Następstwa wirusowych zapaleń wątroby Dr n.med. Witold Wrodycki Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii UM w Łodzi

Formy następstw… 1.Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i typu C (hepatitis chronica B/C) 2.Marskość pozapalna wątroby typu B i typu C (Cirrhosis hepatis postinflamatoria B/C) 3.Pierwotny rak wątroby (carcinoma hepatocellulare, HCC) 4.Nosicielstwo bezobjawowe HBV/HCV /mikroreplikacja?/ (Portatio asymptomatica HBV/HCV)

Przewlekłe zapalenia wątroby -przyczyny /etiologia/ HBV,HBV+HDV,HBV+HCV,HBV+HIV, HCV+HIV,HBV+HCV+HIV Alkohol etylowy Leki hepatotoksyczne (NLPZ, Fenacetyna) Cukrzyca i inne choroby metaboliczne Podłoże autoimmunologiczne (Lupoid hepatis, AIH) Narażenie zawodowe (rozpuszczalniki org., lakiery, CCl4,itd.) Czynniki genetyczne

Kliniczne postacie zakażenia HBV Lokalizacja wątrobowa ostre wzw B (objawowe i bezobjawowe) nadostre (piorunujące) zapalenie wątroby przewlekle zapalenie wątroby (zróżnicowany obraz, różna dynamika) pozapalna marskość wątroby pierwotny rak wątroby (HCC) bezobjawowe „nosicielstwo” HBV (hepatitis minima/lis/)

Kliniczne postacie zakażenia HBV Lokalizacja pozawątrobowa błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek guzkowe zapalenie tętnic zimna mieszana krioglubulinemia zespół Gianotti-Crostii (acrodermatitis papulosa)

5-20% przypadków obecnie związane z zakażeniem HCV zmiany w naczyniach (vasculitis) wywoływane są przez odkładanie się kompleksów immunologicznych w ich ściankach 5-20% przypadków obecnie związane z zakażeniem HCV 6 6

Diagnostyka przewlekłych zakażeń HBV i HCV Czas trwania zakażenia HBV/HCV < 3 miesięcy - Hepatitis virusalis B/C /acuta/ < 6 miesięcy - Hepatitis virusalis protracta B/C > 6 miesięcy Hepatitis chronica B/C

Diagnostyka przewlekłych zakażeń HBV i HCV Zasady postępowania wywiad (dane epidemiologiczne) obraz kliniczny badania laboratoryjne: a) surowica: biochemia, serologia, PCR→ wiremia, genotypowanie, mutacje b) bioptat wątroby: hist-pat, immunohistochemia, PCR w tkance wątr. badania obrazowe: USG, CT,MR fibroscan, elastografia

Hepatitis chronica B/C Objawy „wątrobowe” pobolewania i bóle w prawym podżebrzu hepatomegalia, splenomegalia stany podżółtaczkowe → żółtaczka stany podgorączkowe → gorączka znaczne zmniejszenie wydolności fizycznej i intelektualnej (HCV!) „zespół przewlekłego zmęczenia”

Hepatitis chronica B/C Objawy „pozawątrobowe” (układowe) zmiany skórne (pajączki naczyniowe, vasculitis) dolegliwości i objawy stawowe zaburzenia hematologiczne (anemia, leukopenia, trombocytopenia) choroby nerek (błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy)

Hepatitis chronica B/C Diagnostyka laboratoryjna (1) OB przyspieszony, niekiedy 3-cyfrowy MORFOLOGIA: anemia, leukopenia, trombocytopenia BILIRUBINA w surowicy: ponad normę ALAT i AspAT: stale lub okresowo ponad normę GGTP w surowicy: często ponad normę (alkohol!)

