Dlaczego tak ważne są badania przesiewowe noworodków w kierunku zaburzeń β-oksydacji kwasów tłuszczowych? Dr n. med. Hanna Romanowska Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM Szczecin 10.05.2012

Prezentacja przypadku 6-miesięcznej dziewczynki z zespołem LCHAD Projekt „Pomerania” regionem modelowym ds. współpracy terytorialnej w zakresie badań przesiewowych noworodków – Nr INT-10-0008 - jest współfinansowany ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego

Wywiad rodzinny matka 31 lat, choruje na padaczkę (nie otrzymywała leków przeciwpadaczkowych w ciąży) ojciec 36 lat, nadciśnienie tętnicze starsza córka 3,5 lat, zdrowa

Wywiad ciążowy i okołoporodowy CII, PII Hbd 32 cięcie cesarskie z powodu zespołu HELLP u matki zielone wody płodowe masa urodzeniowa 1250g Apgar 2/4/5/6 punktów

Wywiad okołoporodowy wsparcie oddechowe: Infant Flow (do 4 dż) , następnie NCPAP (do 10 dż), tlenoterapia bierna (do 14 dż) rozpoznano krwawienie okołokomorowe II stopnia i retinopatię wcześniaczą 2x transfuzja uzupełniająca antybiotykoterapia (Piperacylina, Netromycyna) do 24 dż wypisana z Oddziału Noworodkowego w 38dż w stanie dobrym

7 tydzień życia Hospitalizacja w Oddziale Noworodkowym transfuzja uzupełniająca KKCz z powodu niedokrwistości masa ciała 3040g rozwój prawidłowy karmiona pokarmem matki do 3 tż, następnie Nan1 i Bebilon Pepti nie rzadziej niż co 3-4 godziny

8 tydzień życia Hospitalizacja w Klinice Okulistyki diagnostyka zmiany na obwodzie prawego oka ognisko zanikowe z drobnymi zmianami barwikowymi retinopatia wcześniacza I/II stopień

5 miesiąc życia Hospitalizacja w Oddziale Pediatrii gorączka, niechęć do jedzenia rozpoznanie: ostre zapalenie ucha środkowego stan dobry, leczenie objawowe wypisana do domu po 2 dniach

6 miesiąc życia przez 2 tygodnie gorsze łaknienie, małożywotna, drażliwa, płaczliwa, osłabione napięcie mięśniowe, odbarwione stolce, zażółcenie białkówek rozpoznano zapalenie oskrzeli, leczona ambulatoryjnie (Augmentin, Berodual)

6 miesiąc życia Izba Przyjęć Oddziału Pediatrii 5 doba leczenia zapalenia oskrzeli utrzymująca się gorączka (do 38,10C), pogorszenie stanu ogólnego rodzice zgłosili się z dzieckiem do szpitala, gdzie w IP nastąpiło zatrzymanie krążenia (glikemia 48mg/dl) resuscytacja glukoza iv przekazanie do Oddziału Intensywnej Terapii

6 miesiąc życia Hospitalizacja w Oddziale Intensywnej Terapii Przy przyjęciu wydolna krążeniowo i oddechowo Badania dodatkowe: zaburzenia jonowe (hiponatremia, hipokaliemia) hiperurikemia (maks 9,5mg/dl) hipermleczanemia (maks 83,4 mg/dl) hipoproteinemia (białko całk. 3,7g/dl) AST 360U/L, ALT 168U/L CPK max 1335U/L bilirubina całk. 7mg/dl, zw.6,16mg/dl INR 1,62 USG jamy brzusznej: powiększona wątroba o wzmożonej echogeniczności

6 miesiąc życia Hospitalizacja w Oddziale Intensywnej Terapii leczenie: antybiotykoterapia (zapalenie płuc), albuminy, osocze, immunoglobuliny żywienie parenteralne: glukoza, aminokwasy, witaminy, pierwiastki śladowe żywienie enteralne: Infatrini, Bebilon Pepti w 4 dobie leczenia przekazana do Kliniki Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM

6 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM Przy przyjęciu: stan ogólny ciężki, bez kontaktu tachykardia do 180/min, tachypnoe do 50/min osłuchowo nad płucami rzężenia grubo- i średniobańkowe

u pacjentki z ostrą niewydolnością wątroby 6 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM żółto-zielone powłoki skórne z licznymi krwawymi wylewami (po wkłuciach) zażółcone białkówki obrzęki kończyn i twarzy Zażółcenie białkówek u pacjentki z ostrą niewydolnością wątroby

6 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM powiększony obwód brzucha (44,5cm), wodobrzusze wątroba 5 cm poniżej łuku żebrowego wyraźna siatka żylna na skórze brzucha Wodobrzusze u pacjentki w wieku 6 miesięcy

6 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM Badania dodatkowe: leukocytoza 17,6G/L, białko CRP 31mg/l cechy anemizacji w morfologii krwi hiponatremia (128mmol/l) hipermleczanemia (77mg/dl) CPK 288U/L glikemia 62mg/dl badanie ogólne moczu – bez odchyleń (ketony-brak)

6 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM bilirubina całkowita 15,9 mg/dl, związana 15 mg/dl ALT 147 U/L, AST 475 U/L, GGTP 169 U/L albuminy 2,5 g/dl białko całkowite 3,8 g/dl układ krzepnięcia: APTT-nieoznaczalne, INR 2,52 lipidogram: cholesterol całk. 95mg/dl, HDL 3mg/dl, LDL 14mg/dl, trójglicerydy 110mg/dl

6 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM USG jamy brzusznej: znaczna ilość wolnego płynu, wątroba powiększona o wzmożonej echogeniczności, śledziona niepowiększona USG serca: IVS górna granica normy

6 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM Badania metaboliczne: Tandemowa spektrometria MAS – Tandem MS (IMiDz): podwyższony poziom C16-OH, C18-OH, C18:1-OH oraz obniżony poziom wolnej karnityny wskazuje na wysokie prawdopodobieństwo deficytu LCHAD. Profil kwasów organicznych metodą GC/MS (IP-CZD): wykryto nieco podwyższony kwas mlekowy oraz silną acydurię 3-hydroksydwukarboksylową C6-14 z małą ketonurią(profil może być związany z deficytem LCHAD).

