Paweł Weiss www.seethisnowreadthis.com Pazopanib MTM Paweł Weiss www.seethisnowreadthis.com

Dla Kogo (MTM)? U wszystkich mięsakach po za GIST i tłuszcakomięsakach leczeniu choroby rozsianej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia

Jak działa pazopanib? Pazopanib jest inhibitorem kinazy białkowej. Enzymy te mogą znajdować się w niektórych receptorach na powierzchni komórek. Pazopanib możę wstrzymać wzrost i rozprzestrzenianie nowotwora przez blokadde tych enzymów Blokada tych enzymów blokuje angiogenezy

Nowę naczynia są potrzebne kiedy guz przekroczy 1-2 mm3 z powodu niedotlenienia Niedotlenienie powoduje produkcje VEGF i PDGF.

Angiogeneza - EBM Jest korelacja między klasifikacją high-grade i nadekspresją VEGF/PDGF Jest korelacja między nadekspresją VEGF/PDGF i obniżonym OS

Profil Pazapanibu

Sorafenib -Kinase affinity profile Suninitinb-Kinase affinity profile Ki app (nM) VEGFR-1 15 VEGFR-2 8 VEGFR-3 10 PDGFR-a 30 PDGFR-b 14 C-Kit 2.4 Suninitinb-Kinase affinity profile Ki app (nM) VEGFR-1 229 VEGFR-2 51 VEGFR-3 30 PDGFR-a 28 PDGFR-b 7 C-Kit 0,45

Mielosupresja w stopniu 3/4 Cellular IC50 for inhibition Mniej mielosupresji Mielosupresja w stopniu 3/4 TKI’s Sorafenib Sunitinib Pazopanib Neutropenia 5% 12% 1% Thrombocytopenia 8% Ki app (nM) Sorafenib Sunitinib Pazopanib VEGFR-1 10 229 15 VEGFR-2 4 51 8 VEGFR-3 6 30 Cellular IC50 for inhibition IC50 (nM) Sorafenib Sunitinib Pazopanib C-Kit 15 0.45 2.4 Flt-3 22 0.6 230

Nadexpresja u mięsakach Nadekspresja Sarcoma synoviale PDGFR-B, c-KIT Fibrosarcoma/DFS protuberans PDGFR-B, VEGF (myxo), CD117 Leiomyosarcoma PDGFR-B, VEGF Malignant fibrous histiocytoma VEGF, CD117 Liposarcoma VEGF, CD117, PDGFR-B, PIK3CA (myxoid/RC), TP53/NF-1(pleio) Carcinosarcoma EGFR2, CD117, VEGF Rhabdomyosarcoma PDGFR, IGF2, VEGF 1. Tamborini E et al. Clin Cancer Res 2004;10:938; 2. Kawauchi S et al. Oncology Reports 1999;6:959; 3. Barretina J et al. Nat Genet 2010;42:715; 4. Potti A et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:52; 5. Yoon SS et al. J Surg Res 2006;135:282; 6. Potti A et al. Anticancer Res 2004;24:333; 7. McArthur GA et al. J Clin Oncol 2005;23:866; 8. Palman C et al. Lab Invest 1992;66:108; 9. Yamamoto T et al. Anticancer Res 2003;23:4325; 10. Minniti CP et al. Cell Growth Diff 1995;6:263; 11. Blandford M et al. Pediatr Blood Cancer 2006;46:329

Jak działa Pazopanib

Badanie PALETTE Pacjenci lat ≥18, WHO 0-1 Progresja w ostatnich 6 miesięcach, lub w ostatnich 12 miesięcach w leczeniu neo-adjuvantowym Aż do 4 rzutów leczenia wcześniej Progresja lub nietolerancja do ADM Bez leczenia wczeszniejszego TKI

