Przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne

Przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne przewlekła białaczka szpikowa czerwienica prawdziwa osteomielofibroza nadpłytkowość pierwotna

Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) / Chronic myeloid leukemia (CML)

PBSz - definicja Przewlekła, klonalna choroba mieloproliferacyjna, powstająca w wyniku aktywującej mutacji (onkogen bcr- abl) w krwiotwórczej komórce macierzystej (KKM) Cechą charakterystyczną komórek nowotworowych jest zachowana zdolność do różnicowania i dojrzewania, co powoduje głównie nadprodukcję pośrednich i dojrzałych komórek linii neutrofilowej, a dość często także bazofilowej, eozynofilowej i megakariocytowej PBSz jest rozrostem o powolnym przebiegu; jednak po kilku latach z reguły następuje „uzłośliwienie”, które nieuchronnie prowadzi do śmierci chorego w ciągu kilkunastu tygodni

PBSz - zmiany genetyczne Mutacja zachodząca w KKM, w wyniku której powstaje białaczkowa komórka macierzysta, polega na zamianie części ramion długich chromosomów 9 i 22 (jest to tzw. zrównoważona translokacja) Tak zmieniony chromosom 22 nosi nazwę chromosomu Filadelfia (Ph’) Gen c-abl koduje jedno z białek czynnych przy proliferacji komórki należące do cytoplazmatycznych kinaz tyrozynowych

PBSz - zmiany genetyczne (ciąg dalszy) Najczęściej gen ten jest przeniesiony w sąsiedztwo części genu bcr na chromosomie 22; gen bcr (od breakpoint cluster region) stosunkowo często ulega przełamaniu - stąd jego nazwa Powstaje na chromosomie 22 gen fuzyjny – onkogen o nazwie bcr-abl, charakterystyczny dla PBSz Klon nowotworowy pod wpływem bcr-abl wykazuje: nadmierną proliferację, niezależność od zewnątrzkomórkowych czynników wzrostu i cytokin, zahamowanie apoptozy

PBSz - zmiany genetyczne (ciąg dalszy) Translokacja t(9:22)(q34:q11) powoduje w komórce dodatkowo zmniejszoną stabilność DNA  podatność na następne mutacje; pojawienie się takiej dodatkowej mutacji w jednej z komórek PBSz powoduje powstanie bardziej złośliwego podklonu i klinicznie przejawia się przejściem choroby w fazę przyspieszoną, a następnie kryzę blastyczną

PBSz - zmiany komórkowe Klon białaczkowy wytwarza dojrzałe, czynnościowo sprawne komórki i przejmuje funkcję normalnego układu krwiotwórczego wypierając go ze szpiku kostnego W momencie rozpoznania klon białaczkowy przewyższa liczbowo kilkakrotnie normalny układ krwiotwórczy Rozprzestrzenienie choroby zaczyna się od szpiku kostnego, poprzez krew obwodową, po miejsca pozaszpikowe, takie jak śledziona i wątroba

PBSz - diagnostyka Morfologia krwi obwodowej z rozmazem „ręcznym” Barwienie rozmazu krwi na fosfatazę alkaliczną granulocytów (FAG) Badanie cytologiczne szpiku ± trepanobiopsja Badanie cytogenetyczne ze szpiku Badanie RT-PCR

PBSz - decydują o rozpoznaniu Obecność chromosomu Filadelfia ! Obecność genu fuzyjnego bcr-abl i/lub jego produktu - białka p210 ! FAG = 0 lub wartości bliskie 0 Hiperleukocytoza Wybitnie bogatokomórkowy szpik z dominacją linii granulocytowej (90%)

PBSz - objawy kliniczne 20-40% przypadków wykrywanych badaniem krwi wykonanych z przypadkowego powodu (np. badanie kontrolne) bez istotnych objawów klinicznych Pozostali zgłaszają się do lekarza z powodu utraty masy ciała, niedokrwistości, osłabienia, bólów brzucha (powiększenie śledziony), powikłań zakrzepowych lub krwotocznych, bólów i zawrotów głowy

