Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Monitorowanie niepożądanych działań leków Niepożądane następstwa interakcji leków Anna Wiela-Hojeńska Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu

Niepożądane działanie leku (ndl) Adverse Drug Reaction (ADR) (definicja przyjęta przez WHO w 1972 r.) Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (zm. 2007, 2011) każde szkodliwe i niezamierzone działanie leku, które występuje podczas stosowania dawek zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych, terapeutycznych lub dla modyfikacji funkcji fizjologicznych nie można wykluczyć związku przyczynowego między zastosowanym lekiem a powikłaniem

Zdarzenie niepożądane adverse event każda niepożądana reakcja, występująca u pacjenta w czasie lub po leczeniu, niezależnie czy jest uznana za związaną z danym produktem leczniczym, czy nie przyczyną nie musi być (chociaż może) zastosowany lek

Niepożądane działanie leku (ndl) Adverse Drug Reaction (ADR) Dyrektywa 2010/84/UE, Rozporządzenie 1235/2010 Official Journals, 31.12.2010 szkodliwe i niezamierzone reakcje, które wynikają z błędnego stosowania, stosowania we wskazaniach, które nie zostały potwierdzone (off-label use), reakcje będące konsekwencją stosowania niezgodnego z przeznaczeniem, nadużywania leku, jego przedawkowania

Ciężkie niepożądane działanie leku serious adverse drug reaction  zgon pacjenta  zagrożenie życia (krwotok śródmózgowy, wstrząs anafilaktyczny)  konieczność leczenia szpitalnego lub jego przedłużenie (>24 h)  trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu (upośledzenie zdolności do wykonywania prawidłowych czynności życiowych – FDA)  choroba, wada wrodzona, uszkodzenie płodu  inne, które lekarz według swojego stanu wiedzy uzna za ciężkie („Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approach” – Report of CIOMS Working Group V, Geneva 2001)

nie później niż w terminie 15 dni od uzyskania informacji Zgłoszenia ciężkich niepożądanych działań produktów leczniczych dokonuje się nie później niż w terminie 15 dni od uzyskania informacji

Czy reakcja ciężka = poważna? NIE!

Poważne niepożądane działanie leku severe adverse drug reaction  określa stopień nasilenia reakcji  reakcja łagodna, o średnim stopniu nasilenia, o dużym nasileniu  nasilenie reakcji może decydować o tym czy jest ona ciężka

Niespodziewane niepożądane działanie leku unexpected adverse reaction każde działanie niepożądane, którego charakter lub stopień nasilenia nie jest zgodny z informacjami zawartymi w: - Charakterystyce Produktu Leczniczego (Summary of Product Characteristics, SPC) - zatwierdzonych drukach informacyjnych dla produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu - Broszurze Badacza dla produktów leczniczych nie dopuszczonych do obrotu

Niepożądane działania leków typu A (drug actions) reakcje zależne od właściwości farmakologicznych leku, podanej dawki, obserwowane w czasie prowadzenia badań klinicznych, możliwe do przewidzenia - hipotonia po zastosowaniu dużej dawki inhibitora konwertazy angiotensyny - hipoglikemia podczas terapii lekami przeciwcukrzycowymi - ototoksyczność antybiotyków aminoglikozydowych (zwłaszcza: streptomycyny, kanamycyny, neomycyny, amikacyny, gentamycyny, tobramycyny) - uszkodzenie wątroby związane z terapią paracetamolem

Niepożądane działania leków typu A  Rozbieżność pomiędzy zakładanym a uzyskanym efektem leczenia farmakologicznego  Pierwotne i wtórne powikłania terapii związane z farmakologicznym działaniem leku IKA – przewlekły, męczący, suchy kaszel, uczucie podrażnienia w gardle, zmiana barwy głosu stymulacja przez bradykininę syntezy metabolitów kaskady kwasu arachidonowego, nasilenie syntezy NO; skutkiem działania prostaglandyn i NO jest stan zapalny, wywołujący kaszel  Interakcje lek – lek lek – pożywienie lek – używki lek – badania laboratoryjne

Niepożądana interakcja leków terapeutycznie niepożądane działanie, które może wystąpić podczas równoczesnego zastosowania u chorego dwu lub więcej leków, polegające na osłabieniu lub nasileniu działania, na pojawieniu się objawów toksycznych, lub jakościowo odmiennego od spodziewanego działania farmakologicznego.