Hepatitis chronica B/C Diagnostyka laboratoryjna (2) PROTEINOGRAM: białko całkowite >8g% albuminy – obniżone stężenie gamma globuliny – wysokie stężenie IMMUNOGLOBULINY: IgG wysokie steżenie IgM zazwyczaj podwyższone IgA wzrost u alkoholików

Hepatitis chronica B/C Diagnostyka laboratoryjna (3) FAŁSZYWIE DODATNIE: odczyny kiłowe (nieswoiste) odczyny reumatoidalne odczyn LE STAŁA lub OKRESOWA obecność autoprzeciwciał: ANA, AMA, ASMA (najwyższe wartości w Lupoid Hepatis (AIH)

Hepatitis chronica B/C Rozpoznanie histopatologiczne 1. Biopsja wątroby met. Menghiniego (gruboigłowa) – zabieg mało ryzykowny 2. Biopsja cienkoigłowa jest nieprzydatna 3. Index Knodell’a: HAI powyżej 8 pkt. 4. Klasyfikacja wg Scheuera (1994), która zawiera: -typ zmian z sugestią etiologii - aktywność zmian: GRADING - nasilenie włóknienia: STAGING Dgn. Hepatitis chronica B/C G3 S2

przewlekłe zapalenie wątroby HBeAg (+) < > HBeAg (+)‏ HBeAg (-) / anty-HBe (+)‏ ALAT HBV-DNA zwykłe/ łagodne CH umiarkowane/ciężkie CH zwykłe/łagodne CH marskość stan nieaktywnego nosicielstwa przewlekłe zapalenie wątroby HBeAg (-) przewlekłe zapalenie wątroby HBeAg (+) Tolerancja immunologiczna Próba eliminacji wirusa Faza niskiej replikacji Faza reaktywacji 109–1010 kopii/ml 107–108 kopii/ml <105 kopii/ml >105 kopii/ml stan stabilny Fazy przewlekłego zakażenia HBV Stadia rozwoju przewlekłego zakażenia wirusem HBV Slajd przedstawia poszczególne stadia rozwoju przewlekłego zakażenia wątroby wirusem HBV. Nie każdy pacjent przechodzi przez wszystkie wymienione fazy. W fazie tolerancji immunologicznej u pacjentów wykrywa się zarówno HBsAg, jak i HBeAg. Poziom HBV DNA w surowicy jest wysoki, lecz stężenie ALAT pozostaje w granicach normy. W fazie eliminacji wirusa dochodzi do uszkodzenia wątroby, o którym świadczy zwiększone stężenie ALAT oraz pojawienie się objawów aktywnego zapalenia wątroby. U niektórych pacjentów dochodzi następnie do spontanicznej serokonwersji w układzie HBeAg i przejścia w fazę nieaktywnego nosicielstwa z prawidłowym stężeniem ALAT i bardzo niskim poziomem HBV DNA. Nosicielstwo może trwać całe życie lub prowadzić do reaktywacji replikacji wirusa HBV i rozwoju CHB HBeAg (-) w wyniku obecności mutacji regionu promotorowego wirusa HBV (wariant pre-core, core). U pozostałych pacjentów faza immunologicznej walki z wirusem przedłuża się, powodując okresowe zaostrzenia zapalenia wątroby, co prowadzi do ciężkiego zapalenia wątroby i marskości. Fattovich. Sem Liver Dis 2003 Źródło: Fattovich. Sem Liver Dis 2003 15 15

Przewlekłe zakażenie HBV (fazy przebiegu) – cz.I 1.Faza immunotolerancji: HBsAg+, HBeAg+, ↑↑HBV-DNA, ↑ ALAT, krótki okres u dorosłych, niewielkie zmiany w biopunktacie, 2. Faza immunoreaktywności z HBeAg+:↑ HBV-DNA, ↑ ALAT (okresowo), trwa miesiące/lata → serokonwersja „e” w 2-15% do anty-HBe+ (możliwa reserokonwersja) 3.Nieaktywne nosicielstwo HBV: anty-HBe+, ↓HBV-DNA, ALAT w normnie, ↓ HBsAg. Ryzyko marskości i HCC. Zanik HBsAg: 1-3% na rok

Przewlekłe zakażenie HBV (fazy przebiegu) – cz.II 4.HBeAg-ujemne przewlekłe zapalenie watroby: HBsAg+, HBeAg-,anty-HBe+, ↑↓HBV-DNA, ↑↓ ALAT, naprzemienne okresy zaostrzeń i remisji, u 0,5% przyp. niewydolność wątroby 5. Zakażenie utajone (HBeAg-ujemne): anty-HBc dodatni, anty-HBs dodatni lub ujemny, HBV-DNA ujemny w surowicy, dodatni w wątrobie. Reaktywacja replikacji wirusa (cccDNA-HBV) w stanach immunosupresji. [wg Polskiej Grupy Ekspertów HBV, Przegl.Epidemiol. 2013,67, 2]

