NOWOTWORY U BIORCÓW PRZESZCZEPÓW Joanna Pazik Klinika Medycyny Transplantacyjnej

NOWOTWORY U BIORCÓW PRZESZCZEPÓW Nowotwory są drugą najczęstszą przyczyną zgonów u biorców przeszczepu Częstość występowania 20 - 60% Wraz ze starszym wiekiem biorców częstość występowania nowotworów w obecnej dekadzie będzie wzrastała

NOWOTWORY U BIORCÓW PRZESZCZEPU NERKOWEGO Częstość występowania - 3-5 razy większa niż w populacji ogólnej Dane zróżnicowane - zależnie od ośrodka, szerokości geograficznej, czasu obserwacji W porównaniu z populacją ogólną występują w młodszym wieku przebieg bardziej agresywny częściej mnogie nowotwory (44%) U dzieci występują nowotwory charakterystyczne dla wieku dużą zgodność antygenowa, po przeszczepieniu od dawcy rodzinnego rzadziej rozwijają nowotwory

PATOGENEZA Nowotwory de novo Nawrót nowotworu przebytego przed Tx Nie zamierzone przeniesienie nowotworu z narządem dawcy

ETIOLOGIA NOWOTWORÓW Konwencjonalne czynniki ryzyka Immunosupresja Przewlekłe zakażenia wirusowe Czas trwania niewydolności narządów Predyspozycje genetyczne- kolejny de novo nowotwór po KTx - RR 2.38, nowotwory po KTX w zespołach Hippel-Lindau, Wiskott-Aldrich, Drash Czynniki środowiskowe - zróżnicowanie geograficzne

CZYNNIKI ETIOLOGICZNE ROZWOJU NOWOTWORÓW DE NOVO Młody wiek biorcy Interakcje przeszczep-gospodarz związane z Układem HLA i ABO Zmarły lub żywy dawca Różnice płci i wieku Czas ekspozycji Ingerencja w układ immunologiczny biorcy Przewlekła stymulacja antygenowa przez przeszczep Utrata funkcji NK Proliferacja T lub B limfocytów Mikrochimeryzm Retransplantacja Immunosupresja Działanie leku per se Zaburzenia immunoregulacji Infekcje Zaburzona apoptoza

UDZIAŁ WIRUSÓW W ONKOGENEZIE EBV - PTLD, chłoniaki HBV, HCV - rak wątrobowokomórkowy (HCC) HTLV 1 - białaczka z komórek T HPV - rak szyjki macicy, raki anogenitalne HPV 58 - rak Bowena HPV 8, 9 - rak skóry HPV 16, 20 - rak skóry i migdałków HHV 8 - mięsak Kaposiego

UDZIAŁ WIRUSÓW W ONKOGENEZIE Zaburzanie mechanizmów kontrolujących cykl komórkowy i podziały komórek Hamowanie apoptozy komórek gospodarza wirusy kodujące białka FLIPs hamujące apoptozę interferencja z genem p53 indukującym apoptozę w odpowiedzi na uszkodzenie DNA Komórki wykazujące ekspresję antygenów wirusowych na swojej powierzchni są nie zauważane przez układ immunologiczny gospodarza

EPIDEMIOLOGIA Częstość nowotworów wzrasta z czasem po KTx - po 20 latach 70% ma co najmniej 1 nowotwór Rak skóry 1rok - 7%, 11 lat - 45%, 20 lat - 70% Po 10 latach ryzyko nowotworu RR = 13.8 Po KTx ryzyko 10 razy większe niż HD W Japonii 1970 - 95 - nowotwór u 2.6% biorców Morath et al., J Am Soc Nephrol, 2004