PBSz - fazy choroby Faza przewlekła (F.P.) – przeciętnie 3-5 lat (u około 25% chorych rocznie przechodzi w następną fazę) Faza przyspieszona (akceleracji, F.A.) – występuje tylko u około 50% chorych i trwa kilka miesięcy i następnie przechodzi w kryzę blastyczną Kryza blastyczna (K.B.) – jako zejście fazy przyspieszonej lub (nagle) fazy przewlekłej, wyjątkowo jako „pierwotna”K.B.; w ciągu kilku tygodni doprowadza do zgonu – przebiegiem odpowiada ostrej białaczce; kryza może być mieloblastyczna (częściej) lub limfoblastyczna (rzadziej)

Objawy F.A. w PBSz Powiększanie się śledziony i/lub wątroby (mimo wcześniejszej normalizacji) Pojawienie się limfadenopatii lub chloroma Gorączka nie wyjaśniona innymi przyczynami, chudnięcie, poty Blasty we krwi lub w szpiku 15-30% (norma <5%) Blasty + promielocyty we krwi lub w szpiku >30% Granulocyty zasadochłonne (bazofile) we krwi >20% Erytroblasty we krwi >15%

Objawy F.A. w PBSz (ciąg dalszy) Liczba płytek we krwi <100 tys. lub progresywna nadpłytkowość, mimo prawidłowego leczenia Pogłębiająca się niedokrwistość, mimo prawidłowego leczenia Czas podwojenia leukocytozy < 5dni Włóknienie kolagenowe szpiku Pojawienie się nowych nieprawidłowości cytogenetycznych Nieprawidłowe tworzenie kolonii CFU-GM in vitro

PBSz - możliwości lecznicze Imatinib (Glivec, STI571) Przeszczepienie allogenicznych KKM Interferon alfa Chemioterapia

PBSz - rodzaje odpowiedzi na leczenie Hematologiczna (CHR – complete hematologic response): normalizacja granulocytozy oraz innych nieprawidłowości w morfologii krwi + ustąpienie klinicznych objawów choroby Cytogenetyczna: nieobecność (CCR – complete cytogenetic response) lub zmniejszenie liczby metafaz Ph’(+) (MCR / mCR – major CR / minor CR) Molekularna: nieobecność transkryptu bcr-abl w badaniu RT-PCR

PBSz – Imatinib (Glivec) Inhibitor kinazy tyrozynowej związanej z bcr-abl Lek otrzymany dzięki komputerowemu modelowaniu miejsca wiążącego białka będącego produktem onkogenu, a więc lek swoiście blokujący przekazywanie sygnału proliferacyjnego Zrewolucjonizował leczenie PBSz – trafia w przyczynę powstawania tej białaczki W badaniach III fazy bardziej skuteczny niż IFN-a + ara-C (97% CHR, 87% MCR, 76% CCR, 3% nietolerancja, 3% progresja) Większość chorych leczonych przewlekle imatinibem ma wykrywalną minimalną chorobę resztkową (MRD) w badaniu RT-PCR

PBSz – Imatinib (ciąg dalszy) Komu? Niewątpliwie leczenie I rzutu dla większości chorych w F.P. (lepiej we wczesnej) PBSz – 400mg/d p.o. Można w F.A. – 600mg/d p.o. (30% CHR, 21% MCR) W K.B. – 600-800mg/d p.o., ale niska skuteczność (4-6% CHR, 13-14% MCR, powrót do F.P. PBSz w 19%)

PBSz – Imatinib (ciąg dalszy) Jak długo? (nieznany wpływ na OS i DFS, bo okres obserwacji około 3 lat) Do progresji? W przypadku ciągłej MHR – 1-2 lata?, do końca życia? Kiedy przeszczepienie? Skojarzone leczenie z IFN-a lub ara-C w I/II fazie badań