Przewlekłe zakażenie HBV, HCV (rokowanie) Po zakażeniu HBV rozwój pwzw B u 7% dorosłych i u 90 % niemowląt 1,3%/rok chorych z pwzw B rozwija marskość → tj. 25-40% zakażonych w przebiegu marskości HBV+ → 3-4% pacjentów rozwija HCC! Po zakażeniu HCV: rozwój pwzw C u 80% zakażonych ryzyko marskości ≈30% po 20 latach ryzyko HCC u 2-8% zakażonych rocznie

19 19

Rak wątrobowokomórkowy-HCC (1) 6-te miejsce pod względem częstości występowania na świecie Polska: 2-3 tys. przypadków rocznie W Azji i Afryce HCC wiąże się z HBV, zaś w Europie (w tym Polska) w przebiegu HCV HCC u osób zakażonych HCV bez zaawansowanej patologii wątroby występuje rzadko i wiąże się z innymi czynnikami (leki, alkohol)

Marskość wątroby Zapalenia WZW C WZW B EPIDEMIOLOGIA RAKA WĄTROBOWOKOMÓRKOWEGO Czynniki ryzyka HCC Marskość wątroby Zapalenia WZW C WZW B   21 21

Rak wątrobowokomórkowy-HCC (2) HCC stanowi 90% pierwotnych nowotworów wątroby 90% chorych z HCC ma stwierdzoną marskość wątroby HCC występuje u pacjentów HIV+ w młodszym wieku i ma bardziej agresywny przebieg

Postępowanie z guzem wątroby (1) Zmiana ogniskowa < 1 cm Powtórzyć USG wątroby za 3 miesiące Brak powiększenia zmiany w ciągu 2 lat (standardowy skrining co 6-12 miesięcy) Powiększenie zmiany → diagnostyka szczegółowa odpowiednio do wielkości zmiany

Postępowanie z guzem wątroby (2) Zmiana ogniskowa 1-2 cm 4-fazowe CT i MRI z kontrastem W jednym lub obu badaniach wzmocnienie zmiany po podaniu kontrastu w fazie tętniczej badania (18-25 s) i szybki wypływ środka cieniującego w fazie żylnej („washout”): a) tak → HCC b) nie → bipsja

Postępowanie z guzem wątroby (3) Zmiana ogniskowa > 2 cm 4-fazowe CT lub MRI z kontrastem W wykonanym badaniu wzmocnienie zmiany po podaniu kontrastu w fazie tętniczej badania (18-25 s) i szybki wypływ środka cieniującego w fazie żylnej („washout”): a) tak → HCC b) nie → bipsja

Postępowanie z guzem wątroby (2) Klasyfikacja HCC Wg.Okudy (stopień I → III): - wielkość guza w przekroju poprzecznym - wodobrzusze (obecne ↔ brak) - albuminy (≤30 g/dlg, >30 g/dl) - bilirubina (>3 mg/dl, <3 mg/dl) BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer): O→D - stan sprawności wg WHO: 0/spr-5/zgon - niewydolność wątroby wg.Child’a (A-C) - stopień Okudy (1-3) - zaawansowanie guza (poj.→odl.przerzuty)

Leczenie HCC (1) Metody zapewniające trwałe wyleczenie (5-letnie przeżycie dotyczy 40-70%: -resekcja guza -przeszczep wątroby -ablacje (chemoablacja, termoablacja) Metody paliatywne - embolizacja (mediana przeżycia 11→20 miesięcy) - leczenie systemowe (Sorafenib – hamuje angiogenezę oraz proliferację komórek neo)

Resekcja guza wątroby (2) Kwalifikacja do resekcji –poj.guz,śr.do 2 cm: - pacjenci bez marskości wątroby - pacjenci z marskością wątroby w okresie wydolności: Child A,Meld <10,bez żylaków przełyku i splenomegalii, bez nadciśnienia wrotnego: HVPG<10 mmHg,PLT >100 tys, bilirubina w normie Śmiertelność okołooperacyjna 2-3% Ryzyko nawrotu HCC po resekcji wynosi 70% w ciągu 5 lat