EPIDEMIOLOGIA Dane USRDS 1995-2001 (n=35 765) Obserwacja 36 miesięcy po KTx ! Częstość- 7.5% (nsc i sc) Ryzyko (nsc): starszy wiek, płeć męska, rasa biała, cukrzyca Rodzaj immunosupresji nie wpłynął ryzyko nsc ryzyko sc: większe- Aza, mniejsze -Tac, indukcja przeciwciałami W porównaniu z populacją ogólną 2x rak jelita grubego, płuca, prostaty, żołądka, przełyku, trzustki, jajnika, sutka 3x rak jądra, pęcherza moczowego 5x czerniak, białaczka, rak wątroby i dróg żółciowych, szyjki macicy 15x rak nerki 20x mięsak Kaposi’s, sc, chłoniaki nieziarnicze Kasiske et al., Am J Transplant, 2004

EPIDEMIOLOGIA Dane USRDS 1995-2001 (n=35 765) Częstość nowotworów porównywalna 1995-1998 i 1999-2001 Ryzyko nowotworu po KTx w porównaniu z oczekującymi na KTx RR = 2.6 sc RR = 2.2 melanoma RR = 9 KS RR = 3.3 chłoniak nieziarniczy RR = 1.39 rak nerki RR = 0.34 rak jajnika RR = 0.79 rak prostaty Kasiske et al., Am J Transplant, 2004

DAWCA NERKI Dawcy z wywiadem choroby nowotworowej dyskwalifikowani Akceptowani dawcy z nie dającymi przerzutów guzami mózgu bez zastawek różnicować pierwotne guzy mózgu z przerzutami czerniaka lub chłoniaka

PRZENIESIENIE NOWOTWORU OD DAWCY Nowotwór przeniesiony od dawcy - obecny w momencie pobrania narządów Nowotwór wywodzący się od dawcy – de novo guz rozwijający się z przeszczepionych komórek dawcy (hematopoetycznych, limfatycznych) Odstawienie immunosupresji, usunięcie przeszczepionej nerki - regresja CTTR (I. Penn) 1960-97 - nowotwór u 117 biorców (43%) z 270, którzy otrzymali narząd od dawcy z nowotworem UNOS 1994-2001 - 21 nowotworów wśród 108 062 biorców (0.017%) , zmarło 38% Kauffman et al., Transplantation, 2002

NAWRÓT NOWOTWORU - EPIDEMILOGIA Biorca nawrót de novo nerka 1.1% 8% wątroba 6.5% 5% serce 2% 14% Ryzyko nawrotu jest mniejsze niż de novo (dane UNOS)

NAWRÓT NOWOTWORU Częstość 0 - 10% Bezobjawowy rak nerki Chłoniaki Rak jądra, szyjki macicy, tarczycy Częstość 11 - 25% Rak macicy, jelita grubego, prostaty, sutka, Guz Wilmsa Częstość > 25% Rak pęcherza, raki skóry Mięsaki Szpiczak Objawowy rak nerki NDT 2000, 15 supplement 7

KWALIFIKACJA DO KTx Przebyta, wyleczona choroba nowotworowa nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji. Pacjent wymaga monitorowania badaniem przedmiotowym, badaniami obrazowymi i dodatkowymi oraz markerami biochemicznymi

KWALIFIKACJA DO KTx Incydentalny rak nerki Raki in situ Poniżej 2 lat Incydentalny rak nerki Raki in situ Małe pojedyncze ogniskowe nowotwory Rak pęcherza niski stopień Rak skóry podstawnokomórkowy 2 lata Większość raków poza A i C Powyżej 2 lat Czerniak Rak sutka Rak jelita grubego Rak macicy nie in situ NDT 2000, 15 supplement 7

NOWOTWORY de novo Występują ze zwiększoną częstością po transplantacji CTTR (na podstawie 9688 nowotworów u 9032 biorców) Rak skóry i warg - 40% nowotworów u biorców przeszczepu - płaskonabłonkowy, podstawnokomórkowy - ryzyko 4-21 razy większe niż w populacji ogólnej Chłoniaki - 12-16% nowotworów u biorców - ryzyko 28-49 razy większe niż w populacji ogólnej - chłoniaki nieziarnicze, lokalizacja narządowa