Kryteria klinicznego znaczenia interakcji niebezpieczeństwo następstw interakcji – np. wzajemne wypieranie się z połączeń z białkami dwu leków o dużej rozpiętości terapeutycznej rzadko prowadzi do niebezpiecznych następstw, natomiast to samo zjawisko obserwowane w przypadku leków o małym współczynniku terapeutycznym posiada duże znaczenie kliniczne (warfaryna wiąże się z białkami w 97%, wyparcie z połączeń z białkami zaledwie 3% leku zwiększa dwukrotnie siłę jego działania),

Kryteria klinicznego znaczenia interakcji c.d. stopień udokumentowania określonej interakcji w materiale klinicznym – ważne jest, czy określona interakcja została potwierdzona u chorych, częstość, z jaką spotyka się daną interakcję w określonej populacji chorych (czynnik bardzo użyteczny prognostycznie),

Kryteria klinicznego znaczenia interakcji c.d. częstość występowania i stopień udokumentowania interakcji – czynnik zależny przede wszystkim od częstości, z jaką określona kombinacja leków jest stosowana w praktyce lekarskiej.

Ryzyko wystąpienia niepożądanych interakcji zwiększa polifarmakoterapia – liczba niepożądanych interakcji wzrasta proporcjonalnie do liczby leków zapisywanych jednemu choremu (4 lub 5 leków równocześnie). w przypadku jednoczesnego stosowania > 5 leków liczba interakcji wzrasta ponadproporcjonalnie!!!!!!!

Czynniki ryzyka najczęściej zwiększające możliwość wystąpienia niepożądanych interakcji c.d. stosowanie leków silnie działających, o wąskim współczynniku terapeutycznym oraz leków określonych jako substancje potencjalnie stwarzające największe niebezpieczeństwo wystąpienia interakcji,

Czynniki ryzyka najczęściej zwiększające możliwość wystąpienia niepożądanych interakcji c.d. stosowanie leków o nieliniowej kinetyce np. teofilina, fenytoina, współistnienie innych chorób, zwłaszcza upośledzających czynność narządów eliminujących leki – jak wątroba i/lub nerki,

Czynniki ryzyka najczęściej zwiększające możliwość wystąpienia niepożądanych interakcji c.d. starszy lub bardzo młody wiek chorych i związane z tym fizjologiczne odmienności czynności układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, nerek; najbardziej narażone na niepożądane interakcje są osoby starsze, cierpiące na wiele schorzeń, zażywające w związku z tym wiele leków równocześnie,

Czynniki ryzyka najczęściej zwiększające możliwość wystąpienia niepożądanych interakcji c.d. leczenie chorych przez kilku lekarzy i brak dokładnie zebranego wywiadu dotyczącego poprzednio stosowanych leków, zażywanie środków antykoncepcyjnych,

Rodzaj i następstwo interakcji Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych (A) z równocześnie stosowanymi lekami (B) Leki (B) stosowane równocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i następstwo interakcji Amoksycylina, ampicylina, cefalosporyny, erytromycyna, penicylina G, karbenicylina, klarytromycyna, kloksacylina, kotrymoksazol, duże dawki witaminy C, sole żelaza, sukralfat, tetracykliny (B) zmniejszają wchłanianie i krążenie wątrobowo-jelitowe (A) – zmniejszenie skuteczności (A)

Rodzaj i następstwo interakcji Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych (A) z równocześnie stosowanymi lekami (B) Leki (B) stosowane równocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i następstwo interakcji Efawirenez, felbamat, fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, newirapina, okskarbazepina, prednizon, preparaty dziurawca, topiramat, ryfampicyna (B) pobudzają metabolizm (A) – osłabienie działania, zmniejszenie skuteczności

Rodzaj i następstwo interakcji Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych (A) z równocześnie stosowanymi lekami (B) Leki (B) stosowane równocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i następstwo interakcji Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (A) zwiększają wchłanianie i hamują metabolizm (B) – nasilenie działania (B), zwiększenie toksyczności Cyklosporyna, teofilina (A) hamują metabolizm (B) – nasilenie działania (B), zwiększenie toksyczności

Rodzaj i następstwo interakcji Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych (A) z równocześnie stosowanymi lekami (B) Leki (B) stosowane równocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i następstwo interakcji Pochodne kumaryny, leki przeciwcukrzycowe (A) działają antagonistycznie z (B) – osłabienie działania (B)

Mechanizmy odpowiedzialne za osłabienie siły działania farmakologicznego leku  farmakodynamiczny antagonizm,  utrudnienie wchłaniania (zmniejszenie dostępności biologicznej),  nasilenie procesów metabolizmu,  zwiększenie wydalania.

Zwiększenie siły działania farmakologicznego leku może być spowodowane przez:  farmakodynamiczny synergizm,  wypieranie leków z połączeń z białkami,  zahamowanie procesów metabolizmu,  zmniejszenie wydalania.

