Zespoły paranowotworowe Dr n.med. Krzysztof Rożnowski Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Zespoły paranowotworowe Różne objawy, zespoły objawów, zaburzenia patologiczne związane pośrednio z obecnością nowotworu Odległa manifestacja od lokalizacji guza pierwotnego lub jego przerzutów

Zespoły paranowotworowe obserwowane są w przebiegu ponad 15% przypadków choroby nowotworowej

Diagnostyka zespołów paraowotworowych Rożne odchylenia patologiczne jak przewlekłe niewydolności narządowe, infekcje, zaburzenia endokrynologiczne mogą dać podobny zestaw objawóws Rozpoznanie zespołu paranowotworowego jest więc diagnozą z wykluczenia innych przyczyn niż sam nowotwór

Kliniczne manifestacje zespołów paranowotworowych Objawy poprzedzające kliniczne ujawnienie się nowotworu Objawy współistniejące z klasycznymi objawami aktywnego nowotworu w momencie rozpoznania Objawy jako skutek niepowodzenia leczenia obecne w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej

Postawienie rozpoznania zespołu paranowotworowego przed kliniczną manifestacją procesu rozrostowego może być kluczowe dla jego wczesnego rozpoznania

Postępowanie terapeutyczne Efektywne leczenie choroby nowotworowej Leczenie objawowe

Klasyfikacja zespołów paranowotworowych Podstawowa klasyfikacja oparta na najbardziej dotkniętych procesem tkanek, narządów czy układów Klasyfikacja oparta na mechanizmie wywołującym poszczególny objaw lub zespół objawów

Klasyfikacja zespołów paranowotworowych cd Dwa główne mechanizmy powstawania zespołów paranowotworowych: - Endokrynny - jako efekt wydzielania hormonów, substancji hormonopodobnych, cytokin Autoimmunologiczny - jako konsekwencja zbieżności antygenowej pomiędzy tkanką nowotworową a tkankami prawidłowymi

Endokrynologiczne manifestacje zespołów paranowotworowych Nieadekwatne wydzielanie hormonu antydiuretycznego – hiponatremia Ektopowe wydzielanie PTH, PTHrP, IL1, IL6, TNF – hiperkalcemia Ektopowe wydzielanie ACTH i ACTH-podobnych peptydów – zespół Cushinga Hipoglikemia jako rezultat ektopowego wydzielania czynnika insulinopodobnego t.II Gonadotropiny (nowotwory wywodzące się z komórek zarodkowych)

Hematologiczne zespoły paranowotworowe Erytrocytoza - efekt sekrecji erytropoetyny i/lub cytokin nasilających jej działanie Anemia – najczęściej normocytowa anemia typy choroby przewlekłe; również notowane przypadki anemii hemolitycznej na tle autoimmunologicznym lub anemii mikroangiopatycznej

Hematologiczne zespoły paranowotworowe cd Granulocytoza związana z ektopowym wydzielaniem G-CSF and GM-CSF Eosynofilia - (eosinophil-stilmulating factor - glikoproteina o masie 45kd)

Hematologiczne zespoły paranowotworowe cd Koagulopatie Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (Disseminated Intravascular Coagulation - DIC) jako efekt trombocytopenii, hipofibrynogenemii oraz aktywacji fibrynolizy; wymaga zarówno skutecznego leczenia przeciwnowotworowego jak i terapii objawowej ze względu na bezpośrednie zagrożenie życia

Zespoły paranowotworowe związane z odżywianiem i przewodem pokarmowym Anoreksja – błędna recepcja sygnałów przez ośrodki głodu i sytości spowodowane zaburzeniami poziomu serotoniny wskutek sekrecji różnych cytokin (TNF, IL1, IL6) przez komórki nowotworowe Enteropatia z utratą białka Hiperkatabolizm stymulowany przez TNF- alfa, IL1, IL6 i inne cytokiny dotyczący głównie tkanki mięśniowej i tłuszowej

Zespoły paranowotworowe związane z odżywianiem cd Kacheksja jako rezultat anoreksji i zwiększonego katabolizmu – zespół paranowotworowy często obserwowany w zawansowanych stadiach choroby nowotworowej, gdy leczenie przyczynowe zawiodło; wymaga leczenia objawowego dla poprawy jakości życia pacjentki w terminalnej fazie choroby nowotworowej

