Choroba wrzodowa żołądka oraz dwunastnicy a zakażenie Helicobacter pylori

Definicja choroby wrzodowej Zespół zmian miejscowych i ogólnoustrojowych, których głównym objawem jest nisza wrzodowa o stosunkowo dużej nawrotowości. Owrzodzenie to jest ubytkiem ściany przekraczającym warstwę mięśniową błony śluzowej i sięgającym do błony podśluzowej lub głębiej

Epidemiologia choroby wrzodowej Jedna z najczęściej występujących chorób Około 10 – 15% populacji Zmienne: Częstość występowania Umiejscowienie niszy Przewaga płci Występowanie geograficzne

Patogeneza niszy wrzodowej Czynniki ochronne: Błona komórkowa Odnowa komórkowa Śluz Węglowodany Ukrwienie Pasaż treści pokarmowej Czynniki destrukcyjne: Kwas solny Pepsyna Helicobacter pylori Żółć NLPZ – ty i inne tabletki Stres Palenie tytoniu, wolne rodniki

Najczęstsze przyczyny w Polsce Helicobacter pylori Niesterydowe leki przeciwzapalne Nisza wrzodowa stresowa Hipersekrecja patologiczna (np. gastrinoma)

Rzadkie powody niszy Hiperkalcemia Choroba Crohna Ciało obce Chłoniak Rak, rakowiak, mięsak Marskość wątroby Niewydolność nerek Cukrzyca (żołądek) Choroba trzewna (dwunastnica) HIV i inne choroby z obniżoną odpornością

3 podstawowe badania Wywiad NLPZ – ty i inne leki Choroby towarzyszące Diagnostyka infekcji Hp (najszybciej to Helicotest itp.) Endoskopia (+ biopsja)

1 leczenie 1/ eradykacja Helicobacter pylori 2/ redukcja HCL: A/ PPI (inhibitory pompy protonowej): - pantoprazol (Controloc) - omeprazol - lansoprazol - esomeprazol - rabeprazol

2 leczenie B/ H2 – blokery: - ranitydyna - famotydyna - cymetadyna 3/ leki gastroprotekcyjne: - bizmut koloidalny - sukralfat - analogi prostaglandyn (Mizoprostol)

3 leczenie 4/ leczenie uzupełniające: I – leki prokinetyczne II – leki uspakajające i przeciwdepresyjne (działające na ośrodkowy układ nerwowy) III – dostępne na żądanie środki neutralizujące (Malox, Manti itp.)

1 - Helicobacter pylori - Mikroaerofilna - Występuje w warstwie śluzu i podśluzowej błony podśluzowej przewodu pokarmowego człowieka i niektórych zwierząt - Zależność od poziomu socjalno – ekonomicznego - Zakażenie przeważnie w dzieciństwie

2 – Helicobacter pylori - Przenoszenie zakażenia głównie w rodzinie (matka – dziecko, rodzeństwo) - Droga oralno – oralna i oralno – fekalna (woda) - Narażenie zawodowe - M = K - Samoistne ustąpienie infekcji (0,3% rocznie)

3 – Helicobacter pylori Polska Europa Zachodnia Częstość występowania 73% 20 – 40% Wśród < 20 lat <55% 20% W gronie >25lat 80 – 100% 50%

Helicobacter pylori – cz.kolonizacja - produkcja dużej ilości ureazy - poruszanie się (4 wici) - produkcja czynników modyfikujących wydzielanie żołądkowe - zdolność bakterii do przylegania do błony śluzowej (receptory nabłonkowe dla adhezyn bakteryjnych, np. antygen Lewis b – jeden z determinantów grupy krwi O)

Helicobacter pylori – cz.przetrwania - oporność na fagocytozę - katalaza - dysmutaza nadtlenkowa - ureaza

1-Hp –działanie na błonę śluz. (1-7) 1/adhezja: - uwalnianie IL – 8 i GM – CSM przez komórki nabłonkowe - zmiany morfologiczne komórek nabłonkowych - uwalnianie substancji toksycznych 2/enzymy toksyczne: - Fosfolipaza A2 i C, hemolizyna, ureaza

2-Hp –działanie na błonę śluz. (1-7) 3/ cytotoksyna wakuolizująca kodowana przez gen vacA 4/wyspa patogeniczności cag kodowana przez regon cag genomu (gen cagA, cagB i cagC): Większa patogenność Większe prawdopodobieństwo rozwoju wrzodów Większy stopień zmian zapalnych i zanikowych Silniejsze pobudzanie syntezy inteleukin (Il – 8)

3-Hp –działanie na błonę śluz. (1-7) 5/ Lipopolisacharydy (LPS): Modyfikacja struktury śluzu żołądkowego Pobudzanie wydzielania pepsynogenu, gastryny i Il – 8 przez komórki nabłonkowe Mechanizm molekularny (LPS – antygeny grup krwi Levis x i Levis y na komórkach okładzinowych 6/ Aktywacja granulocytów obojętnochłonn.: Reakcja zapalna Stres oksydacyjny (wolne rodniki)