Imatinib – objawy uboczne Najczęściej są to: nudności wymioty bóle mięśni i stawów biegunka zaczerwienienie skóry obrzęki W badaniach laboratoryjnych: neutropenia trombocytopenia niedokrwistość  aktywności AST  aktywności ALT  stężenia bilirubiny  fosfatazy alkalicznej

PBSz – przeszczepienie allogenicznych KKM – alloSCT Jedyne (jak dotąd) leczenie, które może umożliwić wyleczenie chorego ! Ograniczone do 25-30% chorych posiadających dawcę rodzinnego (MSD – matched sibling donor) O możliwości zabiegu należy zacząć myśleć już w chwili rozpoznania PBSz i natychmiast należy rozpocząć poszukiwania dawcy Wyniki alloSCT-MSD są co raz lepsze: 70-80% 5-letnich przeżyć u biorców poniżej 50 roku życia Możliwość uzyskania wieloletniego przeżycia również w fazie przyspieszonej (~30%) i wczesnej kryzie blastycznej (<20%)

PBSZ - przeszczepienie allogenicznych KKM od dawcy niespokrewnionego Obecnie można dobrać dawcę niespokrewnionego dla ~ 80% chorych (MUD – matched unrelated donor) Zabieg MUD jest znacznie droższy i dużo bardziej powikłany niż zabieg MSD

PBSZ - przeszczepienie allogenicznych KKM od dawcy niespokrewnionego Z tego względu te zabiegi wykonuje się tylko do 45 roku życia, przy zachowaniu tzw. dobrego doboru (nie tylko HLA, ale także CMV, płeć, przebyte przetoczenia, itp.) 5-letnie przeżycia na ogół u 40-70% chorych Zabiegi po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym szansą dla chorych starszych i w gorszym stanie ogólnym – wyniki w fazie przewlekłej zbliżone do klasycznego przeszczepiania

PBSZ - przeszczepienie allogenicznych KKM – od dawcy niespokrewnionego Poszukiwanie dawcy w Polsce prowadzi się za pośrednictwem Centralnego Rejestru Dawców Szpiku zorganizowanego przy Instytucie Transplantologii AM w Warszawie – POLTRANSPLAT Rodzinne przeszczepienie kosztuje ok. 120 tys. PLN, od dawcy niespokrewnionego ok. 250 tys. PLN. Najlepsze wyniki przeszczepień <6 miesięcy od rozpoznania choroby. Przed przeszczepieniem nie należy podawać IFN, ponieważ jest więcej powikłań; można (a nawet trzeba) z powodzeniem stosować imatinib

PBSz – alloSCT jako terapia I rzutu w F.P. Idealny biorca:  30 r.ż., ma MSD płci męskiej Inne opcje: <45 r.ż. MSD; <35 r.ż. MUD Dla grupy „dobrego ryzyka” (Hasford prognostic score) limit wieku można obniżyć o 10 lat Dla grupy „złego ryzyka” (Hasford prognostic score) limit wieku można podwyższyć o 10 lat „Stan” CMV biorcy i dawcy ważnym czynnikiem decydującym o podjęciu MUD-alloSCT Po 1-2 latach leczenia imatinibem F.P., jeżeli utrzymuje się MRD w badaniu RT-PCR Wcześniej, jeżeli leczymy imatinibem i dochodzi do wzrostu kopii transkryptu bcr-abl w RT-PCR

PBSz - interferon alfa IFN -  wywołuje wiele skutków biologicznych zahamowanie proliferacji regulacja ekspresji cytokin modyfikowanie funkcjonowania układu odpornościowego Stosowanie wyższych dawek koreluje z lepszym efektem leczniczym, ale i większą toksycznością Czas do uzyskania odpowiedzi cytogenetycznej może wynosić 12 - 18 m-cy Wydłuża przeżycie w grupie chorych „dobrego ryzyka” we wczesnej fazie przewlekłej (jako pierwsze leczenie, które wydłużyło czas trwania fazy przewlekłej)