NOWOTWORY de novo Mięsak Kaposiego - 0.4-5% nowotworów u biorców, ryzyko 400-500 x - najczęściej zmiany skórne Rak szyjki macicy in situ - 9% nowotworów, ryzyko 14-16 x Rak odbytu, sromu 2.5-2.8%, ryzyko 100 x Rak wątroby 0.1-3%, ryzyko 20-38 x Rak nerki 0.5-3.9%, ryzyko 10-100 x

NOWOTWORY Rak sutka częstość 0.3 - 0.6 %, nie jest zwiększona Rak prostaty 0.3 - 1.9%, rośnie liczba starszych biorców, wzrośnie zapadalność Rak jelita grubego - częstość 0.7%, ryzyko wzrasta po 10 latach od Tx Rak płuca <1% - wskazane zaprzestanie palenia papierosów - nie polecane badania przesiewowe

UDZIAŁ LEKÓW IMMUNOSUPRESYJNYCH W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW Nie udowodniono bezpośredniego wpływu poszczególnych leków immunosupresyjnych na rozwój swoistego rodzaju nowotworu Zaburzona immunoregulacja spowodowana immunosupresją Pośrednio immunosupresja sprzyja przewlekłym zakażeniom wirusowym EBV, HBV, HCV, HHV 8, HPV - 15% nowotworów Znaczenie ogólnej wielkości immunosupresji Stosowanie ATG lub OKT3 zwiększa ryzyko PTLD Limfocytopenia CD4 zwiększa ryzyko rozwoju raka skóry Na modelach zwierzęcych stwierdzono, że CsA może przyspieszać progresję raka poprzez produkcję TGF-b

NOWOTWORY A LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania nowotworów u biorców leczonych CsA w porównaniu z Aza w ciągu 10 lat po przeszczepieniu Penn 1990, Montagino 1995 Nowotwory u biorców otrzymujących CsA powstają wcześniej po przeszczepieniu (60 - 67 miesięcy) w porównaniu z leczonymi Aza. Indukcja przeciwciałami antylimfocytarnymi zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów po KTx- 1995-2002, 41 000 biorców- Bustami et al., Am J Transplant, 2004

NOWE LEKI IMMUNOSUPRESYJNE W krótkotrwałych obserwacjach częstość występowania nowotworów przy IS takrolimus + MMF porównywalna z CsA działanie antyproliferacyjne i przeciwnowotworowe Rapa W badaniach eksperymentalnych na myszach Rapa hamuje wzrost guza i powstawanie przerzutów Rapa hamuje angiogenezę poprzez hamowanie śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) i ograniczanie odpowiedzi komórek śródbłonka na stymulację przez VEGF

RAPAMYCYNA Pacjenci leczeni Rapa w dwuletniej obserwacji mieli mniejszą częstość nowotworów w porównaniu ze schematami bez Rapa Kreis et al., Clin Transplant 2004

MMF A RYZYKO ROZWOJU PTLD UNOS: 4123 biorców leczonych MMF CTS: 2628 biorców leczonych MMF Grupa kontrolna: nie leczeni MMF Czas obserwacji 3 lata PTLD < 1% Leczenie MMF zmniejsza ryzyko rozwoju PTLD lub chłoniaka u biorców nerki Czas leczenia MMF nie miał wpływu na rozwój PTLD MMF zmniejsza ryzyko rozwoju innych nowotworów

CZAS ROZWOJU NOWOTWORU PO TRANSPLANTACJI Mięsak Kaposiego - średnio 21 miesięcy Chłoniaki - 33 miesiące Raki wątroby - 82 miesiące Raki anogenitalne - 112 miesięcy

u 20-40% chorych po 20 latach od TX NOWOTWORY SKÓRY u 20-40% chorych po 20 latach od TX największa w krajach o dużej ekspozycji na promieniowanie słoneczne Najczęstszy rak płaskonabłonkowy - czynniki ryzyka - promieniowanie UV i brodawki wirusowe (HPV), przebieg agresywny, w 6% przerzuty do węzłów chłonnych, śmiertelność wynosi 5% Rak podstawnokomórkowy występuje 10 x niż w populacji ogólnej Czerniak stanowi około 5% nowotworów skóry u biorców przeszczepów (1.7-5 razy częściej niż w populacji ogólnej)

