Problemy antykoncepcji i hormonalnej terapii Ewa Wender- Ożegowska, Klinika Położnictwa i Chorób Kobiecych, UM w Poznaniu Problemy antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej u kobiet z cukrzycą…

Antykoncepcja w cukrzycy Planowanie ciąży w grupie wszystkich kobiet z cukrzycą ma znaczenie nie tylko dla ich życia, ale również a może przede wszystkim dla ich potomstwa

Antykoncepcja w cukrzycy Redukuje ilość niepożądanych ciąż Redukuje ilość poronień samoistnych Pozwala planować ciążę w odpowiednim pod wzgl. kontroli glikemii momencie (redukcja wad rozwojowych) Chroni pacjentkę przed nasileniem nefropatii oraz retinopatii U kobiet z przebytą GDM pozwala zmniejszyć ryzyko rozwoju cukrzycy w kolejnej ciąży

Metody antykoncepcji dostępne obecnie Kształtki wewnątrzmaciczne Dwuskładnikowa tabletka antykoncepcyjna Zawierająca syntetyczny estrogen Zawierająca naturalny estrogen Jednoskładnikowa tabletka antykoncepcyjna (gestagenna) Długodziałające preparaty antykoncepcyjne (implanty lub iniekcje) Sterylizacja Metody naturalne

Rodzaj antykoncepcji Ryzyko / Korzyść

Antykoncepcja wg WHO w cukrzycy

Cykle miesiączkowe a cukrzyca Nieregularne cykle miesiączkowe Cykle dłuższe niż 35 dni, Główny problem kliniczny u młodocianych z DM

Pomimo nieregularnych cykli i zaburzeń metabolicznych stwierdza się u tych dziewcząt owulację

Antykoncepcja hormonalna

Definicje dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych (DTA) Niskodawkowe doustne środki antykoncepcyjne (DTA)- produkty zawierające mniej niż 50 mg etynyloestradiolu Pierwsza generacja DTA- produkty zawierające 50 mg lub więcej etynyloestradiolu Druga generacja DTA- produkty zawierające lewonorgestrel, norgestymat lub inny gestagen z rodziny noretysteronu i 20, 30 lub 35 mg etynyloestradiolu Trzecia generacja DTA- produkty zawierające dezogestrel lub gestoden i 20, 30 lub 35 mg etynyloestradiolu

Wpływ etynyloestradiolu na gospodarkę węglowodanową Etynyloestradiol powoduje spadek insulinooporności E2 działa przeciwnie do progestagenów- na obwodzie zwiększa insulinowrażliwość mięśni i tkanki tłuszczowej

Dawka EE2> 30 mikrog/dobę Indukuje zwiększoną produkcję Angiotensynogenu, co może zwiększać ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego wskazanie do regularnej kontroli RR u pacjentek z przebytą GDM i PGDM oraz do jak najniższych dawek EE

Progesteron a metabolizm insuliny Wywiera troficzny efekt na trzustkę i zwiększa uwalnianie insuliny pod wpływem glukozy Zwiększa insulinooporność Sutter-Dub M, J Endocrinol 1981; 88:455-62

Progestageny a insulinooporność Wzrost: ° Progesteron °MPA ° LNG Spadek lub brak wpływu: °NETA

Wpływ E2 i Progestagenów na metabolizm lipidów Aterogenne zmiany lipidów ( LDL i HDL) zależą od dawki i stopnia aterogenności progestagenów Efekt aterogenny jest równoważony przez E2 NET (0,5mg) i desogestrel-obniżają o 12 i 14% stężenie LDL, a podwyższają o 10 i 12% stężenie HDL LNG (0,15 i 0,25mg) obniża o 5 i 16% stężenie HDL (N Engl J Med. 323;1375:1990)

Gestageny a układ krzepnięcia Ryzyko powikłań zakrzepowych szczególnie duże u kobiet nosicielek mutacji Leiden (gen czynnika V) niektóre gestageny przyspieszają działanie receptora trombinowego, który po aktywacji przez trombinę wzmaga aktywność koagulacyjną Aktywacja płytek Wzrost ilości molekuł adhezyjnych Wzrost produkcji prozakrzepowych czynników krwi