PBSz - interferon alfa Uzyskanie MCR (6 – 38% przypadków): przedłużenie życia o kilka lat; Uzyskanie remisji molekularnej (< 5% przypadków) może prowadzić do wyleczenia Skojarzenie z ara-C poprawia wyniki leczenia (10 – 50 % MCR) i przeżycie chorych W „dobie” imatinibu nie powinno być stosowane jako leczenie I rzutu (nawet w skojarzeniu z ara-C) Zasadniczo dla chorych, u których nie można zastosować imatinibu ani alloSCT

PBSz - interferon alfa Przy wysokiej leukocytozie wstępna cytoredukcja hydroksymocznikiem, potem leczenie IFN-a Doprowadzić liczbę leukocytów do 2-6 G/L; Leczenie zaczyna się od 6 miesięcznej próby; Jeśli nie uzyska się co najmniej mCR to należy zrezygnować z dalszej terapii interferonem; Zaczynać od dawki 3-5 milionów I.U./m2/dobę s.c., codziennie i zwiększać do największej tolerowanej dawki; jak długo – do progresji?; jeżeli remisja się utrzymuje – do końca życia?, kiedy przeszczepienie?

PBSz - interferon alfa Działania niepożądane: głównie grypopodobne, zwykle ustępują po około 7 dniach; Preparaty: Roferon, Intron A, Wellferon

PBSz - interferon alfa (ciąg dalszy) W badaniach klinicznych znajdują się tzw. pegylowane preparaty interferonu (Pegintron, Pegasys). Pegylacja polega na „obudowaniu" cząsteczki interferonu glikolem polietylenowym. Powstała w ten sposób powiększona cząsteczka nie może być wydalana przez nerki i to powoduje znaczne wydłużenie czasu jej krążenia we krwi obwodowej i zmniejsza częstotliwość podawania do 1 x na tydzień. Bardzo znacznie poprawia to tolerancję leku przez chorych. Bardzo drogie leczenie (6 miesięczne leczenie kosztuje ok. 30 tys. PLN). Stosowany zwłaszcza u starszych chorych z niskim wskaźnikiem rokowniczym, u których korzyści z przeszczepienia szpiku są wątpliwe. Nadal w fazie eksperymentalnej, obecnie tendencja do łączenia z imatinibem

Chemioterapia Cytostatyki stosowane doustnie Hydroksycarbamid = hydroksymocznik (HU – kaps. po 500 mg; 1-6 kaps. dziennie; uważać na małopłytkowość) Busulfan (tabl. po 2 mg; 1-3 tabl. dziennie tak, aby utrzymać leukocytozę na poziomie około 10 G/L). Obecnie uważa się, że nie powinien on być stosowany w pierwotnym leczeniu PBSz, gdyż powoduje zwłóknienie szpiku, płuc i zwiększa ryzyko powikłań okołoprzeszczepowych!

Chemioterapia – ciąg dalszy Odpowiedzi hematologiczne u 90% pacjentów Rzadko MCR (0,9% - 5%) Leczenie paliatywne - brak wpływu na hamowanie progresji choroby Intensywna polichemioterapia – opcja eksperymentalna dla młodych pacjentów, jak w OBSz.

Czerwienica prawdziwa / Polycythemia vera (PV) PV - definicja przewlekła choroba mieloproliferacyjna, w której klon nowotworowy, zachowując zdolność do różnicowania i dojrzewania, prowadzi do nadprodukcji przede wszystkim krwinek czerwonych, ale mogą być również nadmiernie wytwarzane neutrofile i płytki krwi choroba nowotworowa układu krwiotwórczego spowodowana mutacją komórki o cechach komórki macierzystej mielopoezy (CFU-GEMM); jest rozrostem łagodnym i bardzo rzadko przekształcającym się w postać złośliwą podobną do OBSz

