Kalcyfikacja (wapnienie) biomateriałów Awarie niektórych implantów, w szczególności w układzie krwionośnym powodowane są przez powstawanie sferoidalnych osadów fosforamu wapnia i innych soli wapnia. Proces ten nazywany jest kalcyfikacją lub mineralizacją. Proces mineralizacji przebiega naturalnie w organizmie np. w kościach, zębach itp. W przypadku biomateriałów jest to zjawisko niekorzystne, gdyż może negatywnie wpływać na funkcjonowanie wszczepionych elementów. Przypadki kalcyfikacji mogą mieć charakter dystroficzny lub metastatyczny. Kalcyfikacja dystroficzna polega na odkładaniu soli wapnia w miejscach zniszczonych lub tkankach objętych chorobą lub u pacjentów z normalnym metabolizmem wapnia. Kalcyfikacja metastatyczna polega na odkładaniu soli wapnia we wcześniej zdrowych tkankach, jako rezultat zachwianego metabolizmu minerałów, zazwyczaj zwiększonego poziomu wapnia we krwi. Może występować efekt synergiczny, czyli połączenie kalcyfikacji dystroficznej i metastatycznej. Odkładanie soli wapnia w uszkodzonych miejscach będzie przebiegało szybciej w warunkach podwyższonego stężenia jonów wapnia. Pozornie łagodne warunki Biomaterials Science An Introduction to Materials in Medicine Academic Press San Diego London Boston New York Sydney Tokyo Toronto

Przykłady materiałów ulegających kalcyfikacji Kalcyfikacja dotyczy zarówno materiałów pochodzenia naturalnego, jak i syntetycznych

Kalcyfikacja implantów Zastawki serca Zastawki serca pochodzenia zwierzęcego (świńskie, cielęce) sterylizowane aldehydem glutarowym i dezaktywowane. Średni czas funkcjonowania 12-15 lat. Operacyjnie usunięte zastawki wykazywały rozdarcia i sztywność spowodowane przez kalcyfikację

Kalcyfikacja implantów Pompy krwi i sztuczne serce Urządzenia te wykonane są najczęściej z poliuretanów Wytrącanie się kryształów na wewnętrznej powierzchni materiału powoduje jego usztywnienie i spadek sprawności pompy. Zjawisko występuje niezależnie od rodzaju użytego poliuretanu w okolicach elementów ruchomych, co wskazuje, że czynniki mechaniczne mają również znaczenie przy powstawaniu kryształów Powstawanie kryształów związane jest najczęściej z zarodkowym działaniem mikropęknięć, które mogły powstać w trakcie produkcji lub w wyniku działania urządzenia.

Kalcyfikacja implantów Miękkie szkła kontaktowe Miękkie soczewki kontaktowe wykonywane są z poli(metakrylanu 2-hydroksyetylu) (poliHEMA). Problem dotyczy również soczewek z innych materiałów. Krystalizacja fosforanu wapnia powoduje zmętnienie soczewek. Kryształy rosną z upływem czasu i są praktycznie nieusuwalne bez zniszczenia soczewek Źródłem soli nieorganicznych są łzy. http://www.nature.com/eye/journal/v17/n3/fig_tab/6700341f1.html#figure-title

Ocena procesu kalcyfikacji Wykorzystywane są ocena morfologii i metody chemiczne Każda z metod posiada pewne szczególne zalety, które razem mogą służyć do ogólnej oceny struktury i składu krystalitów. Metody chemiczne – ocena zawartości wapnia i fofsoru. Stosuje się próbki w postaci sproszkowanej. Wapń oznacza się metodą ASA (atomowa spektroskopia absorpcyjna), fosfor – najczęściej technikami spektrofotometrycznymi.

Ocena procesu kalcyfikacji Zdjęcia rentgenowskie – implant kładzie się na kliszy rentgenowskiej o poddaje naświetlaniu promieniowaniem X. Obszary objęte kalcyfikacją są nieprzezroczyste i na zdjęciu wychodzą jako białe plamy. Mikroskop optyczny – identyfikacja minerału, często z zastosowaniem barwnika (czerwień alizarynowa, odczynnik von Kossa) Mikroskopia elektronowa – pozwala na identyfikację miejsc, gdzie zaczęła się krystalizacja.