Number (%) of subjects Placebo (n=123) Pazopanib (n=246) Tumour type Tumour subtype Number (%) of subjects Placebo (n=123) Pazopanib (n=246) Smooth muscle tumours Leiomyosarcoma (excluding skin) 49 (40) 109 (44) Tumours of uncertain differentiation Synovial sarcoma 13 (11) 25 (10) Epithelioid sarcoma 5 (4) 7 (3) Alveolar soft part sarcoma 4 (3) 6 (2) Desmoplastic small round cell tumour 1 (<1) 3 (1) Clear cell sarcoma 2 (2) Extra-renal rhabdoid tumour Neoplasms with PEComa PNET/extraskeletal Ewing’s sarcoma Fibroblastic Myxofibrosarcoma 6 (5) 8 (3) Solitary fibrous tumour Sclerosing epithelioid fibrosarcoma Adult fibrosarcoma 2 (<1) Low-grade fibromyxoid sarcoma/hyalinizing spindle cell tumour So-called fibrohistiocytic tumours Undifferentiated pleomorphic sarcoma (pleomorphic MFH) 11 (9) 20 (8) Undifferentiated pleomorphic sarcoma with giant cells (giant cell MFH) Undifferentiated sarcoma NOS N/A  15 (6) MPNST N/A Vascular tumours Angiosarcoma 3 (2) Epithelioid haemangioendothelioma Skeletal muscle tumours (rhabdomyosarcoma) Embryonal (including spindle cell, botryoid, anaplastic) Alveolar rhabdomyosarcoma (including solid anaplastic) Adipocytic (liposarcoma) Dedifferentiated Pericytic Malignant glomus tumour Chondro-osseous tumours Extraskeletal osteosarcoma Other 10 (8) 22 (9) MFH, malignant fibrous histiocytoma; MPNST, malignant peripheral nerve sheath tumour; N/A, not applicable; NOS, not otherwise specified; PEComa, perivascular epithelioid cell differentiation; PNET, primitive neuroectodermal tumour

PALETTE

PALETTE

OS - Overall survival

Jak się stosuje pazopanib? Stosuje się lek godzinne przed posiłkiem lub dwa godziny po posiłkiem Nie można kruszyć tabletki Biotransformacja przez izoenzym CYP3A4 Nie stosować razem z chemioterapią Nie stosować u kobiet w ciąży (D) Tylko u pacjentów z ECOG 0 i 1

Powikłania 58% pacjentów wymagało przerwanie leczenia 38% pacjentów wymagało zmiejszoną dawkę 14% pacjentów wymagało odstawienia leku

Hepatotoskyczność Co miesiąc trzeba monitorować parametry wątroby ALT 3xGGN do 8xGGN wymaga kontroli co tydzień ALT >8xGGN wymaga odstawienie włącza się jak ALT wróci do <2,5xGGN Kontrola co tydzień przez 8 tygodni Kiedy ALT wróci do >3xGGN, trzeba odstawić lek na stałe ALT >3xGGN + bilirubina >2xGGN wymaga odstawienie na stałe Lepiej odstawić Simvastatynę Przy wstępnych podwyższonych parametrach wątroby, trzeba zmniejszyć dawkę do 200 mg

Kardiotoksyczność Uwaga u pacjentów z QT>500 ms Ryzyko Torsades de Pointes Wymagany poziom elektrolitów w granicach normy EKG przy każdej wizycie ECHO serca wymagane przez rozpocięciem leczenia Spadek EF >15 % przerwać leczenie, spadek EF >10% poniżej EF 50% przerwać leczenie

Dysfunkcja EF PALETTE

Krwawienie Nie ma wypadków śmiertelnych z powodu krwawienia u pacjentów z mięsakami Najczęściej krwioplucie, krew z odbytu

Przetoka i perforacja Trzeba być świadomy o tym że pazopanib może powodować perforacje i przetoki Ból brzucha może mieć poważną etiologie

Zakrzepenia Nie można stosować lek u pacjentów którzy mieli zakrzepice/OZW <6 miesięcy

Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome Ból głowy, padaczka, ospałość, dezorientacja, problem ze zwrokiem, inne problemy neurologiczne Potwierdza się rezonansem Leczy się odstawienięm lekiem i kontrolą ciśnienie tętniczego Może być śmiertelne

Nadciśnienie Tętnicze Wymagana ścisła kontrola RR Nadciśnienie tętnicze wymaga leczenie farmakologicznego

Gojenie ran Trzeba odstawić pazopanib tydzień przed operaacją i właczyć jak rana jest wygojona

Nefrotoksyczność Badanie białka moczu wymagane przed rozpocięcia leczenia i w trakcie leczenia Kiedy >3 gramów białka w DZM, trzeba odstawić pazopanib Klirens kreatyniny powinna być > 30 mL/min, ale poziom nie mjał istotny wpływ na farmokinetyke