Transplantacja wątroby (3) Kryteria mediolańskie kwalifikacji do OLT: - 1 zmiana o śr. ≤ 5 cm - 3 zmiany o śr. ≤ 3 cm - po wykluczenie nacieku naczyniowego HCC Kryteria UCSF kwalifikacji do OLT - poj. guz o śr. ≤ 6,5 cm - dwa lub trzy guzy o śr. ≤ 4,5 cm i suma średnic guzów jest poniżej 8 cm - po wykluczenie nacieku naczyniowego HCC Kryterium „Up to seven” - siedem jest sumą śr.(w cm) i liczby zmian

Metody selektywnej destrukcji guza Trwałe: - Chemoablacja: przezskórne iniekcje do guza: alkoholu (PEI) lub kwasu acetowego (PAI) - Termoablacja: ablacja śródmiąższowa laserem (LITT), krioterapia,ablacja mikrofalowa (MWA), radioablacja (RFA) Paliatywne: - Chemoembolizacja dotętnicza (TACE) - Radioembolizacja

Metody selektywnej destrukcji guza Trwałe: - Chemoablacja: przezskórne iniekcje do guza: alkoholu (PEI) lub kwasu acetowego (PAI) - Termoablacja: ablacja śródmiąższowa laserem (LITT), krioterapia,ablacja mikrofalowa (MWA), radioablacja (RFA) Paliatywne: - Chemoembolizacja dotętnicza (TACE) - Radioembolizacja

Szacunkowy wzrost od 1998 do 2008 (%)‏ Zapotrzebowanie na przeszczep wątroby 528% Dekompensacja marskości 279% Śmierć z powodu HCV 223% HCC 68% Slide 32. Increase in Future Disease Burden: 1998 vs 2008 “Hepatitis C is rapidly becoming . . . one of the greatest public health threats faced in this century.” C. Everett Koop, Former US Surgeon General.1 Davis et al projected the future healthcare burden attributable to HCV-related liver disease in the United States based on 1998 HCV infection surveillance data. The model assumes a continuation of the 1998 rate of new infections and a 4% increase in CHC cases over the ensuing decade.2 Based on 1998 levels, the prevalence of HCV infection-related comorbidities in 2008 will have increased by substantial proportions. The number of HCV-infected individuals requiring liver transplantation will have increased by 528%, those with liver decompensation by 279%, and with HCC by 68%. The number of liver-related deaths will escalate by 223%, and 61% more HCV- infected patients will progress to cirrhosis.2 The future implications of HCV infection and its sequelae suggest that HCV infection will lead to a substantially increased health and economic burden on both patients and society throughout this decade and beyond.   1. Koop CE. www.epidemic.org. 2. Davis GL et al. Hepatology. 1998;28(4 pt 2):390A. Marskość 61% 0 100 200 300 400 500 600 Szacunkowy wzrost od 1998 do 2008 (%)‏ Davis et al. Hepatology. 1998. 32 32

Marskość wątroby – obraz kliniczny nadciśnienia wrotnego

Dziękuje za uwagę W leczeniu posocznic i ciężkich zakażeń bardzo ważne jest przestrzeganie zasady kontrolowanego stosowania antybiotyków –tj, włączenie antybiotyku dopiero po ustaleniu etiologii i lekooporności z czym wiąże się prawidłowe pobieranie i transport materiałów biologicznych. Zacytowałem tu zasadę podaną tu w Bydgoszczy w 2001r przez P dr Zielińska, która jest oczywiście nadal aktualna, zwłaszcza, że obecne techniki mikrobiologiczne np.. Bactec skracają czas oczekiwania na wyniki badań do kilkunastu godzin erę kilkudniowego oczekiwania na wyniki posiewów. Powoli więc mija również era włączania w okresie tego kilkudniowego oczekiwania na wyniki antybiotykoterapii wg. wcześniejszych schematów czy wręcz przyzwyczajeń.