Gestageny a działanie prozakrzepowe Aktywność glukokortykoidowa progestagenów koreluje z nasileniem stymulacji receptora trombinowego osocza (w stosunku % do aktywności deksametazonu) Noretisteron 0 Lewonorgestrel 1 Norgestimat 10 Dezogestrel 14 Gestoden 27 Octan medroksyprogesteronu 29 Herkert O, Circulation 2001; 104: 2826-31

Ryzyko powikłąń zakrzepowych u kobiet z cukrzycą stosujących OC Częstość występowania powikłań zakrzepowych zależy głównie od okresu stosowania OC, natomiast nie zależy od dawki estrogenów i generacji gestagenów Lidegaard O, Contraception 1998; 57:8, 291

Antykoncepcja a nadciśnienie DTA nie jest przeciwwskazana przy kontrolowanym i leczonym, umiarkowanym nadciśnieniu bez obecności innych czynników ryzyka układu sercowo-naczyniowego RR< 140/90 (Zalecenia WHO, PTG 2007 )

DTA a dyslipidemia przeciwwskazania Cholesterol >240 mg% + inne czynniki ryzyka Triglicerydy > 130-160 mg% + inne czynniki ryzyka Triglicerydy > 160 mg% + cholesterol >240 mg % Curtis K. i wsp. Contraception for Women in Selected Circumstances. Obstetrics &Gynecology, 2002

Nie wykazano negatywnego efektu progestagennych tabletek antykoncepcyjnych (NET 0,35 mg) u kobiet z cukrzycą na gospodarkę węglowodanową ani na lipidową ( Radberg T. Acta Endocrinol 1981, 98; 246)

Antykoncepcja hormonalna a cukrzyca Stosowanie dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej u kobiet z cukrzycą powinno być ograniczone do pacjentek: niepalących, młodszych niż 35 lat, bez towarzyszących schorzeń takich jak: nadciśnienie, nefropatia, neuropatia czy retinopatia cukrzycowa (Zalecenia PTD 2012) Zastosowany preparat powinien do minimum ograniczyć zaburzenia glikemii oraz zaburzenia lipidowe . Zalecenia PTD 206

Antykoncepcja hormonalna u kobiet z cukrzycą z powikłaniami naczyniowymi U kobiet z cukrzycą z powikłaniami naczyniowymi wydaje się, że najbezpieczniejsze będą tabletki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen (NET) z uwagi na udowodniony brak jego wpływu na parametry krzepnięcia, jak i ciśnienie tętnicze krwi.

Antykoncepcja a cukrzyca postępowanie Ocena kontroli glikemii (co 3-4 mies.) Wyeliminowanie innych czynników ryzyka powikłań naczyniowych Kontrola ciśnienia tętniczego, masy ciała (po 1. mies., a następnie co 3-4 mies.) Ocena lipidów (raz w roku, lub częściej przy jakichkolwiek nieprawidłowościach) Wykluczenie palenia papierosów Częstsze kontrolne badania + weryfikacja korzyści względem ryzyka

Jakie mamy obawy przed stosowaniem środków domacicznych u kobiet z DM?

IUD u kobiety chorującej na cukrzycę Nie wykazano różnic w częstości występowania powikłań wynikających z zastosowania IUD pomiędzy grupą kontrolną a pacjentkami z cukrzycą (1.Skouby, Fertil Steril, 1984, 42; 4: 568 2. Kimmerle, Diabetes Care, 1993, 16:1227 3. Kjos, Obstet Gynecol, 1994, 84: 1006 4. Carolina R. Contraception 2012

IUD z wstawką gestagenną (IUDG) Wskaźnik niepowodzeń w okresie 5 lat stosowania: 0,71/ 100 kobiet ( Andersson, Contraception 1994; 49: 56) dawka gestagenu bardzo niska 20 mg/ dzień (niewielkie ryzyko uogólnionych powikłań zakrzepowych) zmniejszenie objętości krwawień miesiączkowych Metoda antykoncepcji szczególnie polecana u otyłych kobiet z cukrzycą typu 2, które częściej są nieródkami, są starsze i z większym ryzykiem do rozwoju raka endometrium