Przyczyny kalcyfikacji Strategie zapobiegania kalcyfikacji Mineralizacja martwych membran komórkowych – zawierają duże ilości forforanów obecnych w ścianach komórkowych i kwasach nukleinowych. Osadzanie białek zdolnych do wiązania jonów wapnia- mogą brać udział w inicjowaniu powstawania kryształów Naprężenia mechaniczne – mogą być przyczyną większej ilości zniszczonych komórek Strategie zapobiegania kalcyfikacji Terapia systemowa z użyciem leków zapobiegających kalcyfikacji Terapia lokalna z zastosowaniem implantowalnych systemów dozowania leków Modyfikacja biomateriału The anticalcium agent can be any pharmaceutically acceptable compound which inhibits calcification in biological tissue. A number of such compounds are known, e.g., diphosphonate compounds such as ethanehydroxydiphosphonate (EHDP) and aminopropanediphosphonate (APDP), described in Kramsch et al., Circ. Res. 42: 562-571, 1978; calcium channel blockers such as nifedipine (Merck Index 10th ed.-#9747) and verapamil (Merck Index 10th ed.-#6374) , described in Henry et al., J. Clin. Invest. 68: 1366-1369, 1981; calcium chelating agents such as EDTA, described in Wartman et al., J. Atheroscler. Res. 7: 331-341, 1967; ionic antagonists such as lanthanum trichloride, described in Kramsch, id.; thiophene compounds, described in Kramsch, id.; and phosphocitrate analogues such as 2-aminotricarballylate. The most preferred anticalcium agent is EHDP. difosfoniany

Zastosowanie biomateriałów w medycynie i stomatologii Zastawki Sztuczne naczynia krwionośne Kontrolowane dozowanie leków z udziałem polimerów Stenty Cewniki Rozruszniki serca Sztuczne serce Preparaty zastępujące krew Atrombogenne powierzchnie polimerów Implanty i wypełnienia zębowe Kleje do tkanek Szkła kontaktowe Nici chirurgiczne Opatrunki na oparzenia

Zastawki serca Zastawki – różnego typu błoniaste fałdy występujące głównie w układzie krwionośnym i limfatycznym; warunkują jednokierunkowy przepływ krwi (na granicy przedsionków i komór serca, w ujściu aorty i pnia płucnego, w żyłach lub naczyniach limfatycznych). Sztuczne zastawki serca wykonuje się z materiałów metalicznych i tworzyw sztucznych. Są wszczepiane do serca w przypadku nieodwracalnych zmian zastawek naturalnych. Stosowane są także zastawki z materiałów pochodzenia biologicznego. Wykonane są najczęściej z elastomerów silikonowych, stopów kobaltowo-chromowych, tytanu, węgla pirolitycznego (materiału o strukturze grafitu posiadającego wiązania chemiczne pomiędzy warstwami), teflon, Dacron (PET), Element ruchomy reaguje pasywnie na zmiany ciśnienia i przepływ krwi. Figure 1: Types of heart valves (first and second row: historic mechanical valves; third row: tissue valve (swine, bovine); fourth row: actual mechanical valve) http://pl.wikipedia.org/wiki/Zastawki

Różne typy konstrukcji sztucznych zastawek „kulka w klatce” – krew opływa kulkę, kulka powoduje duże opory przepływu, organiczona aktywność pacjenta z implantem, duża objętość, niezawodność działania (do 20 lat). „rozchylane drzwi” „odchylana płytka” Mechaniczne zastawki są bardzo trwałe, ale istnieje ryzyko powstawania skrzepów (ryzyko udaru), należy stosować leki antyzakrzepowe. Zastawki pochodzenia zwierzęcego – sterylizowane aldehydem glutarowym i dezaktywowane, aby system immunologiczny ich nie atakował, nie powodują ryzyka zakrzepów. http://www.scientificamerican.com/slideshow.cfm?id=artificial-heart-valves&photo_id=D4F0E1B9-086C-4563-7440E815DE5AC18A

