LECZENIE SZPICZAKA MNOGIEGO Piotr Boguradzki Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Warszawie

SZPICZAK PLAZMOCYTOWY Istota choroby-klonalny, nowotworowy rozrost plazmocytów syntetyzujących nadmierne ilości nieprawidłowych immunoglobulin lub ich fragmentów Wiek, >60 lat, mediana 65lat, M:K=3:2, zachorowalność 4/100000/rok Etiologia:-czynniki fizyczne (promieniowanie), - chemiczne (azbest, kadm, ołów, benzen), - biologiczne (przewlekłe zakażenia, stymulacja antygenowa) Anomalie chromosomowe-35%-65% - chromosomy-14,1,6

Diagnostyka Cele: Określenie stadium zaawansowania choroby Wykrycie sytuacji wymagających szybkiej interwencji hiperkalcemia zespół nadlepkości ciężka niewydolność nerek zagrażające złamania patologiczne

Diagnostyka β2-microglobulina, LDH, CRP Wapń w surowicy (30% hiperkalcemia) Biopsja szpiku kostnego Zdjęcia RTG – czaszka, kręgosłup, żebra, k. ramienia i staw łokciowy, miednica, k. Udowe i staw kolanowy Dobowa Zbiórka Moczu – oznaczenie wydalanego białka, wapnia i fosforanów Immunoglobuliny

Zmiany osteolityczne

Diagnostyka Proteinogram – elektroforeza (krew i mocz) Prawidłowy Alb α1 α2 β γ „Szpiczakowy” Alb α1 α2 β γ Prawidłowy PROTEINOGRAM : The antibody must be present at a concentration of at least 5 g/L (0.5 g/dL) to be detectable by this method. This corresponds to approximately 109 cells producing the antibody. This makes the M component an excellent tumor marker, yet it is not specific enough to be used to screen asymptomatic patients. M components may be detected in other lymphoid neoplasms such as chronic lymphocytic leukemia and lymphomas of B or T cell origin; nonlymphoid neoplasms such as chronic myeloid leukemia, breast cancer, and colon cancer; a variety of nonneoplastic conditions such as cirrhosis, sarcoidosis, parasitic diseases, Gaucher's disease, and pyoderma gangrenosuand a number of autoimmune conditions, including rheumatoid arthritis, myasthenia gravis, and cold agglutinin disease. In about 20% of myelomas, only light chains are produced and in most cases are secreted in the urine as Bence Jones proteins.

Rozpoznanie 1 kryterium duże + 1 kryterium małe Kryteria duże Obecność plazmocytów w biopsji tkankowej Plazmocyty w szpiku  30% Białko monoklonalne:  3 500 mg% IgG  2 000 mg% IgA  1,0 g/24 h łańcuchy lekkie w moczu 1 kryterium duże + 1 kryterium małe

Rozpoznanie 3 kryteria małe Kryteria małe Plazmocyty w szpiku 10-30%* Białko monoklonalne w niższym stężeniu niż w kategoriach dużych* Ogniska osteolityczne w kościach IgM  50 mg% IgA  100 mg% IgG  600 mg% 3 kryteria małe

Kliniczne zaawansowanie choroby wg Durie i Salmona Stadium I Stadium III >10g/dl Hb <8,5 g/dl normalny Wapń podwyższony bez zmian lub z pojedynczą zmianą Szkielet mnogie zmiany ostelityczne IgG < 5g/dl IgA < 3g/dl Łańcuchy lekkie w moczu < 4g/24h Białko monoklonalne IgG > 7g/dl IgA > 5g/dl Łańcuchy lekkie w moczu > 12g/24h <0,6 x 1012/m2 Masa nowotworu >1,2 x 1012/m2

ISS (Internatilal staging system) (the International Myeloma Working Group 2003) Stadium β2-microglobulina albuminy Średnie przeżycie -miesiące I <3.5 >=3,5 62 II lub 3.5 do 5.5 44 III >=5.5 29 Duża liczba chorych jest diagnozowana w stadium III. Dodatkowe czynniki warunkujące przeżycie

Leczenie Leczenie choroby podstawowej (MM) Leczenie wspomagające - powikłań choroby Leczenie zaczyczynamy w momencie spełniania przez chorobę kryteriów rozpoznania.

