Leki przeciwnowotworowe Anna Wiela-Hojeńska, Krystyna Orzechowska-Juzwenko Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu

nowotworów ograniczonych Chemioterapia podstawowa metoda leczenia nowotworów rozsianych oraz metoda wspomagająca leczenie nowotworów ograniczonych

Zasady współczesnego leczenia nowotworów  Leczenie należy rozpoczynać jak najwcześniej  Należy dążyć do maksymalnego zniszczenia populacji komórek nowotworowych  Stosować największe tolerowane dawki leków z przerwami  Terapia powinna wybiórczo niszczyć tkankę nowotworową z minimalnym i odwracalnym uszkodzeniem prawidłowych tkanek chorego

Zasady współczesnego leczenia nowotworów  Racjonalna chemioterapia wymaga uwzględnienia wpływu leków cytostatycznych na cykl komórkowy (okres od jednego do drugiego podziału komórki)  G1- faza wzrostu; S – faza aktywnej syntezy DNA; G2 – faza wzrostu; M – faza mitozy  pod względem ingerencji w proliferację komórkową wyróżniamy leki – nieswoiste; swoiste dla cyklu (niszczące komórki znajdujące się w cyklu komórkowym, słabiej działające na fazę G0 – fazę nieproliferacji); swoiste dla fazy

Zasady współczesnego leczenia nowotworów  Ustalając leczenie należy brać pod uwagę nie tylko rodzaj nowotworu ale także charakterystykę jego wzrostu, stopień zaawansowania procesu rozrostowego  Od początku do końca choroby należy prowadzić terapię wspomagającą i ochronną  Terapia wielolekowa (polichemioterapia) daje lepsze wyniki niż stosowanie pojedynczych leków

Zasady współczesnego leczenia nowotworów  Chemioterapia monitorowana stężeniami cytostatyków w organizmie  Farmakogenetyczne aspekty optymalizacji chemioterapii nowotworów  Chronoterapia  Chemioprewencja (polega na hamowaniu i odwracaniu molekularnego i komórkowego procesu karcynogenezy – retinoidy, witamina E, witamina C, selen, kwas foliowy)

Podział leków przeciwnowotworowych  leki alkilujące  antymetabolity kwasu foliowego, pirymidyn i puryn, analogi nukleozydów  topoizomerazo-aktywne leki  antybiotyki cytostatyczne  alkaloidy  taksany  lignany  enzymy  hormony  inne leki przeciwnowotworowe

Leki alkilujące mechanizm działania: tworzenie wiązań kowalencyjnych z grupami funkcyjnymi DNA (fosforanowymi, aminowymi, sulfhydrylowymi, hydroksylowymi, imidazolowymi) oraz z adeniną, cytozyną, guaniną, atomami tlenu i azotu, zahamowanie wzrostu komórek oraz ich zdolności do podziału i różnicowania się działają nieswoiście niszczą komórki znajdujące się w okresie fazy podziału uszkadzają granulocyty i limfocyty w ciągu 8 h od podania dużej dawki po 2-3 tygodniach występuje erytrocytopenia i trombocytopenia szpik regeneruje się po 4-6 tyg. od zakończenia ostatniego cyklu

Leki alkilujące Pochodne iperytu azotowego (bis-chloroetyloaminy) chlormetyna, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan Pochodne etylenoiminy tiotepa Estry kwasu sulfonowego busulfan Pochodne nitrozomocznika karmustyna, lomustyna, semustyna, fotemustyna, bendamustyna, streptozocyna Triazeny dakarbazyna, temozolomid Inne cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna

Antymetabolity hamują syntezę DNA, RNA i białek w szybko dzielących się komórkach nowotworowych swoiste fazowo, zabijają komórki w fazie S

Antymetabolity Antagoniści kwasu foliowego metotreksat, edatreksat, trimetreksat, raltitreksed, pemetreksed Antagoniści pirymidyn fluorouracyl, kapecytabina, uracyl + tegafur, eniluracyl Antagoniści puryn merkaptopuryna Analogi nukleozydów cytarabina, azacytydyna, gemcytabina, fludarabina, kladrybina, pentostatyna