Różne typy konstrukcji sztucznych zastawek „zastawki wmontowane w stent” – pozwalają na wprowadzenie zastawki bez operacji na otwartym sercu.. „pierścienie korygujące” – zmiana geometrii naturalnej zastawki może poprawić jej dotykalność. http://www.scientificamerican.com/slideshow.cfm?id=artificial-heart-valves&photo_id=D4F0E1B9-086C-4563-7440E815DE5AC18A

Wymagania stawiane sztucznym zastawkom serca Szybkie działanie – zapobiegające cofaniu się krwi podczas zamykania zastawki Minimalne opory przepływu przy otwartej zastawce. (optymalizacja kształtu, zapobieganie turbulencjom i naprężeniom ścinającym). Konieczność stosowania cieńszych „skrzydełek” o większej wytrzymałości Atrombogenność. Skrzepy, poza zagrożeniem, jakie stanowią mogą również być siedliskiem bakterii i źródłem zakażeń. Zastosowanie materiałów polimerowych mogłoby zlikwidować konieczność stosowania leków antyzakrzepowych. Podejmowane są próby wyhodowania zastawek serca z własnych komórek pacjenta. 4. Zdolność do samonaprawy – obecnie takie rozwiązania nie istnieją.

Materiały: tytan, grafit, wegiel pirolityczny, poliestry. Proces produkcyjny Materiały: tytan, grafit, wegiel pirolityczny, poliestry. Tytan – obudowa lub pierścień zewnętrzny. Tytan pokryty grafitem lub węglem pirolitycznym – ruchome skrzydełka zastawki. 100% węgiel pirolityczny – wewnętrzny (mający kontakt z krwią) pierścień. Poliester – zewnętrzna warstwa tkaniny służąca do łatwego wszycia zastawki do serca Węgiel pirolityczny często impregnuje się wolframem aby elementy były dobrze widoczne przy implantacji. Tytan jest używany ze względu na swoją wytrzymałość i biokompatybilność. Pokrycia z węgla pirolitycznego otrzymuje się przez osadzanie gazowych węglowodorów (metanu) na powierzchni ogrzewanego grafitu w temperaturze 1800-2300C. Większe elementy otrzymuje się z węgla pirolitycznego otrzymywanego w procesie fluidalnym. http://www.madehow.com/Volume-6/Artificial-Heart-Valve.html

Proces produkcyjny Elementy tytanowe i węglowe są zamawiane u wytwórców i w razie konieczności polerowane. Mankiet zewnętrzny tka się z nici poliestrowych. Montaż odbywa się w „clean room’ach” aby uniknąć zanieczyszczenia.. Skrzydełka łączy się Z pierścieniem wewnętrznym, który następnie umieszcza się w pierścieniu zewnętrznym. Kształt mankietu nadaje się w procesie formowania ciśnieniowego, podczas którego tkanina jest ogrzewana do wysokich temperatur (kilkaset stopni). Testowanie działania Sterylizacja parą wodną (132°C) pod ciśnieniem przez minimum 15 minut. Opakowanie zawiera wskaźnik biologiczny, który informuje o ewentualnym wzroście bakterii itp. 6. Pakowanie

Sztuczne naczynia krwionośne Główna przyczyna stosowania – choroby układu krążenia Główne zadanie sztucznych naczyń krwionośnych – przywrócenie krążenia krwi. Przewaga materiałów sztucznych nad naturalnymi – nie ma konieczności wykonywania dwóch operacji chirurgicznych. Główną trudnością w zastosowaniu tworzyw sztucznych jako protez naczyń krwionośnych jest powstawanie skrzepów w kontakcie krwi z protezą. Do dzisiaj nie udało się otrzymać tworzywa, które trwale i całkowicie nie powodowałoby krzepnięcia krwi. Prowadzone są badania nad poprawą biozgodności protez z krwią, które polegają na modyfikacji ich powierzchni za pomocą warstewki polimerów syntetycznych, zawierających odpowiednie grupy funkcyjne lub tez poprzez pokrycie hydrożelem. Najczęściej stosowanymi materiałami są liniowe nasycone polimery (np. poli(tereftalan) etylenu oraz poli(tetrafluoroetylen)). Zwykle protezy te wytwarzane są w postaci dzianin, rzadziej tkanin. Szuczne naczynie wymuszające ruch spiralny krwi – mniejsze zużycie materiału, większy prawdopodobieństwo samooczyszczenia w przypadku zatykania. Dacron (PET) i expandowany ePTFE stosowane są najszerzej. Nadają się na sztuczne naczynia o dużej średnicy (>6mm) o szybkim przepływie krwi. W mniejszych naczyniach często dochodzi do powstawania skrzepów. Compliant poly(carbonate-urea)urethane serves as an elastic scaffold that gives the artificial graft its shape. (Credit: Courtesy S. Tawqeer Rashid) http://www.tworzywasztuczne.yoyo.pl/zastosowanie.html#protezy_naczyn