Okresy choroby w zależności od leczenia indukcja remisji faza stacjonarna “plateau” progresja choroby faza niekontrolowanego wzrostu

Kryteria remisji choroby wg zasady Myeloma Task Force Remisja całkowita: całkowite zniknięcie białka monklonalnego w surowicy i w moczu przez co najmniej 6 tyg. < 5% pazmocytów w biopsji szpiku stacjonarna faza choroby kostnej zniknięcie guzów odosobnionych pozakostnych

Kryteria remisji choroby wg zasady Myeloma Task Force Remisja częsciowa zmniejszenie o co najmniej 50% odsetka plazmocytów w szpiku przez co najmniej 6 tyg. zmniejszenie o co najmniej 50% stężenia białka M i/lub zmniejszenie o 50% białka monoklonalnego w moczu przez co najmniej 6 tyg. normalizacja stężenia białka całkowitego w surowicy krwi, zmniejszenie≥ 50% rozmiarów guzów odosobnionych pozakostnych normalizacja obrazu krwi, stacjonarna faza choroby kostnej

Kryteria progresji choroby: progresywny wzrost stężenia białka M w surowicy krwi, o co najmniej 10g/l w stosunku do wartości przed leczeniem zwiększenie ilości łańcucha lekkiego immunoglobulin w moczu o 100% w stosunku do wartości przed leczeniem wystąpienie hiperkalcemii ( powyżej 2,75mmol/l) mimo leczenia przeciwnowotworowego.

Kryteria progresji choroby progresywny wzrost stężenia białka M w surowicy krwi, o co najmniej 10g/l w stosunku do wartości przed leczeniem zwiększenie ilości łańcucha lekkiego immunoglobulin w moczu o 100% w stosunku do wartości przed leczeniem wystąpienie hiperkalcemii( powyżej 2,75mmol/l) mimo leczenia przeciwnowotworowego.

Negatywne czynniki rokownicze w szpiczaku plazmocytowym zły stan ogólny chorego przed leczeniem niewydolność nerek zmniejszona liczba krwinek białych i płytkowych typ A lub/i lambda białka monoklonalnego obecność białka Bence-Jonesa III stadium kliniczne wiek ≥ 65 r.ż

Negatywne czynniki rokownicze w szpiczaku plazmocytowym Genetyczne: –delecja 13q, - delecja 17p, - t(11:14) (q13;q32) - hipodiploidia DNA - zwiększona ekspresja onkogenu H-ras - mutacje onkogenu N/K-ras

Negatywne czynniki rokownicze w szpiczaku plazmocytowym Biochemiczne podwyższony stężenie 2 mikroglobuliny >6 mg/l podwyższony stężenie IL6(>6 mg/l) podwyższone stężenie CRP (>6 mg/l) podwyższone stężenie LDH duże stężenie rozpuszczalnej formy CD56 (sCD56) w surowicy

Negatywne czynniki rokownicze w szpiczaku plazmocytowym Histopatologiczne Plazmoblastyczny i niedojrzały typ rozrostu Zajęcie szpiku kostnego w postaci „litego” nacieku

Określenie celu terapii Całkowita remisja-wyleczenie- - przeszczepienie allogenicznych komórek krwiotwórczych u chorych poniżej 60 roku życia mających zgodnego dawcę w układzie HLA, Długotrwała remisja- - przeszczepienie autologicznych komórek krwiotwórczych szpiku u chorych powyżej 65 roku życia lub tych ,którzy nie mają zgodnego dawcy - klasyczna chemioterapia

Rodzaj terapii Leczenie indukcyjne I-Melfalan Leczenie indukcyjne II-VAD + PBSCT Leczenie indukcyjne III-klasyczna chemioterapia Leczenie postaci opornych IV

Leczenie indukcyjne I Melfalan wg programu M1 I stopień zaawansowania klinicznego wg D-S z dobrymi czynnikami rokowniczym Chorzy powyżej 70rż