2005, CC w 39 HBD, brak postępu porodu, płeć męska, 3990g, Ap. 10,10 Pacjentka 35-letnia, przyjęta z powodu wysokich wartości RR 180>100mmHg, w ciąży III, tydzień 14. Dg. Ciąża III, Hbd 14. Nadciśnienie tętnicze, Otyłość, Stan po zawale serca ściany przedniej, Cukrzyca typu 2. Wywiad położniczy 2004, PSN w 39 HBD, płeć męska, 3090g, Ap. 10,10 2005, CC w 39 HBD, brak postępu porodu, płeć męska, 3990g, Ap. 10,10 Wywiad ogólnolekarski Otyłość III stopnia Waga 116 kg, wzrost 170kg, BMI 40,14 kg/m2 Od czerwca 2012 cukrzyca typu 2, leczona obecnie metodą intensywnej insulinoterapii i doustnym lekiem przeciwcukrzycowym dawki insulin: 7.00 - 4j. Insulatard s.c. 8.00 - 3j. Novorapid s.c. 12.00 - 4j. Novorapid s.c. 18.00 - 4j. Novorapid s.c. 22.00 - 4j. Insulatard s.c. Metformina 2 x 500mg p.o. HbA1C – 5,6%, profil prawidłowy wykonano test PAPP-A

Wywiad ogólnolekarski Od lipca 2011 nadciśnienie tętnicze przetrwałe, obecne leczenie w ciąży Metydopa 4x250mg p.o. ASA 75mg 1x1 p.o. Heparyna LWMH 40mg 1x1 s.c. Dyslipidemia od 2010r, obecnie HDL 56mg/dl, LDL 71,3mg/dl, T-CHOL 150mg/dl, TG 114,2 mg/dl Tętniak rzekomy prawej tętnicy udowej (po PTCA) W 2011 STEMI ściany przedniej, leczony pierwotną PTCA z wszczepieniem stentu BMS do GPZ, leczenie po STEMI: ASA 75 1x1 p.o., Klopidogrel 75mg 1x1 p.o. Statyna 80mg 1x1 p.o. wieczorem Beta-bloker 100 1x1 p.o. rano ACE-I – 5mg 1x1 p.o. rano LWMH żel miejscowo miejsce wkłucia.

W 2011 kontrolna koronarografia 6 m-cy po STEMI LMCA – pień szeroki bez zmian LAD – w segmencie proksymalnym w stencie zmiany 20-30 %, w segmencie obwodowym wypełnia się śladowo (czynnościowa niedrożność) LCx – bez zwężeń RCA – recesywna bez zwężeń Leczenie po kontrolnej koronarografii ASA 75 1x1 p.o., Klopidogrel 75mg 1x1 p.o. przez 12 m-cy Statyna 80mg 1x1 p.o. Beta-bloker 100 1x1 p.o. rano ACE-I – 5mg 1x1 p.o. rano

W 2012 konsultacja kardiologiczna oraz ECHO serca – obraz prawidłowy, obecne leczenie w ciąży ASA 75 1x1 p.o., Metyldopa 4x250mg p.o. Beta-bloker 50 1x1 p.o. rano odstawienie LWMH Kontrola ECHO za 2 m-ce

Kobieta z cukrzycą w okresie okołomenopauzalnym.

KLIMAKTERIUM OTYŁOŚĆ MENOPAUZALNA ZABURZENIA ZESPÓŁ METABOLICZNY GOSPODARKI WĘGLOWODANOWEJ ZESPÓŁ METABOLICZNY

OTYŁOŚĆ MENOPAUZALNA BMI oraz WHR Nawet te kobiety, które przed menopauzą nie miały otyłości w 60% w tym okresie rozwija to powikłanie Niewielka ilość to osoby nieotyłe z cechami otyłości brzusznej- chore metabolicznie otyłe z prawidłową masą ciała Typu androidalnego- jama brzuszna, sieć, tk. podskórna brzucha, zmniejszona aktywność lipazy lipoproteinowej adipocytów, wzrost WKT

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej OTYŁOŚĆ MENOPAUZALNA Zaburzenia regulacji ośrodkowej na linii łaknienia i sytości Zaburzenia pracy przysadki i tarczycy (wzrost TSH, spadek GH) HYPOTYREOZA Spadek podstawowej przemiany materii, spadek termogenezy- masy ciała FSH stymuluje produkcję galaniny, odpowiedzialnej za wzrost apetytu Spadek GH, IGF-1-hamuje aktywność 11-beta hydroksylazy kortykosteroidowej-1 wzrost kortyzolu w tkankach gromadzenie tkanki tłuszczowej w sieci i wątrobie Zaburzenia gospodarki węglowodanowej (Clin. Endocrinology 2005; 62: 487)