Właściwości idealnego sztucznego naczynia krwionośnego wytrzymałe biozgodne odporne na zginanie i skręcanie łatwo zszywalne nietoksyczne nie wywołujące odpowiedzi immunologicznej atrombogenne Łatwe do produkcji w różnych długościach O niskich kosztach produkcji

Tissue engineering of blood vessels Naczynia krwionośne otrzymywane z wykorzystaniem inżynierii tkankowej http://gupea.ub.gu.se/dspace/bitstream/2077/21217/1/gupea_2077_21217_1.pdf

Stenty Stent niewielki element w kształcie rurki umieszczany wewnątrz naczynia w celu jego udrożnienia. Najbardziej popularne są stenty naczyń krwionośnych, układu moczowego i oddechowego. http://www.akinainc.com/images/ustent-scheme.jpg, mycardiacwebsite.com, drsvenkatesan.wordpress.com

Aplikacja Stentów Metoda z balonikiem http://www.medgadget.com/archives/img/abbottstent.jpg introtoccnursing.com, balton.pl

Stenty samorozprężalne Aplikacja stentów Stenty samorozprężalne Nitinol – pamięć kształtu, aby rozprężenie stentu nie następowało zbyt szybko, przed aplikację się go chłodzi. http://www.c2i2.org/autumn2004/gallery/Lomb-Fig-2(a-b-c-d).jpg

Stenty Restenoza Restenoza – zjawisko obserwowane niekiedy po zabiegach wszczepienia stentu polegające na nawrocie zwężenia leczonej tętnicy. Rozprężenie balonu (angioplastyka balonowa) lub implantacja stentu wewnątrznaczyniowego powoduje uszkodzenie ściany tętnicy i wyzwala z jej strony naturalną odpowiedź fizjologiczną, czyli gojenie. W części przypadków proces gojenia przebiega jednak nadmiernie. http://blogs.wsj.com/health/2007/07/17/jj-stent-sales-plummet/ http://www.evgn.org/home/imagesnew/stentv2web.jpg http://pl.wikipedia.org/wiki/Restenoza

Stenty Restenoza, stenty uwalniające leki, stenty biodegradowalne Sirolimus Paclitaxel

A. Szczeklik Choroby Wewnętrzne, Medycyna Praktyczna, Kraków 2005 Rozruszniki (stymulatory) serca Rozrusznik serca – skomplikowane urządzenie elektroniczne służące do elektrycznego pobudzania rytmu serca, umożliwiające programowanie częstotliwości rytmu, napięcie i czas trwania impulsu. Urządzenie stymulujące serce składa się z generatora impulsów (stymulatora) posiadającego hermetycznie zamknięte w obudowie z materiałów biologicznie obojętnych (pudełko tytanowe) baterie i moduł eketroniczny. Jest ono wszczepiane pod skórę. Stymulator jest jednocześnie detektorem i generatorem impulsów elektrycznych. Impulsy mają napięcie rzędu 0,5–5 woltów i czas trwania ok. 0,2–1 milisekundy. W mięśniach serca umieszczane są metalowe elektrody (od 2 do 4) pokryte tworzywem sztucznym (najczęściej poliuretanem na bazie MDI i butanodiolu). Na ich zakończeniach znajdują się zwykle wypustki, umożliwiające zakotwiczenie ich w odpowiednim miejscu. Miejsce stymulacji: przedsionek, komora, obie jamy Odczyt potencjału: przedsionek , komora, obie jamy Sposób odpowiedzi: stymulacja, hamowanie, oba typy Możliwość adaptacji stymulacji np. do wysiłku http://www.odec.ca/projects/2007/torr7m2/images/pacemaker.gif A. Szczeklik Choroby Wewnętrzne, Medycyna Praktyczna, Kraków 2005