Topoizomerazo-I-aktywne leki działają w czasie wszystkich faz cyklu, niezależnie od szybkości wzrostu nowotworu kamptotecyna irinotekan topotekan

Antybiotyki cytostatyczne Antracykliny I generacji daunorubicyna, doksorubicyna Il generacji aklarubicyna, epirubicyna, zorubicyna, mitoksantron, pirarubicyna, walrubicyna daktinomycyna plikamycyna bleomycyna peplomycyna mitomycyna

Alkaloidy winkrystyna, winblastyna, windezyna, winorelbina Taksany paklitaksel, docetaksel Lignany etopozyd, tenipozyd Enzymy asparaginaza

Hormonoterapia nowotworów wymagających do swego wzrostu hormonów wytwarzanych przez narządy, w których ma miejsce rozrost nowotworowy opiera się na zmianie środowiska hormonalnego w tkankach nowotworowych, co wpływa hamująco na wzrost nowotworu

Hormony Glikokortykosteroidy Hormony płciowe Inhibitory aromatazy estrogeny, androgeny antyestrogeny, antyandrogeny, progestyny, analogi lutropiny Inhibitory aromatazy aminoglutetimid II generacji formestan, anastrozol, letrozol, worozol III generacji eksemestan

Inne leki przeciwnowotworowe hydroksykarbamid prokarbazyna mitotan altretamina amsakryna razoksan eliptynium bizantren tretinoina miltefosyna

Immunoterapia polega na postępowaniu zmierzającym do pobudzenia obrony immunologicznej organizmu

Terapia genowa najnowocześniejsza, działająca na struktury molekularne, metoda leczenia nowotworów opiera się na ingerencji w proces rozwoju nowotworu polegający na aktywacji onkogenów i inaktywacji genów przeciwnowotworowych

Inhibitory matriksmetaloproteinaz  matriksmetaloproteinazy należą do rodziny enzymów zaangażowanych w proces degradacji macierzy (matrix) zewnątrzkomórkowej  destrukcja zewnątrzkomórkowej macierzy może ułatwiać inwazję nowotworu  zahamowanie aktywności matriksmetaloproteinaz utrudnia inwazję nowotworu, upośledza unaczynienie tkanki nowotworowej, prowadzi do hamowania procesu angiogenezy i powstawania przerzutów  do najbardziej znanych inhibitorów matriksmetaloproteinaz należą: marimastat, batimastat i prinomastat

Modulatory przekazu sygnałów  związki te w różny sposób hamują przekazywanie sygnałów odpowiedzialnych za proces proliferacji i różnicowania komórek nowotworowych i dzięki temu zapobiegają rozrostowi tkanki nowotworowej  do modulatorów przekazu sygnałów należą: imatinib i gefitinib

Przeciwciała monoklonalne rituksumab trastuzumab gemtuzumab cetuksimab bewacizumab ich działanie jest skierowane przeciwko antygenom obecnym w komórkach nowotworowych

Znaczny postęp w leczeniu nowotworów stanowi chemioterapia wielolekowa, polegająca na stosowaniu najbardziej odpowiednich dla danego nowotworu kombinacji leków cytostatycznych, podawanych w odpowiedniej sekwencji

Skojarzona chemioterapia przeciwnowotworowa Rodzaj nowotworu Leki Zestaw Ostra białaczka limfatyczna Cyklofosfamid, daunorubicyna, winkrystyna, asparaginaza, prednizon CDVAP Nieziarniczy chłoniak złośliwy Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon CHOP Rak piersi Cyklofosfamid, metotreksat, fluorouracyl CMF Nowotwory mózgu Prokarbazyna, lomustyna, winkrystyna PCV

Główny cel postępowania leczniczego w chorobach nowotworowych wyprowadzenie chorego z ewolucyjnej fazy choroby oraz jak najdłuższe utrzymanie uzyskanej poprawy, co pozwala na przedłużenie życia i zachowanie sprawności chorego