Nefrologiczne zespoły paranowotworowe Ostre lub przewlekłe zapalenie kłębuszków nerkowych jako rezultat autoimmunologicznej reakcji przeciwko elementom anatomcznym nerek np. błonom podstawnym Niewydolność nerek wskutek odkładania się złogów kwasu moczowego, patologicznych białek lub wapnia w przebiegu paranowotworowych zaburzeń metabolicznych

Skórne zespoły paranowotworowe Efekt autoimmunologicznych reakcji przeciw różnym strukturom naskórka i skóry właściwej Często poprzedzające pojawienie się objawów choroby nowotworowej Właściwa diagnoza może doprowadzić do wcześniejszego rozpoznania nowotworu

Skórne zespoły paranowotworowe cd Zespół Leser - Trelata – rozsiane zmiany o charakterze brodawczakowatości łojotokowej dotyczące głównie tułowia; wczesny objawów wielu procesów złośliwych spowodowany wydzielaniem TGF i nadekspresją EGFr Zespół Sweeta – toczniowo-podobne, bolesne wykwity plamiste zlokalizowane na twarzy i szyi

Skórne zespoły paranowotworowe cd Pęcherzyca – efekt reakcji autoimmunologicznej przeciwko desmosomom Dermatitis herpetiformes – lokalizacja zmian gównie na kolanach, łokciach i okolicy lędźwiowej Świąd- jedne z objawów ogólnych dla nowotworów hematologicznych jako efekt działania IL1, IL6 and TNF i/lub aktywacji limfocytów T naciekających guz

Kostno-stawowe zespoły paranowotworowe Osteoartropatia hipertoficzna – „palce dobosza”, periostitis dotyczące powierzchniowych warstw struktur kostnych, uogólnione zapalenie stwawów, zespół wymagający oprócz leczenia przyczynowego terapii objawowej niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi lub sterydami Zapalenie stawów o charakterze autoimmunologicznym

Neurologiczne zespoły paranowotworowe Podobieństwo antygenowe pomiędzy tkanką nowotworową a nerwowąpowoduje reakcje autoimmunologiczne przeciwko glikoproteinie związanej z mieliną (myelin associated glycoprotein MAG) Ostre lub podostre stany zapalne często o postępującem, degeneracyjnym i nieodwracalnym charakterze Często poprzedzające manifestację nowotworu, trudne do zdiagnozowania, oporne na klasyczne metody leczenia; diagnoza choroby nowotworowej często stawiana w czasie autopsji po nieefektywnym leczeniu neurologicznym

Neurologiczne zespoły paranowotworowe cd Paraneoplastyczna degeneracja móżdżku – spodostry stan zapalny o charakterze degeneracyjnym w komórkach Purkyny’ego, prowadzący do ataksji, dysartrii, postępującej demencji; trudny do zdiagnozowania- MRI i CT – wyniki niespecyficzne, czasami podwyższony poziom IgG w płynie mózgowo-rdzeniowym; bez efektywnego leczenia wywołującego ten zespół procesu nowotworowego prowadzi do śmierci

Neurologiczne zespoły paranowotworowe cd Degeneracja siatkówki Paranowotworowy opsoklonus-mioklonus Zapalenie układu limbicznego Czuciowa lub ruchowa neuropatia centralna Czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa Pseudomiasteniczny zespół Lamberta – Eatona

„Różne” zespoły paranowotworowe Gorączka – jeden z objawów ogólnych; wpływ interleukin na metabolizm kwasu arachidonowego prowadzący do zwiększonego poziomu prostaglandyny E2, stymulującej ośrodek termoregulacji W przebiegu guzów litych ten sam efekt powodowany przez podwyższony poziom interferonów i TNF produkowanych przez zdrowe komórki w reakcji na obecnośc tkanki nowotworowej

Zespoły paranowotworowe - podsumowanie Wiedza o objawach i zespołach nie bezpośrednio związanych z pierwotną lokalizacją guza może być istotna dla wczesnej diagnozy nowotworu Cofanie się objawów zespołu paranowotworowego może być czynnikiem prognostycznym dla oceny efektywności leczenia przeciwnowotworowego Najskuteczniejsza metoda leczenia zespołów paranowotworowych to efektywne leczenie choroby nowotworowej; jednak czasami dla poprawy jakości życia pacjentki niezbędne jest leczenie objawowe