Leczenie indukujące wg schematu M - 1

Leczenie indukcyjne wg schematu M - 1 Po 6 kuracjach tego typu, w przypadku uzyskania regresji zmian chorobowych, wydłużamy przerwy między kuracjami do 8 tygodni, leczenie kontynuujemy do 12 – 18 miesięcy, W przypadku uzyskania stabilnej fazy “plateau” choroby zaprzestajemy leczenia cytostatycznego U pacjentów z tendencją do przedłużającej się cytopenii stosuje się duże dawki sterydów: Metylprednizolon w dawce 2g i.v. 3 x w tygodniu - przez 4 tygodnie, a następnie po uzyskaniu poprawy: 2g i.v. 1 x w tygodniu a la longue.

Wysokodawkowane kortykosterydy Plusy Łatwość podania Brak znaczącego toksycznego wpływu na szpik Można stosować u osób starszych Ominięcie alkilujących chemioterapeutyków – można je lepiej użyć w innym momencie. Polecane u chorych z niewydolnością nerek (DEX) Odpowiedź na takie leczenie w 60%-70% nieleczonych dotąd przypadków (taka jak w przypadku chemioterapii VAD) – II etap badań klinicznych

Leczenie indukcyjne II Wysokodawkowa polichemioterapia indukcyjna z przeszczepianiem komórek krwiotwórczych poniżej do 70 r.ż w III okresie zaawansowania klinicznego choroby z dużą masą nowotworową, z wybitnym rozrostem plazmocytów w szpiku stanowiącym 70-100% komórek jądrzastych, o dużej aktywności proliferacyjnej z dominującymi komórkami w fazie syntezy DNA,

Leczenie indukcyjne II a także z zaburzeniami chromosomalnymi [del13,del 13q, 11q,t(4;14)] z rozsiano-guzkową postacią rozrostu z typem plazmoblastycznym rozrostu chorzy z czynnikami złego rokowania (dużego ryzyka), a zwłaszcza z głęboką niedokrwistością uzależnioną od rozrostu nowotworowego oraz hiperkalcemią,

Leczenie indukcyjne II c.d. z bardzo wysokim stężeniem białka monoklonalnego w surowicy powodującym żelifikację surowicy i związane z tym objawy kliniczne (IgG powyżej 70g/l lub IgA powyżej 50g/l) poronną postacią szpiczaka plazmocytowego typu lambda, ze stężeniem beta2-mikroglobuliny w surowicy krwi powyżej 6 mg/l.

Leczenie indukcyjne II .

Leczenie indukcyjne II Zmodyfikowany schemat zakłada podawanie DX tylko pierwsze cztery dni w cyklu przerwa między kuracjami wynosi 3- 4 tygodnie, po 3 kuracjach VAD dokonujemy oceny wyników dotychczasowego leczenia i w przypadku uzyskania remisji kwalifikujemy chorego do zabiegu transplantacji komórek krwi lub szpiku,

Leczenie indukcyjne II w przypadku oporności na VAD, po 2-3 cyklach można dodać cyklosporynę A (Neoral)-2x100mg przez 5 dni - rozpoczynając jeden dzień przed podaniem kuracji VAD, w przypadku przeciwwskazań do stosowania antracyklin (choroby serca, przebyty zawał) można stosować preparat o mniejszej kariotoksyczności (np. idarubicynę, liposomalna doxorubicyna) lub podawać antracykliny z osłoną dekstrazoxanu.