Kryteria rozpoznania czerwienicy prawdziwej Grupa objawów A Grupa objawów B 1. Całkowita objętość erytrocytów 25% powyżej wartości średniej lub Ht >0,60 u mężczyzn i Ht > 0,56 u kobiet. 2. Nieobecność czerwienicy wtórnej. 3. Powiększenie śledziony wyczuwane palpacyjnie. 4. Obecny znacznik klonalności np. nieprawidłowy kariotyp. 1. Zwiększenie liczby płytek >400 G/l. 2. Zwiększenie liczby neutrofilów >10 G/l lub 12,5 G/l u palaczy (bez objawów zakażenia i gorączki). 3. Powiększenie śledziony wykrywalne jedynie metodami obrazowania. 4. Charakterystyczny (spontaniczny) wzrost kolonii erytrocytarnych w hodowli lub zmniejszony poziom erytropoetyny. Rozpoznanie czerwienicy prawdziwej: ·   A1 + A2 + A3 lub A4 ·   A1 + A2 + dwa objawy z grupy B

Leczenie PV Leczeniem z wyboru u osób chorych na PV do 70 r.ż. są krwioupusty z doprowadzeniem do Ht <0,45 u K i <0,48 u M, a w razie szybkiej progresji, skrócenie czasu między upustami poniżej 3 tygodni Nadpłytkowość > 400 G/L wymaga dodatkowo podawania: • HU (1-3 g/dobę tak, aby utrzymać liczbę płytek poniżej 400 G/I, a Ht na poziomie około 0,45) lub • IFN-alfa (3-5 mln co 2 dzień – odchodzi się od tej terapii) lub • Anagrelidu (Thromboreductin, Agrylin) – leczenie z wyboru, ale kosztowne • Aspiryny w niskich dawkach – u osób z wywiadem zakrzepowo-zatorowym Leukocytoza > 20 G/L ± organomegalia jest wskazaniem do HU (oprócz krwioupustów) U osób ze złą tolerancją lub nieskutecznością w/w leków można zastosować pipobroman (Vercyte)

Leczenie PV cd. U osób powyżej 70 r.ż. można zastosować busulfan lub fosfor radioaktywny oraz małe dawki aspiryny w razie wywiadu zakrzepowego. Chociaż opisano pojedyncze przypadki leczenia PV przeszczepieniem allogenicznych KKM, to zabieg ten w tym rozpoznaniu rozpatrywany jest tylko jako metoda eksperymentalna. Mimo, że przeszczepienie alloKKM jest jedyną metodą, zdolną wyleczyć PV to ryzyko tego zabiegu jest zbyt duże, aby uzasadnić celowość jego zastosowania w chorobie, z którą bez przeszczepienia można żyć kilkanaście – kilkadziesiąt lat. Transformacja w fazę ostrą podobną do OBSz zachodzi w ok. 5% przypadków

Pierwotna mielofibroza (OMF) - definicja przewlekła choroba mieloproliferacyjna, w której klon nowotworowy, zachowując zdolność do różnicowania i częściowo do dojrzewania, prowadzi do nadprodukcji przede wszystkim megakariocytów, które wytwarzając czynniki wzrostowe dla fibroblastów, powodują wtórny rozplem tych ostatnich i dominujące objawy chorobowe  zwłóknienie kolagenowe jam szpikowych; w związku z tym czynność hematopoetyczną przejmują narządy pozaszpikowe (śledziona, wątroba, płuca, tkanki miękkie) choroba nowotworowa układu krwiotwórczego spowodowana mutacją komórki o cechach mielopoetycznej komórki macierzystej (CFU-GEMM) i jej rozrostem początkowo powolnym, ale z czasem przybierającym przebieg progresywny, wyniszczający chorego

Fazy OMF • Faza komórkowa – początkowy okres, rozrost wszystkich linii komórkowych, szczególnie dużo megakariocytów (może być nadpłytkowość), leukocytoza z leukoerytroblastycznym obrazem rozmazu krwi obwodowej, początki splenomegalii • Faza włóknienia – coraz mniej komórek, coraz więcej włókien; pogłębiająca się anemizacja; tendencja do pancytopenii, wyraźna organomegalia; nie daje się w sposób klasyczny pobrać szpiku - tzw. "puste biopsje”) • Faza sklerotyzacji – przebudowa struktury kostnej (ogniska osteosklerotyczne), złamania patologiczne, pogłębiająca się pancytopenia, znaczna organomegalia; całkowite przeżycie – 4-5 lat; zgony z powodu wylewów do OUN i krwotoków oraz infekcji; transformacja w postać ostrą podobną do OBSz w około 25% przypadków