A. Szczeklik Choroby Wewnętrzne, Medycyna Praktyczna, Kraków 2005 Rozruszniki (stymulatory) serca Generator impulsów posiada hermetycznie zamknięte baterie i moduł elektroniczny. Zwykle zamknięty jest w pojemniku tytanowym wszczepionym pod skórą. Elektrody wykonane są z platyny, srebra, tytanu stali nierdzewnej lub stopów kobaltu. Większość rozruszników zawiera baterie litowe. Żywotność baterii wynosi ok. 6-8 lat Przewody muszą być wytrzymałe, elastyczne, nie korodować i być dobrym przewodnikiem. Muszą wytrzymać ok.30-40 milionów zgięć na rok. wykonane są z poliuretanów na podstawie MDI i 1,4-butanodiolu, przewód najczęściej wykonany jest z tytanu. Poliuretany – duża wytrzymałość mechaniczna pozwalająca na użycie cieńszych izolacji i cieńszych przewodów. Opis zabiegu – Przy znieczuleniu miejscowym elektrody wprowadza się przez żyłę dogłowową lub podobojczykową, a następnie do serca. W czasie zabiegu dokonuje się pomiaru sygnału uzyskanego z elektrody, oporności i progu stymulacji. Stymulator wszczepia się najczęściej poniżej lewego obojczyka. Wymaga kontroli co najmniej raz w roku. Stymulator zwykle nie powoduje problemów, bo jest umieszczony poza krwioobiegiem. Natomiast przewody mogą powodować powstawanie skrzepów. Mogą ulegać również degradacji, jeśli wykonane są z poliuretanu. Przewody izolowane silikonem nie ulegają degradacji. http://www.odec.ca/projects/2007/torr7m2/images/pacemaker.gif http://www.heart.org.in/diseases/images/pacemaker.jpg http://mykentuckyheart.com/images/pictures/pacemaker.jpg A. Szczeklik Choroby Wewnętrzne, Medycyna Praktyczna, Kraków 2005

Sztuczne serce Masa 300-350g Objętość 300 cm3 2,5 litra krwi/min/m2 (powierzchnia ciała) 100 000 uderzeń na dobę Serce składa się układu 2 pomp. Przez prawy przedsionek i komorę krew kierowana jest w celu natlenienia do płuc. Przez lewą część serca natleniona krew rozsyłana jest po organizmie. Wymagania: Musi zapewnić dobrą cyrkulację i natlenienie krwi. Musi bezobsługowo i bez smarowania zapewnić ok. 100000 uderzeń na dobę. Musi posiadać stabilne źródło zasilania. Musi dostosowywać się do aktywności organizmu. Nie może powodować infekcji, czy krzepnięcia krwi. Istnieją dwa typy urządzeń : płuco-serce (służy zwykle do przejęcia funkcji natleniania i pompowania krwi w czasie operacji). Może pracować maksymalnie przez kilka godzin, gdyż krew ulega zniszczeniu. mechaniczne sztuczne serce – zastępuje serce w oczekiwaniu na przeszczep Kiedy stosuje się sztuczne serce: W przypadku całkowitego uszkodzenia serca Przy prognozowanym czasie życia do 30 dni. Przy braku możliwości transplantacji Przy braku innych mozliwości leczenia http://knowledge.allianz.com/nopi_downloads/images/artificial_heart_q.jpg http://www.syncardia.com/images/stories/pressreleases/theartificialandhumanheartssm1.jpg http://www.madehow.com/Volume-6/Artificial-Heart.html

Sztuczne serce Materiały: metal, tworzywa sztuczne, ceramika, tkanki zwierzęce Części metalowe wykonane są ze stopu tytanu, aluminium i wanadu ze względu na biokompatybilność i odpowiednie właściwości strukturalne. Części mające kontakt z krwią pokryte są tytanowymi mikrosferami związanymi na skałę z powierzchnią. Komórki krwi mogą się na nich adsorbować stanowiąc naturalną warstwę na powierzchni materiału. Membrany mające kontakt z krwią wykonane są z poliuretanu, którego powierzchnia również posiada odpowiednią teksturę, która pozwala na przyleganie komórek krwi. Elementy służące do przyłączenia do naczyń krwionośnych wykonane są z poliestru. Zastawki serca najczęściej są pochodzenia zwierzęcego. Części silnika wykonane są z tytanu i innych metali oraz ceramiki http://www.texasheart.org/Research/Devices/abiocor.cfm http://1.bp.blogspot.com/_Lr1zER5zo3k/SQiLAL8qDJI/AAAAAAAAEA0/NsMXzT3P2yE/s200/heart_1_421062a2.jpg