Leczenie indukcyjne II Schematy alternatywne do VAD VAMP (VCR, DOX, Methylprednisolon) C-VAMP (CTX,VCR,DOX,Methylprednisolon) DVD (DOXIL,VCR,DEX) Z-DEX (IDARUBICYNA,DEX) MOD (MITOXANTRON,VCR,DEX)

Autotransplantacja-PBSCT- po podaniu submieloablacyjnej chemioterapii Melfalanem(MEL200) Leczenie wstępne-3x VAD-redukcja masy nowotworu Mobilizacja lecząca- wysokie dawki CTX-4g/m2 -2x/24h+ forsowana diureza-3l/m2 lub Mesna 4g/m2 w 5 podzielonych dawkach GM-CSF 250mikrogramów/m2 Pobieranie komórek macierzystych (drogą aferezy z krwi, gdy leukocytoza>2tyś./microL tj. zwykle ok. 10 dni po podaniu CTX) i przeszczepianie(3 zabiegi po co najmniej 2 x 10 6/kg CD34+ komórek) poprzedzone trzykrotnym podaniem Melfalanu 200mg/m2. (MEL100mg/m2, MEL140mg/m2)

Leczenie indukcyjne III wg. schematu M- 2 II i III stopień zaawansowania klinicznego MM wg D-S ; z dobrymi czynnikami rokowniczymi Chorzy powyżej 70rż lub młodsi z obciążeniami kardiologicznymi

Leczenie indukcyjne III wg. schematu M- 2

Leczenie indukcyjne M2    W przypadku braku oczekiwanego efektu po 6 kursach leczenia schematem M-2, przy braku progresji choroby, przeprowadzamy jeszcze 3 kursy leczenia tym samym schematem z dodatkiem werapamilu (Isoptin) 3x80mg/dz lub cyclosporyny A.    Werapamil stosujemy w celu przełamania wielolekowej oporności na cytostatyki (MDR-MultiDrug Resistance), z jednodniowym wyprzedzeniem w stosunku do chemioterapii i przez cały okres chemioterapii.

Leczenie indukcyjne M2 W przypadku remisji uzyskanej za pomocą schematu M-2 rozpoczynamy leczenie podtrzymujące samym interferonem alfa w dawce 3mln j. trzy razy w tygodniu podskórnie, lub zaprzestajemy chemioterapii stosując u pacjenta bisfosfoniany

Leczenie progresji choroby DCEP (Dex, CTX, VP-16,cisplatin) DT-PACE (Dex, Thal,cisplatin,adriamycin,CTX,VP-16) BLT-D (clarytromycyna, Thal-małe dawki,Dex)

Nowe metody leczenia Związki antyangiogenne - Thalidomid i jego analogi Revimid i Actimid Ihibitory proteasomów – Bortezomib 3. Trójtlenek arsenu

Thalidomid Mechanizm działania: Zwiększa odsetek komórek MM w fazie G1 i powoduje ich appoptozę Zmniejsza wiązanie komórek MM z podścieliskiem szpiku Zmniejsza aktywność i produkcję cytokin(Il-6, TNF-alfa) Zmniejsza angiogenezę (VEGF) Zwiększa odpowiedź immunologiczną chorego przeciw MM (IL-2, INF-gamma, CD8+,NK)

Thalidomid Dawkowanie: 50-100mg/d p.o (200-800mg/d p.os.) Łączony z dexamethasonem (2x200mg i.v 1-4 dnia) daje 70-80% remisji u nieleczonych uprzednio chorych Brak oceny długotrwałej takiego leczenia Brak randomizowanych dużych badań klinicznych Częste efekty uboczne: spowolnienie, zaparcia, neuropatia obwodowa i zakrzepica żylna 2004 lipiec: Thalidomide is given orally on a daily basis (usually between 50 mg and 200 mg) and has shown activity in previously treated and untreated patients.[13,14,18-20] [Level of evidence: 3iiiDiii] The mechanism of action is not known, but may involve antiangiogenesis, interference with adhesion molecules, and release of cytokines. Thalidomide has been combined with dexamethasone for 70% to 80% response rates in previously untreated patients; the durability and long-term consequences of this primary therapy remain unknown.[14,21] [Level of evidence: 3iiiDiii] No randomized studies support the widespread use of high-dose dexamethasone with thalidomide. Common side effects of thalidomide include sedation, constipation, peripheral neuropathy, and deep venous thrombosis (28% in one report when thalidomide was combined with dexamethasone).[30] Thalidomide has minimal hematologic toxic effects and is easy to administer. Immunomodulatory analogs of thalidomide are under evaluation in clinical trials. Combinations of thalidomide, dexamethasone, and conventional chemotherapy are also under evaluation.[35,36]

