HTZ a gęstość mammograficzna sutka Please check the speaker’s note’s in this slide series III Katedra i Klinika Ginekologii A.M. w Lublinie

Gęstość mammograficzna jako problem kliniczny Opinie ekspertów “Increased density is a problem because it impairs the detection of breast masses.” “Difficulties in reading high density mammograms produce false positive recalls.” “Being recalled for reassessment after an initial mammogram is a cause of significant psychological stress.” “At least 25% of the overall cost of mammographic screening in one US program was attributed to investigations of false positive readings.” Speroff L. Maturitas 2002;41:171-5

Gęstość mammograficzna jako problem kliniczny Opinie ekspertów “There is considerable evidence in support of using changes in mammographic densities as a marker of breast cancer risk.” Pike MC. Breast Cancer Research, 2002;4(6):222-3

Gęstość mammograficzna a ryzyko raka sutka 1 2 3 4 5 6 5.3 3.4 RR raka sutka 2.4 2.2 1.2 1.0 Relative Risk of Breast Cancer by Mammographic Density This slide shows the relationship between mammographic breast density and the risk of breast cancer among 354 case subjects and 354 control subjects analyzed from the Canadian National Breast Cancer Screening Study. Statistically significant increases in breast cancer risk associated with increasing mammographic density were found using radiologists’ and computer-assisted interpretation of mammograms.   1. Boyd NF et al., J Natl Cancer Inst 1995;87:670-5. Brak <10 10-25 25-50 50-75 >75 Procent sutków w których stwierdzono zagęszczenia Boyd NF i wsp al. J Natl Cancer Inst 87(9):670-75,1995

Gęstość mammograficzna a rodzaj HTZ 2 mg E2 * 0.625 mg CEE * 2mg E2+5mg MPA-sekwencyjna * 0.625mg CEE+5mg MPA-sekwencyjna * 2 mg E2 + 2.5 mg MPA-ciągła * Tibolon 2 mg E3 Nieleczone Odsetek kobiet ze wzrostem MxDx po roku kuracji * p < 0.05 Valdivia and Ortega 1997

Gęstość mammograficzna a rodzaj HTZ 2 ** 1 po 2 latach (% zmian) Gęstość sutka -1 * * Effect of Raloxifene and Estrogen Therapy on Breast Density in Postmenopausal Women – Digitized Mammography After 2 years of treatment, the change in mean breast density in the ERT group (+1.2%) was statistically significantly different from that in each of the other placebo and raloxifene groups. There was no significant difference between the placebo and raloxifene treatment groups. The mean density within the placebo group and both raloxifene groups decreased significantly from baseline, while the mean density in the ERT group increased, but not statistically significantly compared with baseline.1 These data suggest that, unlike ERT, raloxifene does not increase mammographic breast density and should not impair detection of new breast cancer by mammography.   1. Freedman M et al., J Natl Canc Inst 2001;93:51-6 * -2 Placebo Raloxifene 60 mg/d Raloxifene 150 mg/d CEE 0.625 mg/d (n=45) (n=45) (n=42) (n=36) *p< 0.005 w porównaniu do wartości wyjściowych **p< 0.01 w porównaniu do pozostałych grup Freedman M i wsp. J Natl Cancer Inst 93(1):51-6, 2001

Odsetek nieprawidłowych mammogramów % abnormal mammograms * * * * * + * P <.001 EPT vs placebo adapted from Chlebowski et al., JAMA, June 25, 2003 vol 289, no 24, p 3243-3253

* = significant increase vs placebo Badanie PEPI Odsetek kobiet, u których wzrosła gęstość mammograficzna po 12 mies. leczenia (95% CI) Wzrost BI-RADS (%) Placebo 0 (0.0-4.6) Tylko CEE 3.5 (1.0-12.0) CEE + cyklicznie MPA 23.5 (11.9-35.1)* CEE + ciągle MPA 19.4 (9.9-28.9)* CEE + cyklicznie mikr.P 16.4 (6.6-26.2)* PEPI is the acronym for the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions trial. BI-RADS is the American College of Radiology Breast Imaging Reporting and Data System. The BI-RADS categories to describe a mammogram are: 1 entirely fatty 2 fatty with scattered fibroglandular tissue 3 heterogeneously dense 4 extremely dense In practice these categories are used to alert clinicians that the ability to detect small cancers in the dense breast is reduced. This slide depicts the percentage of women with an increase in the BI-RADS grade after 12 months of treatment when compared to the baseline score. * = significant increase vs placebo Greendale et al, Ann Int Med 1999; 130:262-9