NOWOTWORY SKÓRY Całkowite wycięcie 12 - 48% nawrót Odstawić antymetabolity, zmniejszyć CNI Rapamycyna Retinoidy (isotretinoin, etretinate, acetretin) Dreno, Nephrol Dial Transplant 2003

NOWOTWORY OKOLICY SROMU I ODBYTU Nowotwory anogenitalne (odbyt, penis, moszna, srom) występują 100-krotnie częściej u biorców przeszczepów w porównaniu z populacją ogólną Jedna trzecia pacjentów ma kłykciny kończyste (HPV)

NOWOTWORY NEREK Nowotwory nerek własnych występują 10-100 razy częściej w porównaniu z populacją ogólną Predysponują: nefropatia analgetyczna, nabyta torbielowatość nerek

MIĘSAK KAPOSIEGO Czynnik etiologiczny - HHV 8 - częstość w populacji 1% Możliwa transmisja z przeszczepionym narządem 1 - 2% Po transplantacji reaktywacja zakażenia utajonego Około 28% seropozytywnych biorców nerki rozwija KS Diagnostyka wirusologiczna HHV 8: serologia (ELISA, IF) antygeny ps VCA oraz DNA HHV 8 w tkance guza metodami biologii molekularnej (PCR) Gancyklowir, cidifowir hamują replikację HHV 8

MIĘSAK KAPOSIEGO Rozpoznanie KS - na podstawie obrazu hist-pat Objawy zależne od rozległości nowotworu Ograniczone zmiany skórne obejmujące jedną wargę Rozlane zmiany skórne obejmujące wargi Zmiany w narządach wewnętrznych (przewód pokarmowy, płuca, pęcherz) i/lub węzłach chłonnych U biorców przeszczepu częściej występuje postać KS ograniczona do zmian skórnych. Śmiertelność w postaci skórnej wynosi 11-23%, w narządowej 57-78%. Leczenie polega na odstawieniu lub redukcji immunosupresji. W postaci skórnej rokowanie jest dobre Retransplantacja nie zalecana

POTRANSPLANTACYJNA CHOROBA LIMFOPROLIFERACYJNA (PTLD) Czynnikiem etiologicznym PTLD jest wirus EBV Do zakażenia dochodzi w dzieciństwie, w większości przypadków jest ono bezobjawowe, u części przebiega jako mononukleoza zakaźna, 90% osób dorosłych posiada przeciwciała anty–EBV Wirus mnoży się w komórkach nabłonkowych nosogardła, a w formie latentnej pozostaje w limfocytach B, receptorem jest CD21 U osób leczonych immunosupresyjnie dochodzi do reaktywacji EBV i nasilonej replikacji. Źródłem EBV są limfocyty B biorcy u biorców przeszczepów narządowych, u biorców szpiku limfocyty B dawcy Wirus ulega transmisji z przeszczepionym narządem, w przypadku seronegatywnego biorcy rozwija się pierwotna infekcja EBV

PTLD Czynnikami ryzyka PTLD są pierwotne zakażenie EBV immunosupresja zawierająca przeciwciała poliklonalne antylimfocytarne lub takrolimus przebyta choroba CMV wysoki poziom replikacji EBV Zakażenie EBV opisywane jest u 20-30% biorców przeszczepów

PTLD Częstość występowania PTLD wynosi u biorców nerki 1% wątroby 2.2% serca 1.8%- 4.5% płuca i serca 4.5%- 9.4% nerki i trzustki 11% jelita cienkiego 14%