4-Hp –działanie na błonę śluz. (1-7) 7/ zaburzenie prawidłowego funkcjonowania żołądka w odpowiedzi na Hp.: Wzrost wydzielania pepsynogenu Wzrost wydzielania gastryny (kom. G) Wzrost wydzielania somatostatyny (kom. B) Wzrost wydzielania HCl

1- Odpowiedź gospodarza na Hp.(1-3): 1/ Reakcje nieswoiste (pobudzenie fagocytów: neutrofilii i makrofagów, a przez to wzrost enzymów i wolnych rodników co w efekcie powoduje uszkodzenie złącz komórkowych) 2/Reakcje swoiste (I – V): I – humoralna (IgG, IgA, IgM) miejscowa i ogólna (krew i ślina)

2- Odpowiedź gospodarza na Hp.(1-3): II – komórkowa (limfocyty T helper CD4 i komórki cytotoksyczne CD8) III – pobudzenie subpopulacji Th1 (produkcja IL – 2, TNF α; aktywacja makrofagów; przetrwanie i nasilenie się zapalenia) IV – pobudzenie subpopulacji Th2: produkcja przeciwciał i interleukin przeciwzapalnych (IL – 3, 4, 5, 10)

3- Odpowiedź gospodarza na Hp.(1-3): IL – 8: Wydzielana przez komórki nabłonkowe i odpornościowe Pobudza rekrutację neutrofili, a przez to wzrasta ilość wolnych rodników Zwiększa przepuszczalność naczyń Wydzielanie jej jest istotnie większe u osób zakażonych szczepami Cag A (+)

1 - Helicobacter pylori a przewlekłe zapalenie błony śluzowej (1 – 3) Helicobacter pylori jest czynnikiem etiologicznym 90% przewlekłych zapaleń żołądka U około 20% zakażonych dochodzi do rozwoju choroby wrzodowej

2 - Helicobacter pylori a przewlekłe zapalenie błony śluzowej (1 – 3) Zapalenie w części przedodźwiernikowej błony śluzowej żołądka: Hipergastrynemia i hiperchlorchydria Metaplazja żołądkowa dwunastnicy Zwiększone ryzyko wrzodu dwunastnicy

3 - Helicobacter pylori a przewlekłe zapalenie błony śluzowej (1 – 3) Postęp zapalenia w kierunku trzonu Hiperchlorhydria Zanik błony śluzowej żołądka Większe ryzyko wrzodu żołądka Metaplazja jelitowa Większe ryzyko raka żołądka

Ewolucja zmian zapalnych żołądka jest heterogenna ponieważ: Wiek, w którym doszło do zakażenia Szczep bakteryjny Właściwości obronne gospodarza (czynniki genetyczne i immunologiczne) Czynniki środowiskowe (dieta)

Helicobacter i nisza w XII – cy 95% pacjentów Hp (+) z wrzodem XII – cy U pozostałych 5% {Hp (-)} należy rozważyć inną etiologię: NLPZ lub gastrinoma lub choroba Crohna Wzrost wydzielania HCl i pepsynogenu Spadek wydzielania dwuwęglanów w soku dwunastniczym Przyśpieszone opróżnianie żołądkowe

1/Helicobacter i nisza w żołądku Ponad 90% pacjentów po wykluczeniu etiologii polekowej (NLPZ) Powstaje na podłożu przewlekłego, wieloogniskowego zapalenia żołądka Osłabienie integralności błony żołądkowej Zmniejszenie wydzielania śluzu żołądkowego

2/Helicobacter i nisza w żołądku Uszkodzenie błony komórkowej komórek nabłonkowych Zaburzenie czynności ruchowej, refluks dwunastniczo – żołądkowy Zmniejszenie wydzielania prostaglandyn Zaburzenia mikrokrążenia krwi

Czynniki ryzyka powstania niszy Nadmierne przyjmowanie soli i nieprawidłowa dieta Nikotynizm Osoby z grupą krwi A i niewydzielacze grup krwi Wiek, w którym doszło do zakażenia

Zakażenie Helicobacter pylori Jest najważniejszym, początkowym ogniwem, które prowadzi do zaburzenia równowagi między czynnikami obrony i agresji błony śluzowej Częstość infekcji Helicobacter pylori: 95% - nisza w dwunastnicy 90% - przewlekłe zapalenie żołądka >80% - rak żołądka 80% - - nisza w żołądku

1/ diagnostyka Hp (1 – 3): 1/metody bezpośrednie wymagają badania endoskopowego z pobraniem biopsji TEST UREAZOWY: czułość 90 – 95%, swoistość 98% Badanie histopatologiczne: czułość 98%, swoistość 98% Hodowla (+ antybiogram): czułość 90 – 95%, swoistość 100%