"Puste biopsje" + pancytopenia + splenomegalia – duże prawdopodobieństwo pierwotnej mielofibrozy, wskazanie do trepanobiopsji. Nie ma rozpoznania OMF bez wykonania trepanobiopsji

Leczenie OMF · Przetaczanie masy erytrocytarnej i masy płytkowej. · HU – tylko w fazie komórkowej (1-2g/d). · Solu - Medrol - (pulsy 1500 mg; 1000 mg; 500 mg) – wątpliwa skuteczność. · Splenektomia – rzadko stosowana, w przypadkach ucisku na narządy sąsiednie, powtarzających się zawałów śledziony. · Podejmowane są próby stosowania bifosfonianów, cyklosporyny A, anagrelidu, talidomidu, pirfenidonu (inhibitor fibroblastów) – na razie w fazie badań

Leczenie OMF cd. · alloSCT – jeśli chory ma poniżej 50 lat i ma zgodnego dawcę  jedyna metoda zdolna wyleczyć OMF, ale wysoka śmiertelność związana z procedurą. Dlatego nadzieja w przeszczepianiu po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym. Spośród chorób mieloproliferacyjnych pierwotna mielofibroza wyróżnia się złą jakością, życia, a także znacznie gorszym rokowaniem niż czerwienica prawdziwa czy też nadpłytkowość samoistna. W odróżnieniu od PBSz, w tych 3 chorobach FAG jest podwyższony lub w normie

Nadpłytkowość samoistna (ET) – definicja przewlekła choroba mieloproliferacyjna, w której klon nowotworowy, zachowując zdolność do różnicowania i dojrzewania, prowadzi do nadprodukcji przede wszystkim megakariocytów i płytek krwi, które mogą być czynnościowo sprawne (i wtedy głównym problemem są powikłania zakrzepowe) lub nie (i wtedy głównym problemem są, powikłania krwotoczne). choroba nowotworowa układu krwiotwórczego spowodowana mutacją komórki o cechach ukierunkowanej komórki dla megakariopoezy (CFU-Mega) i jej rozrostem. Przebieg powolny, bardzo rzadko transformacja w postać ostrą podobną do OBSz

ET – kryteria rozpoznania • liczba płytek krwi ponad 600 G/L (w co najmniej 2 badaniach w odstępie 1 miesiąca • liczba leukocytów < 12 G/L, prawidłowy rozmaz krwinek białych, prawidłowa masa krwinek czerwonych lub Ht < 0,45 • nieobecność chromosomu Filadelfia • brak podstaw do rozpoznania mielofibrozy (mniej niż 1/3 zwłóknienia w trepanobioptacie).

ET – kryteria rozpoznania cd • wykluczenie przyczyny wtórnej nadpłytkowości - niedokrwistość z niedoboru żelaza - stan po splenektomii - przerzutowa choroba nowotworowa - urazy - ostre krwawienie i hemoliza - procesy zapalne - niektóre choroby reumatoidalne • wykluczenie zespołu mielodysplastycznego

Leczenie ET • Hydroksykarbamid – obecnie raczej historycznie, choć nadal lek bardzo skuteczny i tani • Interferon alfa (zwykle młodzi pacjenci, dobre wyniki) – bardzo drogie leczenie, nie udowodniono, aby wydłużał przeżycie • Anagrelide (Thromboreductin, Agrylin), tabl. a 0,5 mg, stosuje się 4-6 tabl. dz. – obecnie leczenie z wyboru alloSCT – zalecane dla osób < 45r.ż., z „burzliwym” przebiegiem klinicznym choroby