Pompy wspomagające pracę serca „Booster pump” Sztuczne serce Pompy wspomagające pracę serca „Booster pump” Tego typu urządzenia nie zachowują się jak naturalny organ (nie „biją”). Posiadają obracający się rotor, który przepompowuje krew z lewej komory do aorty. Naturalne serce pracuje w tym czasie normalnie. Ilość krwi przemieszczana prze obracający się rotor jest dopasowana do rytmu serca (maleje i rośnie synchronicznie). Pompy wspomagające pracę serca zwiększają wyrzut krwi z serca. Urządzenie wspomaga pracę serca bez zakłócania jego pracy i stabilizują ciśnienie krwi. Urządzenie jest sterowane ręcznie. Sterowanie odbywa się przez zmianę obrotów rotora. http://emsstaff.buncombecounty.org/inhousetraining/jarvik/jarvik_overview.htm

Powierzchnie atrombogenne Procesy zachodzące na powierzchni materiału po umieszczeniu we krwi: Adhezja białek Adhezja i aktywacja płytek krwi Tworzenie skrzepu Powierzchnie atrombogenne potrzebne są wszędzie tam, gdzie powierzchnia wyrobów z tworzyw sztucznych, metali (trwałe lub czasowe implanty, klapki sztucznych zastawek dosercowych, powierzchnie drenów i cewników angioplastycznych, pojemniki do przechowywania krwi) przez pewien czas kontaktuje się z krwią. Koagulacja krwi jest spowolniona, gdy obecne są dekstryny, pochodne poli(tlenku etylenu), pochodne alkilowe perfluorowane i heparyna . Własności atrombogenne powierzchni czyli brak adhezji erytrocytów są wyznaczane nie tylko przez brak specyficznych oddziaływań pomiędzy substratem a komórką erytrocytu (ang. key-lock forces) ale też przez pewną mobilność substratu i komórki - rodzaj falowania, które pozwala na pokonanie oddziaływań http://www.chem.uni.torun.pl/FIZ/ChemZM/MTiP/MTiPI/monowarstwy.pdf

Powierzchnie atrombogenne PEO Zwiększenie hydrofilowości powierzchni (zastosowane poli(tlenku etylenu) PEO) Rozpuszczalny w wodzie Duża elastyczność łańcuchów Duży promień hydrodynamiczny (możliwość odpychania biocząsteczek od powierzchni) Możliwość modyfikacji na końcach łańcucha cząsteczkami o działaniu antyzakrzepowym. HEPARYNA Heparyna zapobiega tworzeniu zakrzepów przez tworzenie kompleksu z atrombiną III (ATIII) oraz katalizą neutralizacji trombiny przez ATIII, co zapobiega przekształceniu fibrynogenu w fibrynę: Heparyna wiąże ATIII zwiększając prawdopodobieństwo przyłączenia trombiny Heparyna wiąże się z trombiną przed przyłączeniem ATIII Łączenie następuje jednocześnie Obecnie istnieje wiele rozwiązań polegających na wprowadzeniu heparyny na powierzchnię biomateriału.

