizon, prokarbazyna) Radioterapia radykalna Radioterapia radykalna Chemioterapia+radioterapia Chemioterapia+radioterapia

Chłoniak ziarniczy-leczenie Autotransplantacja lub allotransplantacja komórek krwiotwórczych Autotransplantacja lub allotransplantacja komórek krwiotwórczych Wskazania: wczesna wznowa(<1 roku); progresja Wskazania: wczesna wznowa(<1 roku); progresja

Chłoniak ziarniczy- powikłania po leczeniu Wtórne ostre białaczki, chłoniaki nieziarnicze, guzy lite Wtórne ostre białaczki, chłoniaki nieziarnicze, guzy lite Uszkodzenie serca Uszkodzenie serca Niepłodność Niepłodność Osteoporoza Osteoporoza