2/ diagnostyka Hp (1 – 3): 2/metody pośrednie: A/ SEROLOGICZNE: Wykrywanie przeciwciał IgG metodą ELISA czułość 95%, swoistość 95% Testy oparte na reakcji aglutynacji lub immunoenzymatycznej UWAGA: po eradykacji negatywizacja miana przeciwciał następuje w czasie od 6 miesięcy do dwóch lat

3/ diagnostyka Hp (1 – 3): B/ test oddechowy z użyciem mocznika znakowanego węglem promieniotwórczym C13 czułość 95 - 98%, swoistość 95 - 98% C/ PCR (polimerazowa reakcja łańcuchowa) – biopsja, stolec, ślina – polega na wykrywaniu fragmentu DNA bakterii, czułość około 95%

Kontrola eradykacji Najwcześniej 28 dni po zakończenia leczenia antybiotykiem 1/metody bezpośrednie (test ureazowy, badanie histopatologiczne, hodowla) 2/lub z metod pośrednich PCR lub test oddechowy

1997 1/Stanowisko Polskiej Grupy Roboczej do leczenia zakażeń Hp I/ wskazania bezwzględne (pewne): 1/ choroba wrzodowa żołądka i/lub XII – cy Niezależnie od obecności niszy wrzodowej Również przy pierwszym epizodzie Przebyte operacyjne leczenie choroby wrzodowej 2/ zapalenie z nasilonymi zmianami histopatologicznymi (zanik błony śluzowej, metaplazja jelitowa w żołądku, dysplazja)

1997 2/Stanowisko Polskiej Grupy Roboczej do leczenia zakażeń Hp 3/ chłoniak żołądka typu MALT (wyłącznie w ośrodkach specjalistycznych) 4/ stan po resekcji żołądka z powodu raka II/ wskazania względne (niepewne): 1/ rak w rodzinie (do II stopnia pokrewieństwa) 2/ choroba refluksowa przełyku przy planowanym długotrwałym leczeniu PPI 3/dyspepsja czynnościowa

Dodatkowe wskazania do leczenia według Maastricht + I/ wskazania bezwzględne (pewne): Przewlekłe leczenie NLPZ + II/ wskazania względne (niepewne): Pacjenci bezobjawowi Inne chorzenia, niezwiązane z przewodem pokarmowym

Leki w terapii zakażenia (1): I/ GRUPA: PPI: pantoprazol 40 2x1; omeprazol 20 2x1; lansoprazol 30 2x1 Ranitydyna 150 – 300mg 2x1 Cytrynian bizmutu 120mg 4x1

Leki w terapii zakażenia (2): II/ GRUPA = antybiotyki 1/ amoksycylina 2/ klarytromycyna 3/ metronidazol Są różne schematy 3 i 4 elementowe

PPI Ułatwiają działanie antybiotyków przez wzrost pH i zmniejszenie objętości soku żołądkowego W dużych dawkach działają bakteriobójczo Hamują działanie ureazy Powodują wzrost wydzielania dwuwęglanów w soku dwunastniczym

Objawy niepożądane leczenia Hp Efekty uboczne samych zastosowanych leków, jak: Metaliczny smak w ustach Rzekomobłoniaste zapalenie jelit Odczyny alergiczne Powstanie antybiotykooporności u bakterii

Objawy po eradykacji: U części pacjentów utrzymują się lub pojawiają objawy dyspeptyczne i refluksowe: 1/ w ciągu 3 lat refluksowe zapalenie przełyku: U 25% pacjentów po eradykacji U 12% pacjentów z istniejącym zakażeniem 2/ czynniki predysponujące: Płeć męska Wzrost masy ciała Osoby z wyjściowo bardziej nasilonymi zmianami zapalnymi w trzonie żołądka

Powody dyspepsji po eradykacji Spadek pH (efekt odbicia, regresja zmian zapalnych Spadek pojemności buforującej kwas przez leki antysekrecyjne, zwłaszcza PPI po eradykacji Dyfuzja zwrotna kwasu przez uszkodzoną barierę śluzówkową

Korzyści z eradykacji Hp Brak nawrotów wrzodów (prawdziwa nawrotowość 2 – 4% rocznie) Przyśpieszone gojenie się niszy wrzodowej Normalizacja fizjologii żołądka Regresja zmian zapalnych błony śluzowej Zmniejszenie ryzyka powikłań (krwawienie, perforacja) Zmniejszenie kosztów leczenia w aspekcie społecznym

Stan aktualny w Europie Zachodniej Jedynie 53% pacjentów z chorobą wrzodową w wieku >65 lat jest diagnozowanych w kierunku zakażenia Helicobacter pylori Jedynie 67% spośród pacjentów Helicobacter pylori dodatnich otrzymuje właściwe leczenie

Przyczyny nieskuteczności eradykacji Złe schematy leczenia stosowane przez lekarzy Brak dyscypliny w przyjmowaniu leków przez pacjentów Oporność na antybiotyki: -- klarytromycyna 8 – 10% -- metronidazol 50 – 70%