Badanie PEPI Zmiana procentowa gęstości mammograficznej (12-miesięczny follow-up) Change in Percent Density (follow-up minus baseline) * P < 0.001 ** P = 0.002 * * ** Greendale et al. J. Nat. Cancer Inst. 2003;95(1):30-7

Odsetek pacjentek ze znacznym wzrostem BD Gęstość mammograficzna a rodzaj HTZ wpływ dawki Odsetek pacjentek ze znacznym wzrostem BD 1mgE2 + 0,5mgNETA-ccHRT 0,600 CEE + 5mg MG-scHRT Junkermann H. Journal fűr Menopause 2001;1:7.-

Gęstość mammograficzna Odsetek kobiet, u których wzrosła gęstość mammograficzna po 6 miesiącach leczenia * Skala Wolfe’go * P < 0.001 vs placebo Lundström et al. Am J Obstet Gynecol 2002;186(4):717-22

Gęstość mammograficzna follow-up 4-letni % kobiet ze wzrostem BD * * * P = 0.019 dla różnicy między CEE + cont. MPA a Tibolonem Erel et al. Maturitas 2001;40:151-7

Gęstość mammograficzna a rodzaj HTZ Kobieta otrzymująca E2/NETA drogą przezskórną Ta sama kobieta 1 rok po przestawieniu na Tibolon Valdivia and Ortega 1997

Selektywne modulatory enzymów metabolizmu estrogenów Promegeston Medrogeston Tibolon NOMAC  aktywność sulfotransferazy  aktywność aromatazy  aktywność sulfatazy  aktywność 17-β dehydrogenazy hydroksysteroidowej

System sulfataza- sulfotransferaza Związki Związki aktywne nieaktywne Sulfataza

Wpływ tibolonu na system sulfataza- sulfotransferaza w sutku Sulfotransferase Tibolon Związki Związki aktywne nieaktywne The result of tibolone's effect on enzyme regulation in the breast is the conversion of estrogen in the direction of inactive compounds. (blocking sulfatase and increasing the presence of sulfotransferase) As a consequence, estrogenic metabolites of tibolone and endogenous estrogens are kept in the inactive sulfated form. The upward pointing arrow indicates stimulation of this enzyme while the X indicates inhibition of this enzyme. Sulfataza

Selektywne hamowanie aktywności sulfatazy w tkankach % konwersji E1S do E1 + E2 100 80 60 kontrola Tibolon 40 20 Sutek Endometrium Kość Gooyer et al. Mol Cell Endocrinol, (2001) 183:55-62

Gooyer et al. Mol Cell Endocrinol, (2001) 183:55-62 Wpływ tibolonu i jego metabolitów na aktywność sulfatazy w ludzkich komórkach sutka Synteza wewnątrzkomórkowa estrogenów (% kontroli) 100 75 50 25 T47D cells (Sutherland-subklon) kontrola tibolon 3a-OH tibolon 3b-OH tibolon 4- tibolon 3a-sulfated tibolon 3a, 17-sulfated tibolon Gooyer et al. Mol Cell Endocrinol, (2001) 183:55-62

Tibolon i jego metabolity hamują aktywność sulfatazy w ludzkich komórkach sutka (T-47D) pmol E2 /mg DNA 0.8 kontrola 5.10 M -8 0.6 5.10 M -7 5.10 M -6 5.10 M -5 0.4 0.2 D -izomer 4 Tibolon 3a-OH 3b-OH Chetrite et al., Anticancer Res 1997

Wpływ HTZ na proliferację w obrębie sutka u wykastrowanych małp Cynomolgus po 2 latach 25 Proliferatio lobulo-alveolaris 20 15 Ki67 Labeling (%) 10 5 Control Tib-niska dawka Tib-wysoka dawka CEE CEE+MPA Cline et al, Menopause 2002; 9:422

Million Women Study Lancet 2003;362

HTZ u pacjentek z mastopatią Wpływ HTZ na gęstość mammograficzną u pacjentek z mastopatią Przed Po 6 miesiącach leczenia Tibolonem Egarter et al. Maturitas 2001;40:165-71

* = significant decrease in mean cyst diameter (p < 0.001) HTZ u kobiet z mastopatią fibrocystyczną Zmiana średnicy torbieli piersi * * = significant decrease in mean cyst diameter (p < 0.001) Yenen et al 2003 Climacteric 6:146-150

Dziękuję