ROLA ESTROGENÓW W ORGANIŹMIE KOBIETY CENTRALNY SYSTEM NERWOWY UKŁAD MOCZOWO – PŁCIOWY SKÓRA UKŁAD KOSTNY UKŁAD KRĄŻENIA

50 letnia kobieta ma 46% ryzyko zachorowania na chorobę wieńcową 31 % ryzyko zgonu z powodu choroby wieńcowej 10% ryzyko zachorowania na raka piersi 3% ryzyko zgonu z powodu raka piersi 15% ryzyko złamania kości udowej i stawu biodrowego 1,5% ryzyko zgonu z powodu złamania

Hormonalne Leczenie Zastępcze indywidualna decyzja Ryzyko / Korzyść

do Hormonalnej Terapii Zastępczej Wskazania do Hormonalnej Terapii Zastępczej Leczenie objawów klimakterycznych: Wybuchów gorąca Bezsenności Zaburzeń emocjonalnych Profilaktyka osteoporozy Leczenie nieprawidłowych krwawień Leczenie zaburzeń układu moczowo-płciowego

Badanie WHI 2763 kobiety w wieku pomenopauzalnym i rozpoznaną ChNS, średnim wieku 67 lat w momencie rozpoczęcia badania (przez 6-8 lat) 1380 kobiet otrzymywało 0,625 mg skoniugowanego estrogenu + octan medroksyprogesteronu 1383 kobiety otrzymywały placebo 3 kobiety zmarły z powodu zatorowości płucnej Wzrost ilości incydentów wieńcowych w 1 roku badania W kolejnych 2 latach odwrócenie sytuacji

HTZ (ESTROGENY)metabolizm glukozy 4-letnie badanie HERS u >2000 kobiet wykazało znamienny wzrost poziomu glikemii u kobiet stosujących placebo, natomiast brak tego wzrostu u kobiet stosujących HTZ Kobiety bez cukrzycy stosujące HTZ wykazywały mniejsze ryzyko rozwoju cukrzycy aniżeli te stosujące placebo (RR 0,65) (Circulation 2003; 107: 43-48) Zaobserwowano poprawę lub brak wpływu na insulinowrażliwość u kobiet bez cukrzycy (J. Clin. Endocrinol Metab. 1999; 84: 2402-2407) U kobiet stosujących skoniugowane estrogeny w d. 1,25 mg/d zanotowano znamienne pogorszenie tolerancji glukozy oraz insulinowrażliwości (Fertil. Steril. 1993; 60: 664-667.

Wpływ rodzaju i drogi podania steroidu na metabolizm insuliny Przy przezskórnym podaniu 17-b estradiolu (po 3 miesiącach leczenia) obserwuje się poprawę pierwszej fazy wydzielania trzustkowego insuliny i eliminacji insuliny Godsland I, Metabolism 1993; 42: 846-853 Efekt ten jest wyraźnie zmniejszony przez wstawkę gestagenną Skoniugowane estrogeny podane p.o. są obojętne lub nasilają insulinooporność Prondler A, Clin Sci 1992; 83: 489-94 17-b estradiol podany p.o. jest obojętny lub zmniejsza insulinooprność Crook D, Horm Metab Res 1991; 23: 174-177

HTZ a cukrzyca (glikemia) U aktualnie stosujących HTZ (17-b E) zaobserwowano spadek poziomu HbA1C, spadek poziomu glikemii na czczo, nieznamienny wzrost glikemii poposiłkow (J. Clin. Endocrinol Metab. 1997; 82: 638-643, Obstet. Gynecol 2000; 96: 665-70) U aktualnie stosujących zaobserwowano rzadsze występowanie DM2 aniżeli u kobiet nie stosujących HTZ. (Ann. Epidemiol. 1992; 2: 665-73) 17-b E z wstawką progestagenną (NETA) nie powodował pogorszenia wyrównania glikemii u pacjentek z cukrzycą, aczkolwiek nie obserwowano typowej poprawy uzyskiwanej podczas terapii samym 17-b E (Diabetic Med. 1999;88)

HTZ a cukrzyca (lipidy) 17-b E podany doustnie wpływa korzystnie na lipidogram, z wyjątkiem stężenia TG oraz Apolipoproteiny A1 (Diab. Res. Clin. Pract. 2001; 54: 67-77). Zastosowanie progestagenów może modyfikować korzystnie ujemny wpływ E. na poziom TG(Diab. Res. Clin. Pract. 2001; 54: 67-77). Terapia 17-b E do 6 mies. nie wykazała znamiennego wzrostu stężenia TG (Diab. Res. Clin. Pract. 2001; 54: 67-77). Stosowanie HTZ u kobiet z DM w mniejszym stopniu niż u zdrowych kobiet podnosi stężenie HDL-cholesterolu (Maturitas 2000; 34: 239-247).