Fazy wzajemnego oddziaływania leków Interakcje w fazie farmaceutycznej - są to niezgodności fizyczne i/lub chemiczne, występują one poza organizmem chorego, podczas przygotowywania i przechowywania leków.

Fazy wzajemnego oddziaływania leków c.d. Interakcje w fazie farmakodynamicznej polegają na zmianie czasu, siły, zakresu działania jednego leku pod wpływem działania farmakodynamicznego drugiego, równocześnie zastosowanego leku.

Fazy wzajemnego oddziaływania leków c.d. Interakcje w fazie farmakokinetycznej dotyczą wpływu jednego leku na losy drugiego leku w organizmie na etapie wchłaniania, transportu przez błony biologiczne, dystrybucji – w tym wiązania z białkami krwi, biotransformacji i wydalania.

Interakcje wpływające na wchłanianie leków po podaniu doustnym  zmiana pH treści żołądkowo-jelitowej,  absorpcja, chelatowanie, tworzenie kompleksów, zespół złego wchłaniania,  zmiany motoryki przewodu pokarmowego,  hamowanie aktywności enzymów CYP3A cytochromu P450 odpowiedzialnych za metabolizm pierwszego przejścia w ścianie jelita.

Interakcje na etapie wiązania leków z białkami krwi Leki o dużym powinowactwie do białek krwi, tzw. „wypieracze" – substancje o oddziaływaniu kwaśnym – kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak, fenylbutazon, niektóre sulfonamidy, wodzian chloralu, kwas trichlorooctowy, klofibrat, kwas etakrynowy, chinidyna, werapamil, amiodaron.

Interakcje zmieniające metabolizm leków, substancje hamujące metabolizm innych leków, tzw. „inhibitory enzymatyczne”: - fluoksetyna, izoniazyd, indynawir ketokonazol, klarytromycyna, omeprazol, metronidazol, rytonawir, sulfinpirazon werapamil, alkohol spożywany jednorazowo w dużej ilości, sok grejpfrutowy. allopurynol, amiodaron, chinidyna, chloramfenikol, cymetydyna, cyprofloksacyna, diltiazem, disulfiram, enoksacyna, erytromycyna, fenylbutazon, flukonazol,

Interakcje zmieniające metabolizm leków, substancje nasilające metabolizm innych leków, tzw. „induktory enzymatyczne”:  pochodne kwasu barbiturowego, zwłaszcza fenobarbital,  aminoglutetimid,  karbamazepina,  fenytoina,  ryfampicyna,  gryzeofulwina,  preparaty dziurawca,  alkohol przewlekle nadużywany,  węglowodory zawarte w dymie papierosów.

Interakcje na etapie wydalania leków  zmiany pH moczu,  zmiany aktywnego transportu przez cewki nerkowe,  zmiany nerkowego przepływu krwi.

Leki nasilające gastrotoksyczność NLPZ  równoczesne stosowanie 2 lub większej liczby NLPZ – błąd, brak synergizmu terapeutycznego, synergizm działań niepożądanych  glikokortykosteroidy  bifosfoniany stosowane doustnie  doustne leki przeciwzakrzepowe – wzrost ryzyka krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego  inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny  spironolakton

Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi nie łączyć NLPZ ! znacząco zwiększa się ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, wątroby, nerek

Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi dobór leku dostosować do potrzeb chorego, uwzględniając dobowy rytm dolegliwości  chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów cierpią najbardziej w nocy i nad ranem  chorzy na chorobę zwyrodnieniową stawów cierpią najbardziej w godzinach popołudniowych i wieczornych

Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi  wybierać leki o krótkim biologicznym okresie półtrwania, gdyż utrzymują one dłużej większe stężenia w jamie stawowej niż w surowicy, dawkowanie ich może być rzadsze, terapia bezpieczniejsza  pamiętać, że zwiększenie dawki NLPZ nie powoduje nasilenia działania przeciwbólowego (efekt pułapowy)

Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi  pamiętać o możliwości powikłań dotyczących zwłaszcza przewodu pokarmowego, nerek, u osób starszych NLPZ nasilają objawy niewydolności krążenia  zaleca się na 1-2 tyg. przed planowanym zabiegiem chirurgicznym zaprzestać stosowania kwasu salicylowego, pozostałe NLPZ na okres 5 razy dłuższy od ich t0,5  wartość klirensu kreatyniny<30 ml/min stanowi przeciwwskazanie do stosowania NLPZ  pamiętać o dużym ryzyku wystąpienia niepożądanych interakcji podczas równoczesnego stosowania NLPZ z innymi lekami

Grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia niepożądanych interakcji NLPZ  osoby starsze  osoby cierpiące z powodu niewydolności wątroby i nerek  osoby z zaburzeniami metabolicznymi (niedoczynność tarczycy)  ciężko chorzy (niewydolność krążenia, zapalenie płuc)  chorzy z zaostrzeniem chorób, takich jak: zaburzenia rytmu serca, padaczka, cukrzyca, astma  pacjenci cierpiący z powodu przewlekłych schorzeń, wymagający długotrwałej farmakoterapii  osoby o genetycznie uwarunkowanej zmniejszonej aktywności izoenzymu CYP2C9, odpowiedzialnego za metabolizm diklofenaku, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamu, celekoksybu

simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna (substraty izoenzymu CYP3A4) + flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, werapamil, diltiazem, amiodaron, klarytromycyna, erytromycyna, cyklosporyna (inhibitory aktywności izoenzymu CYP3A4) = wzrost ryzyka wystąpienia miopatii, rabdomiolizy bezpieczne: fluwastatyna, prawastatyna

Niepożądane działania leków typu B (bizarre, patient reactions) reakcje niezależne od zastosowanej dawki leku, zagrażające życiu chorego (reakcje alergiczne i pseudoalergiczne) - reakcja anafilaktyczna + pseudoalergiczny „zespół czerwonego człowieka” związany z terapią wankomycyną

Niepożądane działania leków typu C (not true drug reactions, chronic use) reakcje obserwowane z większą częstością u osób poddanych terapii danym lekiem, ale dla konkretnego pacjenta trudno wykazać czy zastosowany lek był przyczyną ich wystąpienia - choroba zakrzepowa u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne (chronic use) - reakcje zależne od przewlekłego stosowania leku osteoporoza związana z długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów lipodystrofia podskórnej tkanki tłuszczowej po insulinie - uzależnienie od opioidowych leków przeciwbólowych - tolerancja na stosowanie leków przeczyszczających, prowadząca do ich nadużywania

Niepożądane działania leków typ D (retarded actions, delayed) - reakcje ujawniające się po długim czasie od zastosowania leku, tzw. reakcje opóźnione - kardiotoksyczność antybiotyków antracyklinowych - późne dyskinezy po neuroleptykach typ E (end of use) – reakcje wywołane odstawieniem leku - nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca po nagłym przerwaniu terapii beta-adrenolitykiem typ F (failure of therapy) - brak skuteczności terapii (głównie z powodu oporności)

Stosowanie leków „off label” inna:  jednostka chorobowa  dawka  droga podania (np. doustnie postać przeznaczoną do iniekcji)  forma leku (np. z tabletki sporządzenie zawiesiny celem podania noworodkowi)  populacja (np. podanie dziecku leku przeznaczonego do stosowania u dorosłych)

Kiedy można stosować leki poza zarejestrowanymi wskazaniami?  istnieje dowód naukowy dotyczący skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku wyprzedzający jego rejestrację  lek znajduje się w zaleceniach towarzystw naukowych  w przypadku ciężkiej choroby zagrażającej życiu  w sytuacji gdy nie jest dostępne leczenie alternatywne lub jest ono nieskuteczne

Kiedy można stosować leki poza zarejestrowanymi wskazaniami?  po uzyskaniu pisemnej, świadomej zgody pacjenta na rozpoczęcie leczenia  poinformowaniu pacjenta o ewentualnych negatywnych konsekwencjach i potencjalnych korzyściach  prowadzeniu monitorowania stanu zdrowia pacjenta

Nadzór nad bezpieczenstwem farmakoterapii Pharmacovigilance  aktywne monitorowanie i raportowanie ndl  wykrywanie oraz identyfikacja ndl, w tym niepożądanych interakcji, wykrywanie wzrostu częstości ich występowania  określanie czynników ryzyka i mechanizmów wystąpienia ndl  ocena zagrożeń i korzyści wynikających ze stosowania leku  wdrażanie działań prewencyjnych, przekazywanie nowych informacji pracownikom służby zdrowia i pacjentom

Co powinien zawierać raport o niepożądanym działaniu leku?  dane o produkcie leczniczym, który podejrzewa się o wywołanie ndl (ważna jest informacja o drodze podania)  dane o reakcji niepożądanej (diagnoza, ocena reakcji i jej wynik)  dane pacjenta (wiek, płeć, masa ciała, inicjały imienia i nazwiska)  dane osoby zgłaszającej (imię, nazwisko, pełny adres, numer telefonu)