PTLD W PTLD zmiany są heterogenne i nie spełniają kryteriów rozpoznania chłoniaka PTLD częściej występuje w pierwszym roku po Tx oraz u dzieci w porównaniu z dorosłymi Proliferacja limfocytów B zakażonych EBV może mieć charakter poliklonalny, oligoklonalny lub monoklonalny

MORFOLOGICZNA KLASYFIKACJA PTLD Okres 1: Łagodna polimorficzna rozlana hiperplazja B komórkowa (zróżnicowane plazmocyty bez martwicy i atypii) Okres 2: Poliklonalna polimorficzna limfoproliferacja B z atypią komórkową i nasiloną martwicą. Lokalizacja w 70% pozawęzłowa, lite guzy w przeszczepionym narządzie, CUN, przewodzie pokarmowym, wątrobie, tkankach miękkich, płucach. U 50% chorych zmiany są wielonarządowe. Najczęstsze objawy kliniczne to gorączka, utrata masy ciała, limfadenopatia, zapalenie migdałków, perforacja jelita. Okres 3: Monoklonalna proliferacja poli- i monomorficzna. Postać monomorficzna jest zawsze monoklonalna i obejmuje chłoniaki nieziarnicze (non Hodkin) B komórkowe lub rzadko T komórkowe.

POSTĘPOWANIE W PTLD Redukcja lub odstawienie immunosupresji Anty-CD 20- RITUXIMAB Leczenie przeciwwirusowe Immunoglobuliny Interferon-alfa Chemioterapia Terapia komórkowa- anty EBV cytotoksyczne limfocyty T

CHŁONIAKI Objawy kliniczne Gorączka 52% Limfadenopatia 28% Tonsillitis 28% Perforacja jelita 16% Chudnięcie 8% Lokalizacja Wielonarządowa 51% Jelito cienkie 47% Jelito grube 6% Mózg 22 - 27% Tylko CNS 12% Inne narządy 10% Płuca 15 - 38% Nerki 12 - 23%

PRZESZCZEPIENIE JAKO METODA LECZENIA NOWOTWORÓW BMT - białaczka, szpiczak !!! OLT - HCC najlepsze wyniki, gdy pojedyncze ognisko <5cm, bez nowotworzenia naczyniowego przerzuty do wątroby raka jelita grubego, sutka

NAWRÓT NOWOTWORU WĄTROBY Typ guza n nawrót(%) przeżycie(%) 2..... 5 lat HCC 365 39 30..... 17 HCC incydentalny 31 13 57....... 57 cholangiocarcinoma 109 44 30........17 hepatoblastoma 18 33 50....... 50 przerzuty do wątroby 41 59 38.......21

ZAPOBIEGANIE NOWOTWOROM Badania przesiewowe Należy unikać powtarzania kursów ATG/OKT3 i nadmiernej immunosupresji Niektóre nowotwory ulegają regresji po zmniejszeniu lub odstawieniu immunosupresji (zwłaszcza Cyklosporyny): PTLD, mięsak Kaposiego, nowotwory przeniesione od dawcy Pacjenci z przebytą choroba nowotworową przed transplantacją jak i de novo po przeszczepieniu powinni jako podstawowy lek immunosupresyjny otrzymywać rapamycynę

PROFILAKTYKA Oglądanie skóry, śluzówek co 6m-cy u chorych wysokiego ryzyka, co roku u pozostałych Badanie ginekologiczne z cytologią co roku Mammografia > 40 roku życia, co 2 lata USG narządów jamy brzusznej i miednicy małej co roku RTG klatki piersiowej co roku Krew utajona w stolcu i badanie per rectum co roku > 50 roku życia Sigmoidoskopia > 50 roku życia, co 3 - 5 lat U nosicieli HBV, HCV -> AFP, usg Cystoskopia- de novo hematuria (leczenie cyklofosfamidem) Markery? Mała czułość. Upośledzona czynność wątroby  AFP, CA 19-9, CA 125, CA 15-3.