Leki zmniejszające toksyczność leków przeciwnowotworowych Leki przeciwwymiotne (ondansetron – Zofran, tropisetron – Navoban, granisetron – Kytril, palonosetron – Aloxi, ramosetron – Nasea) Lek zapobiegający kardiotoksycznemu działaniu antybiotyków antracyklinowych – deksrazoksan – Cardioxane Lek zapobiegający niepożądanym działaniom cisplatyny – amifostyna Lek zapobiegający niepożądanym działaniom cyklofosfamidu i ifosfamidu na pęcherz moczowy – mesna – Uromiteksan Lek zmniejszający toksyczny wpływ metotreksatu na szpik kostny i błonę śluzową przewodu pokarmowego – folinian wapniowy - leukoworyna

Kierunki optymalizacji leczenia nowotworów  Chemioterapia monitorowana stężeniami cytostatyków w organizmie  Farmakogenetyczne aspekty chemioterapii przeciwnowotworowej  Chronoterapia

przedziału terapeutycznego Terapia monitorowana stężeniami leków w płynach organizmu (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) działanie zmierzające do takiego dawkowania leku u chorego, aby uzyskane stężenia mieściły się w zakresie przedziału terapeutycznego

Istota terapii monitorowanej stężeniem leku zależność między działaniem farmakologicznym a stężeniem substancji leczniczej we krwi lub w innym dostępnym do analizy materiale biologicznym

Czynniki warunkujące skuteczność terapeutycznego monitorowania leków  wykorzystywanie zasad farmakokinetyki  łączne analizowanie otrzymanego wyniku z obserwacją stanu klinicznego chorego  kontrolowanie innymi dostępnymi metodami działania farmakologicznego stosowanych leków

Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii  w przypadku większości leków przeciwnowotworowych brak danych dotyczących zależności między ich stężeniem we krwi i w tkance nowotworowej a działaniem farmakologicznym  skutki działania cytostatyków mogą być oceniane dopiero po długim okresie obserwacji  istnieje duże zróżnicowanie wrażliwości chorych na te same dawki leków

Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii  istnieją znaczne różnice wewnątrz- i międzyosobnicze w zakresie farmakokinetyki leków przeciwnowotworowych w zależności od okresu choroby i wielkości stosowanej dawki  właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne cytostatyków nie zostały w pełni poznane, jak również zależność pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a skutecznością ich działania

Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii  leki przeciwnowotworowe często są podawane z przerwami, co utrudnia uzyskanie stężenia stacjonarnego zapewniającego równowagę między stężeniem leku we krwi a jego działaniem na receptor  stosowanie chemioterapii wielolekowej może prowadzić do interakcji, zmieniających zależność między stężeniem cytostatyków we krwi a obserwowanym efektem farmakologicznym

antagonista kwasu foliowego cytostatyk z grupy antymetabolitów Metotreksat (MTX) antagonista kwasu foliowego cytostatyk z grupy antymetabolitów  silnie hamuje dehydrogenazę tetrahydrofolianową oraz syntetazę tymidylanową, zaburza syntezę DNA, RNA, białek  stosowany w ostrej białaczce limfoblastycznej, szpikowej, oponowej postaci białaczki, raku piersi, jajnika, płuca, nowotworach litych głowy, szyi

Metotreksat  stosowany zakres dawek – 0,5 do 88 g/m² p.c.  ze względu na dużą toksyczność terapię monitorowaną jego stężeniami w organizmie należy prowadzić u wszystkich chorych otrzymujących lek  w przypadku stosowania małych dawek MTX postępowanie to może być zaniechane

Wskazania do monitorowania stężeń metotreksatu (MTX)  leczenie dużymi dawkami leku z ochroną folinianem wapniowym  współistniejąca niewydolność wątroby, nerek, obecność płynu wysiękowego w jamach ciała  równoczesne stosowanie innych leków nasilających toksyczność cytostatyku

Terapeutyczne monitorowanie MTX  dla MTX nie ma ustalonego jednoznacznie przedziału stężeń terapeutycznych  dla komórek nowotworowych stężenia MTX > 1 mol/L są uważane za cytotoksyczne  efekt cytotoksyczny MTX zależy od jego stężenia w surowicy, czasu ekspozycji na lek i od odsetka komórek znajdujących się w fazie S (faza aktywnej syntezy DNA)