Powierzchnie atrombogenne Heparyna Heparyna – polisacharyd zbudowany z około 80 pochodnych glukozy i kwasu glukuronowego, połączonych w nierozgałęziony łańcuch. Cząsteczka ma ładunek ujemny. – systemy uwalniające heparynę – powierzchnie zawierające immobilizowaną heparynę – kopolimery heparyny A - jonowe wiązanie do dodatnio naładowanej powierzchni B - heparyna jonowo związana z dodatnio naładowanym żelem na powierzchni polimeru C - polimer zwierający zdyspergowaną heparynę (mechanizm dyfuzyjny) D – powierzchnia z termoresponsywnym hydrożelem zawierającym heparynę E – kompleks heparyny z polikationem – rozpad pod wpływem pola elektrycznego http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Heparin-2D-skeletal.png&filetimestamp=20070124180106

Powierzchnie atrombogenne Systemy uwalniające heparynę Ilość heparyny w polimerze ograniczona – ograniczony czas użycia materiału, zwykle do kilku – kilkunastu godzin

Powierzchnie atrombogenne Heparyna immobilizowana na polimerze Ilość heparyny w polimerze stała – wiązanie kowalencyjne z wykorzystaniem grup karboksylowych lub hydroksylowych. Reakcja na powierzchni polimeru poliuretany

Powierzchnie atrombogenne Heparyna immobilizowana na polimerze Rozpuszczalne polimery triblokowe zawierające immobilizowaną heparynę Łatwiejsza synteza na dużą skalę Możliwość pokrywania istniejących urządzeń

Powierzchnie atrombogenne Tlenek azotu Diolany diazoniowe

Kontrolowane dozowanie leków z udziałem polimerów Zmiany stężenia leku po dawce jednorazowej, Dawka toksyczna System kontrolowanego uwalniania leku http://www.pharmainfo.net/raghanaveen/biodegradable-polymers-controlled-drug-delivery Biomaterials Science An Introduction to Materials in Medicine Academic Press San Diego London Boston New York Sydney Tokyo Toronto

Kontrolowane dozowanie leków z udziałem polimerów Zalety i wady Czynnik terapeutyczny może być uwalniany przez długi czas na stałym poziomie Większa efektywność podawania leku Mniejsze prawdopodobieństwo podania za małej lub za dużej dawki Większa kontrola stężenia leku Dłuższy czas pomiędzy przyjmowaniem leku Większa kontrola nad pacjentem Możliwa toksyczność lub brak biokompatybilności użytych materiałów Możliwość pojawienia się niespodziewanych produktów degradacji Możliwa operacja chirurgiczna w celu wszczepienia urządzenia Możliwy dyskomfort pacjenta z powodu obecności urządzenia Większy koszt wytworzenia w stosunku do tradycyjnych farmaceutyków

Klasyfikacja systemów kontrolowanego dozowania leków Trzy główne mechanizmy: dyfuzja, pęcznienie połączone z dyfuzją, degradacja Biomaterials Science An Introduction to Materials in Medicine Academic Press San Diego London Boston New York Sydney Tokyo Toronto

Systemy dozowania leków kontrolowane dyfuzyjnie Monolityczne – substancja aktywna rozproszona jest w matrycy polimerowej. Szybkość jej uwalniania jest uzależniona od szybkości dyfuzji z matrycy. Substancja aktywna może być rozpuszczalna w matrycy lub nierozpuszczalna (zdyspergowana w matrycy). Szybkości dyfuzji w obu przypadkach są różne. Dyfuzja może następować na skalę makroskopową, gdy polimer ma strukturę porowatą lub na poziomie molekularnym, gdy cząsteczki leku dyfundują pomiędzy łańcuchami polimerowymi Systemy takie charakteryzują się spadkiem szybkości uwalniania w czasie, ze względu na to, że cząsteczki leku umieszczone głębiej mają dłuższą drogę do pokonania przed opuszczeniem matrycy. http://www.pharmainfo.net/raghanaveen/biodegradable-polymers-controlled-drug-delivery

Systemy dozowania leków kontrolowane dyfuzyjnie Membranowe – substancja aktywna znajduje się w cienkiej otoczce polimerowej. Szybkość jego uwalniania zależy od szybkości dyfuzji przez tę membranę polimerową. Membrana może być lita lub porowata. Szybkość uwalniania leków w takich systemach jest z reguły stała. Wewnątrz matrycy lek znajduje się w postaci stałej, stężonego roztworu lub rozcieńczonego roztworu. Ponieważ membrana ma zwykle jednolitą grubość i nie zmienia swoich wymiarów szybkość dyfuzji pozostaje stała. Elementy kuliste stosowane są zwykle w doustnych systemach podawania leków, płaskie zaś w przypadku systemów transdermalnych. http://www.pharmainfo.net/raghanaveen/biodegradable-polymers-controlled-drug-delivery