Bortezomib (Velcade) Proteasom Białko Rozłożone białka Bortezomib Proteasomy – degradacja białek komorkowych w zdrowych i nowotworowych komorkach Wlasciwy rozwoj komorek nowotworowych – zdolnosc do namnazania , przerzutow tez zalezy od wlasciwej funkcji p. Zablokowanie proteasomu powoduje zahamowanie szlakow przekazywania informacji I prowadzi do smierci komorek Proteasom Białko Rozłożone białka Bortezomib Rysunek zaadoptowany z Millennium Pharmaceuticals, Inc

Bortezomib (Velcade) U chorych którzy są oporni na inne leczenie – 35% odpowiedzi (badania kliniczne II fazy) przy stosowaniu dawki 1,3mg/m2 i.v 1,4,8,11d ; cykle co 28 dni Działania nieporządane: Nudności Toksyczność dla szpiku (małopły tkowość, leukopenia) Polineuropatia obwodowa Ortostatyczne spadki ciśnienia Wzrost męczliwości Proteasomy – degradacja białek komorkowych w zdrowych i nowotworowych komorkach Wlasciwy rozwoj komorek nowotworowych – zdolnosc do namnazania , przerzutow tez zalezy od wlasciwej funkcji p. Zablokowanie proteasomu powoduje zahamowanie szlakow przekazywania informacji I prowadzi do smierci komorek

Trójtlenek arsenu brak oceny długotrwałej takiego leczenia Punkt działania: aktywacja apoptozy w komórkach szpiczaka, mechanizm działania taki jak Thalidomidu Wskazania: przypadki w których nie ma już innych opcji terapeutycznych Skuteczność: brak oceny długotrwałej takiego leczenia brak randomizowanych dużych badań klinicznych

Trójtlenek arsenu (As2O3)Trisenox Dawkowanie: As2O3 0,15 – 0,25mg/kg/dz. Iv 1-5, 8-12 dzień (dwa tygodnie przerwy) Vit. C 1000mg/dz 1-5, 8-12 dzień(30 min. Po As2O3, cykle powtórzyć 5-6 razy

Przeciwciała przeciwko VEGF Punkt działania Przerywanie interakcji komórek szpiczka z podścieliskiem szpiku (dodatnie sprzężenie zwrotne Il6 - VEGF) Dawkowanie Wskazania Zalety Efekty uboczne

Leczenie wspomagające Zapobieganie niewydolności nerek : odpowiednie nawodnienie pacjenta zapewnienie diurezy ok.2 l/dz przez infuzję 0,9%NaCl unikanie antybiotyków nefrotoksycznych zwłaszcza aminoglikozydów stosowanie inhibitorów oksydazy ksantynowej przed i w czasie kuracji cytostatycznej (preparat Milurit 3x1tabl/dz doustnie).

Leczenie wspomagające Leki hamujące resorpcję kostną: Pamidronat (Aredia) 90mg i.v. w 500ml 0,9% Na Cl w 4 godzinnym wlewie co 4 tygodnie, Klodronat (Bonefos) 1600-2400mg/dz p.o. a la longue Pamidronate inhibits bone resorption and is believed to accomplish this by several mechanisms. It adsorbs onto the surface of hydroxyapatite crystals in mineralized bone matrix, thus reducing the solubility of the mineralized matrix and rendering it more resistant to osteoclastic resorption. By impairing attachment of osteoclast precursors to mineralized matrix, pamidronate blocks their transformation into mature, functioning osteoclasts. 1, 7 Hypercalcemia of malignancy¾Bone resorption is increased in the presence of neoplastic tissue. Pamidronate inhibits abnormal bone resorption and reduces the flow of calcium from the resorbing bone into the blood, effectively decreasing total and ionized serum calcium. 7 When kidney function is adequate for the fluid load, hydration with saline increases urine output and the use of loop diuretics increases the rate of calcium excretion. Paget's disease¾Pamidronate reduces the rate of bone turnover, by an initial blocking of bone resorption, resulting in decreases in serum alkaline phosphatase (reflecting decreased bone formation) and decreases in urinary hydroxyproline excretion (reflecting decreased bone resorption, i.e., breakdown of collagen). 7, 9, 11 Osteolytic metastases¾Osteolytic metastases result from accelerated bone resorption induced by the tumor via an activation of osteoclasts. 17 By inhibiting bone resorption, pamidronate may reduce morbidity of bone metastases from breast cancer and myeloma. 7