6 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM Leczenie: żywienie pozajelitowe bez lipidów (glukoza i aminokwasy) kontynuacja antybiotykoterapii 20% albuminy osocze świeżo mrożone koncentrat krwinek czerwonych leki moczopędne Po 24 godzinach przekazana do Kliniki Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie z rozpoznaniem podejrzenia deficytu dehydrogenazy hydroksyacylo-CoA długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (LCHAD).

6 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD 6 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie Biopsja gruboigłowa wątroby: Obraz morfologiczny odpowiada marskości wątroby w przebiegu choroby metabolicznej ze stosunkowo niewielkim stłuszczeniem. Molekularne badanie genetyczne: Zidentyfikowana homozygotyczna mutacja c.1528G>G w genie HADHA wskazuje na obecność deficytu LCHAD.

6-7 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie Leczenie: glukoza 20% i 10%, 0,9% NaCl iv antybiotykoterapia 20% albuminy leki moczopędne kwas ursodeoksycholowy wit. A, E, D, K , B6, kwas foliowy

6-7 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie Dieta (karmienie doustne i dokarmianie przez sondę dożołądkową): Monogen kleik ryżowy 600 kcal/dobę, tj. 93kcal/kg/dobę zupa jarzynowa z mięsem i olejem MCT Regularne posiłki – max przerwy między karmieniami 3 godz.

6-7 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie W trakcie 6-tygodniowej hospitalizacji uzyskano poprawę parametrów biochemicznych wydolności wątroby: AST 160U/L, ALT 82U/L, GGTP 92 U/L bilirubina całkowita 3,35 mg/dl, związana 2,62 mg/dl, albuminy 3,82g/dl układ krzepnięcia w normie

6-7 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie Obserwowano powolne ustępowanie objawów ostrej niewydolności wątroby z równoczesnym narastaniem parametrów bloku wewnątrzwątrobowego, powiększeniem wątroby (do 7 cm poniżej łuku żebrowego), zaburzeniami przepływu w żyle wrotnej, niewielkim powiększeniem śledziony. Powiększenie wątroby u 7-miesięcznej pacjentki

6-7 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie Konsultacja hepatologiczna: ze względu na cechy marskości do rozważenia kwalifikacja do transplantacji wątroby w zależności od przebiegu choroby Konsultacja kardiologiczna: nie stwierdzono kardiomiopatii ani zaburzeń rytmu serca Konsultacja okulistyczna: niewielkie przegrupowanie barwnika

6-7 miesiąc życia Dziewczynkę wypisano do domu z zaleceniami: stosowania wit. A,D,E,K, B6,kwasu foliowego,kwasu ursodeoksycholowego stosowania diety w oparciu o Monogen z kleikiem ryżowym z dodatkiem oleju MCT, posiłki co 3 godziny, dokarmianie przez sondę dożołądkową Produkt Ilość/dobę Energia kcal Białko g Tłuszcz MCT MONOGEN 6x100ml 441 13,2 11,4 9,12 KLEIK RYŻOWY 6x2g 45,5 0,9 0,14 - ZUPA JARZYNOWA 80g 30 0,5 0,40 ZUPA JARZYNOWA+MIĘSO 40 2,0 1,60 OLEJ MCT 5ml 43 5 RAZEM 600 16,6 18,5 14,1 93/kg 2,56/kg 27,7% energii 20,7% energii

6-7 miesiąc życia Hospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie wykonywania pomiarów obwodu brzucha stałej opieki hepatologicznej, metabolicznej, kardiologicznej i okulistycznej

Podsumowanie objawy przemawiające za rozpoznaniem LCHAD Podsumowanie objawy przemawiające za rozpoznaniem LCHAD u przedstawianej pacjentki Wywiad: zespół HELLP u matki, przedwczesny poród, mała masa urodzeniowa Obraz kliniczny: początek objawów w stanie wzmożonego katabolizmu (zakażenie) piorunujący przebieg ostrej niewydolności wątroby objawy mięśniowe: męczliwość, hipotonia tachykardia zwyrodnienie barwnikowe siatkówki

Podsumowanie badania biochemiczne i obrazowe przemawiające za rozpoznaniem LCHAD u przedstawianej pacjentki Obraz biochemiczny: hipoglikemia hipoketotyczna hipertransaminazemia podwyższona aktywność CPK zaburzenia krzepnięcia hiperurikemia hipermleczanemia Badania obrazowe: USG jamy brzusznej: wątroba powiększona o wzmożonej echogeniczności, znaczna ilość wolnego płynu biopsja gruboigłowa wątroby: marskość z niewielkim stłuszczeniem

Podsumowanie potwierdzenie rozpoznania LCHAD tandemowa spektrometria MAS – Tandem MS (sucha kropla krwi) profil kwasów organicznych metodą chromatografii gazowej sprzężonej ze spektrometrią masową GC/MS (mocz) molekularne badanie genetyczne

Dziękuję za uwagę