Terapeutyczne monitorowanie MTX  niebezpieczeństwo nawrotu choroby jest tym mniejsze, im większe jest stężenie w stanie stacjonarnym  u dzieci chorych na ostrą białaczkę, leczonych dużymi dawkami MTX w 24 h wlewie, niebezpieczeństwo nawrotu choroby jest mniejsze, gdy stężenie leku w stanie stacjonarnym > 16 mol/L  oznaczanie stężeń i parametrów farmakokinetycznych MTX pozwala na ujawnienie chorych o dużym ryzyku toksyczności  zmniejszona eliminacja leku u chorych z okresem półtrwania dłuższym niż 3,5 h w czasie pierwszych 24 h po zakończeniu wlewu

Terapeutyczne monitorowanie MTX  oznaczenie stężenia metotreksatu umożliwia wykrycie przypadków, w których nie wystarcza standardowe dawkowanie folinianu wapniowego oraz pozwala określić możliwie najwcześniejszy moment zaniechania ochrony folinianem wapniowym  jeśli stężenie cytostatyku w czasie 48 h po rozpoczęciu terapii jest > 1 mol/L, należy dawkę folinianu wapniowego zwiększać o 10 mg/m² co 3 h

Terapeutyczne monitorowanie MTX  jeśli stężenie jest > 10 mol/L dawkę folinianu wapniowego należy zwiększać o 100 mg/m2 co 3 h  postępowanie to utrzymuje się do czasu, gdy stężenie MTX zmniejszy się < 0,5 mol/L  następnie podaje się standardowe dawki do chwili, gdy stężenie leku zmniejszy się < 0,1 mol/L

Terapeutyczne monitorowanie MTX  zbyt późne włączenie do leczenia lub podanie zbyt małej dawki folinianu wapniowego może prowadzić do wystąpienia nieodwracalnych skutków toksycznych wywołanych przez cytostatyk  zbyt długie stosowanie folinianu wapniowego w dużej dawce może istotnie zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe MTX

Stężenia krytyczne metotreksatu Dawka/czas trwania wlewu Czas od początku wlewu Stężenie 1/24 42 0,5 1-15/20 68 1,5-6/4 52 2/2 46 0,8 5/6 78 0,05 8/4 76 0,1 12/4 72 0,2

Parametry wskazujące na wzmożone ryzyko toksyczności Czas od początku wlewu Wartość Klirens całkowity 24 <30 AUC >244 Objętość dystrybucji <8,35 Biologiczny okres półtrwania 24-48 >3,3 48-72 >8,5 72-96 >12

Monitorowanie stężeń MTX  powinno być rozpatrywane w kontekście całości obrazu klinicznego  konieczne jest prowadzenie systematycznych badań biochemicznych  podstawowy zestaw badań laboratoryjnych, które powinny być wykonane obejmuje: stężenie kreatyniny, mocznika, fibrynogenu, sodu, potasu, chloru, bilirubiny, aktywność enzymów wątrobowych, liczbę w krwi obwodowej leukocytów, granulocytów, płytek krwi, hematokryt, parametry równowagi kwasowo-zasadowej, pomiar dobowej ilości moczu

Niepożądane działania metotreksatu  uszkodzenie szpiku  zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego  nudności i wymioty  biegunka  wyłysienie  zapalenie lub marskość wątroby

Niepożądane działania metotreksatu  upośledzenie czynności nerek  podrażnienie spojówek  zaburzenia czynności OUN  uczulenie  zapalenie płuc – reakcja nadwrażliwości  działanie teratogenne

Sposoby ochrony przed toksycznym działaniem MTX  stosowanie karboksypeptydazy, asparaginazy  stosowanie folinianu wapniowego (Leukoworyny) – nie później niż 24 h po podaniu cytostatyku  nawadnianie chorego  alkalizowanie moczu do pH>6,5

Interakcje metotreksatu Leki zastosowane równocześnie z MTX Rodzaj i następstwo interakcji Fenobarbital, ryfampicyna pobudzenie metabolizmu MTX, osłabienie działania NLPZ wypieranie MTX z połączeń z białkami krwi, zwiększenie toksyczności Salicylany, penicylina konkurencyjne hamowanie wydalania MTX przez kanaliki nerkowe, nasilenie działania, zwiększenie toksyczności Antybiotyki aminoglikozydowe, cisplatyna, cyklosporyna upośledzenie czynności nerek, zmniejszenie wydalania MTX, nasilenie działania, zwiększenie toksyczności