Leczenie wspomagające Stymulacja tworzenia kości: (stosowanie łącznie 4 leków) Fluossen 3-6 tabl. a` 15mg/dz w czasie posiłków, Calcium carbonicum 4 g/dobę Vit D3 300 000 j raz na 2-3 tygodnie Nerobolil (preparat anaboliczny) 50mg 1 raz w tygodniu domięśniowo ( u chorych bez zmian kostnych) lub 2 razy w tygodniu a` 50mg domięśniowo (u osób ze zmianami kostnymi).

Leczenie wspomagające Leczenie niedokrwistości: Jeżeli poziom Hb jest mniejszy niż 11g/dl wskazane jest zastosowanie erytropoetyny w dawce 150 IU/kg 3 x w tygodniu podskórnie przez okres 4-6 tygodni.

Leczenie wspomagające Hb<11g/dl L:Epo150IU/kg 3x/tydz.-2 tyg. Epo end.<100mU/ml >100mU/ml wzrost Hb>0.5g/dl <0.5g/dl L:Epo jw przerywamy leczenie wzrost: Hb<1g/dl >1g/dl >3g/dl Hb c.>14g/dl Hb c.>12g/dl L:Epo 300IU/tydz. Epo jw.. Zmniejszyć przerwa do nie leczymy dawkę o 25% <12g/dl

Leczenie wspomagające Zwalczanie hiperkalcemii: wymuszanie diurezy przez podawanie furosemidu po uprzednim nawodnieniu 0,9%NaCl podawanie sterydów - Dexaven 2 - 3 amp/dz i.v. podawanie bisfosfonianów - Bonefos 300mg (1 amp/dz i.v.) w jednogodzinnym wlewie przez 5 dni lub Kalcytonina łososiowa (Miacalcic, Calsynar, Calcihexal) 100j s.c. 1 - 2 razy dziennie Hemodializa

Leczenie wspomagające Zmniejszenie hiperproteinemii i objawów nabytej koagulopatii Plazmafereza powtarzana w miarę potrzeby

Leczenie wspomagające Radioterapia: miejscowa: w celu zmniejszenia bólów opornych na farmakoterapię i zabezpieczenia przed złamaniem zagrożonych odcinków kości lub w wypadku niebezpiecznego dla życia ucisku tkanek przez masy nowotworowe ograniczone zmiany kostne - radioterapia miejscowa 2000-3000 radów

Leczenie wspomagające uogólnione bóle kostne i oporna na leczenie hiperkalcemia - stosujemy napromienianie dawką 6 - 8 Gy (600-800radów) na każdą połowę ciała w odstępach 4-6 tygodni zajęcie centralnego układu nerwowego jest wskazaniem do stosowania dokanałowego metotreksatu 10-15 mg i prednisolonu 25 mg 1 x w tygodniu, ale skuteczne jest też napromienianie czaszki i kręgosłupa.

Wysokodawkowana chemioterapia z przeszczepieniem szpiku Wysokie dawki chemioterapeutyków Przeczepienie komórek krwiotwórczych autologicznych (PBSC - częste) lub allogenicznych W przypadku autologicznego przeszczepienia szpiku – znaczna redukcja ryzyka powikłań

Konwencjonalna chemioterapia VAD Melfalan

Statyny Punkt działania Dawkowanie Wskazania Zalety Efekty uboczne 2004 hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors (statins) are known to decrease CRP. Simvastatin induced death in MM cell lines There was a trend toward less severe bone disease (lytic lesions and/or osteoporosis) in patients receiving a statin, with only a 14% incidence of severe bone disease in patients on statins for more than five years.