HTZ a cukrzyca HTZ ani nie zwiększa, ani nie zmniejsza ryzyka ostrego incydentu wieńcowego (OIW) u kobiet z cukrzycą z przebytą lub bez CHNS ( Gami A. The Am. J. Card. 2003; 91; 1275- 1277) North. Calif. Kaiser Perm. Diab. Registry- u kobiet z DM, które nie przechodziły dotąd (OIW) obecne stosowanie HTZ zmniejszało ryzyko OIW o 22% (Ferrara. Circulation 2003; 107: 43-48) U kobiet z DM ze zmianami naczyniowymi nie zaobserwowano tak korzystnego wpływu tej terapii na średnie ciśnienie tętnicze krwi, ani na przepływy naczyniowe, jaki obserwuje się u zdrowych kobiet. Nie obserwowano jednak ujemnego wpływu tej terapii (AJH 2001; 14: 699- 703)

Wpływ HTZ na częstość występowania cukrzycy (WHI) Wśród kobiet stosujących HTZ (E+P) częstość występowania cukrzycy jest mniejsza 3,5% vs 4,2% mechanizm działania HTZ obniżanie insulinooporności Margolis K., Diabetologia, 2004, 47, 1175

HTZ w cukrzycy-podsumowanie HTZ wiąże się z nieznamiennym wzrostem glikemii poposiłkowej i brakiem różnic lub spadkiem w poziomach glikemii na czczo Estrogenoterapia ma korzystny efekt na gospodarkę lipidową, który może być zakłócony przez wstawkę gestagenną Należy bezwzględnie stosować gestageny o niskiej aterogenności (NETA, Levonorgestrel, Norgestimat)

HTZ w cukrzycy-podsumowanie cd. HTZ nie powinna być wdrażana jako prewencja wtórna ani leczenie CHNS Nie należy rozpoczynać HTZ u kobiet z CHNS w celu zapobiegania kolejnym incydentom wieńcowym, ale nie rezygnować z niej, jeśli pacjentka już ją otrzymuje

HTZ w cukrzycy-podsumowanie cd. Prewencja pierwotna CHNS z udziałem HTZ powinna stanowić leczenie towarzyszące leczeniu zaburzeń klimakterycznych Należy dążyć do jak najniższych dawek E/P pozwalających uzyskać zadawalający efekt leczenia tych zaburzeń

Dziękuję Państwu za uwagę

Menarche a cukrzyca

Definicje dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych (DTA) Niskodawkowe doustne środki antykoncepcyjne (DTA)- produkty zawierające mniej niż 50 mg etynyloestradiolu Pierwsza generacja DTA- produkty zawierające 50 mg lub więcej etynyloestradiolu Druga generacja DTA- produkty zawierające lewonorgestrel, norgestymat lub inny gestagen z rodziny noretysteronu i 20, 30 lub 35 mg etynyloestradiolu Trzecia generacja DTA- produkty zawierające dezogestrel lub gestoden i 20, 30 lub 35 mg etynyloestradiolu

Preparat antykoncepcyjny dla kobiety z cukrzycą W badaniach klinicznych trwających 1 rok wykazano, że zarówno: Preparaty z niskimi dawkami progestagenów II generacji (<0,75 mg) Preparaty trójfazowe zawierające lewonorgestrel Preparaty z progestagenami III generacji Wykazały minimalny negatywny efekt na wyrównanie glikemii, gospodarkę lipidową oraz na czynniki ryzyka powikłań sercowo- naczyniowych. Wszystkie te preparaty zawierały dawkę EE< 35mg. (Kjos S. in.Diabetes and Pregnancy, 2003)

Patomechanizm zaburzeń miesiączkowania