Genetycznie ukierunkowana terapia monitorowana łączne wykorzystanie farmakogenetyki i tradycyjnej terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie do zwiększania skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii

Genetycznie ukierunkowana terapia monitorowana  oznaczanie fenotypu i genotypu chorego przed rozpoczęciem leczenia pozwala na modyfikację dawki a priori

Genetycznie uwarunkowany polimorfizm metylotransferazy tiopuryny U osób z małą aktywnością TPMT, leczonych merkaptopuryną, tioguaniną, azatiopryną, w komórkach gromadzą się toksyczne metabolity (nukleotydy tioguaniny – TG) hamujące czynność szpiku kostnego i powodując mielosupresję.

Badania farmakogenetyczne genetycznie uwarunkowany polimorfizm metylotransferazy tiopuryny (TPMT-thiopurine S-methyltransferase) częstość występowania fenotypów TPMT w populacji kaukaskiej: ekstensywnych metabolizerów (EM) – 89% pośrednich metabolizerów (IM) – 11% słabych metabolizerów (PM) – 0,3%

Zwiększenie bezpieczeństwa stosowania leków o genetycznie uwarunkowanym metabolizmie oznaczanie genotypu TPMT – występowanie zmutowanych alleli TPMT*3A, TPMT*3B, TPMT*3C wymaga zmniejszenia dawki wymienionych leków dlaczego? ryzyko wystąpienia mielosupresji

Zwiększenie bezpieczeństwa stosowania leków o genetycznie uwarunkowanym metabolizmie oznaczanie genotypu glukuronylotransferazy UGT1A1 – irynotekan – występowanie allela UGT1A1*28 wymaga zmniejszenia dawki leku dlaczego? nasilona biegunka, leukopenia, małopłytkowość

Zalety określania polimorfizmu genetycznego indywidualizacja farmakoterapii zmniejszenie liczby i nasilenia niepożądanych działań leków u wolnych metabolizerów eliminacja subterapeutycznych stężeń leków po zastosowaniu standardowych dawek u bardzo szybkich metabolizerów

Chronofarmakoterapia optymalizacja leczenia farmakologicznego poprzez dawkowanie leków dostosowane do biorytmów organizmu

Efektywność leczenia przeciwnowotworowego może być zwiększona poprzez: uwzględnianie w procesie terapii biorytmów podziałów komórkowych, a także zależnych od pory doby, zmian kinetyki i działania cytostatyków

powoduje występowanie większych stężeń fluorouracylu i merkaptopuryny Zmiana w ciągu doby aktywności wątrobowych enzymów metabolizujących cytostatyki powoduje występowanie większych stężeń fluorouracylu i merkaptopuryny w godzinach wieczornych niż porannych

U dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną okresy remisji są dłuższe, gdy:  merkaptopurynę stosuje się wieczorem, a nie rano  związane jest to z biorytmami wrażliwości komórek białaczkowych na cytostatyk oraz z biorytmami dostępności biologicznej i metabolizmu leku  ponadto mleko, którego większą ilość dzieci spożywają rano niż wieczorem, zawiera oksydazę ksantynową, unieczynniającą w ciągu 30 min w temp. 37 stopni około 30% merkaptopuryny

Cisplatyna  przykład leku o zwiększonej toksyczności podczas stosowania we wczesnych godzinach rannych  rano jest wydalana w większym stężeniu  jest bardziej nefrotoksyczna  wymioty występują częściej i trwają dłużej po podaniu cisplatyny o godz. 6.00 niż 18.00

Dawka leku w % dawki średniej Stężenie bilirubiny (μmol/l) <26 26-51 51-86 >86 Aktywność AST (j.m.) <60 60-180 >180 Fluorouracyl 100 nie stosować Cyklofosfamid 75 Metotreksat Daunorubicyna 50 Doksorubicyna 20 Winblastyna Winkrystyna Etopozyd

Dawka leku w % dawki średniej Szybkość przesączania kłębuszkowego (ml/min) >50 10-50 <10 Bleomycyna 100 75 50 Cisplatyna nie stosować Cyklofosamid Metotreksat Plikamycyna Pochodne nitrozomocznika

Dziękuję za uwagę