Systemy dozowania leków kontrolowane dyfuzyjnie Membranowe - przykłady Podawanie leku przez skórę Leczenie jaskry Aby lek dotarł do organizmu musi dyfundować przez warstwy skóry Biomaterials Science An Introduction to Materials in Medicine Academic Press San Diego London Boston New York Sydney Tokyo Toronto http://www.pharmainfo.net/raghanaveen/biodegradable-polymers-controlled-drug-delivery

Systemy dozowania leków kontrolowane szybkością penetracji wody Pompy osmotyczne Pompy osmotyczne posiadają półprzepuszczalne membrany, przez które woda może być wciągana do środka. Przyczyną pojawienia się ciśnienia osmotycznego jest różnica stężeń związków chemicznych lub jonów w roztworach po obu stronach membrany i dążenie układu do ich wyrównania. Zwiększenie objętości fazy wodnej powoduje wypchnięcie substancji aktywnej na zewnątrz urządzenia. http://images.pennnet.com/articles/ils/thm/th_0709ilspill01.gif

Systemy dozowania leków kontrolowane szybkością penetracji wody Urządzenia kontrolowane szybkością pęcznienia Systemy takie wykorzystują polimery, które pęcznieją bez rozpuszczania po umieszczeniu w wodzie lub płynach ustrojowych (hydrożele). Pęcznieniu może ulegać cała matryca polimerowa lub tylko membrana wokół rezerwuaru zawierającego lek. Typowo po spęcznieniu układ składa się w 60-90% z wody (30-10% polimeru). Polimery tego typu mogą również być wrażliwe na bodźce zewnętrzne (pH, temperatura itp.) Zapewnienie stałej szybkości dozowania Biomaterials Science An Introduction to Materials in Medicine Academic Press San Diego London Boston New York Sydney Tokyo Toronto http://www.pharmainfo.net/raghanaveen/biodegradable-polymers-controlled-drug-delivery http://images.pennnet.com/articles/ils/thm/th_0709ilspill01.gif

Systemy dozowania leków kontrolowane chemicznie Mechanizmy uwalniania leku Mechanizm A - czynnik aktywny jest związany chemicznie z łańcuchem głównym polimeru biodegradowalnego. Jego uwolnienie następuje najczęściej w wyniku hydrolizy wiązania A. Reaktywność wiążąń B musi być odpowiednio mniejsza, aby fragmenty polimeru nie były uwalniane do organizmu. Mechanizm B – czynnik aktywny znajduje się w przestrzeniu zamkniętej biodegradowalną membraną, która limituje szybkość dozowania, a następnie ulega biodegradacji Biomaterials Science An Introduction to Materials in Medicine Academic Press San Diego London Boston New York Sydney Tokyo Toronto http://www.pharmainfo.net/raghanaveen/biodegradable-polymers-controlled-drug-delivery

Systemy dozowania leków kontrolowane chemicznie Mechanizmy uwalniania leku Mechanizm C – czynnik aktywny jest zdyspergowany w biodegradowalnym polimerze. Szybkość jego uwalniania może być kontrolowana w wyniku dyfuzji, degradacji (erozji) lub połączenia oby tych procesów. Polimer może degradować powierzchniowo lub w masie. Biomaterials Science An Introduction to Materials in Medicine Academic Press San Diego London Boston New York Sydney Tokyo Toronto http://www.pharmainfo.net/raghanaveen/biodegradable-polymers-controlled-drug-delivery

Systemy dozowania leków kontrolowane chemicznie Leki chemicznie związane z łańcuchem polimerowym Układ polimer – lek jest nierozpuszczalny w wodzie i może np. stosowany jako implant domięśniowy Układ polimer – lek jest rozpuszczalny w wodzie i można go wykorzystać w systemach zdolnych do rozpoznawania miejsc zmienionych chorobowo. Zwykle zawiera on również elementy receptorowe, które pozwalają na rozpoznanie np. komórek rakowych. Biomaterials Science An Introduction to Materials in Medicine Academic Press San Diego London Boston New York Sydney Tokyo Toronto http://www.pharmj.com/Editorial/19990904/education/parenteral2.html http://www.nae.edu/File.aspx?ID=7809