Antykoncepcja hormonalna Katedra i Klinika Endokrynologii Ginekologicznej AM w Poznaniu

Płodność człowieka 1 stosunek na cykl 5% 10 stosunków na cykl 28%

Rekordy płodności Pierwsza żona Fiodora Wasiljewa (ur. 1707) rolnika z wioski Szuja 241 km na wschód od Moskwy urodziła 69 dzieci w przebiegu 27 ciąż: 16 par bliźniąt 7 razy trojaczki 4 razy czworaczki Prawie wszystkie dożyły dojrzałości

Milowe kroki antykoncepcji 1844 lateksowe prezerwatywy 1880 gumowe błony (diafragmy) dopochwowe 1956 pierwsza tabletka antykoncepcyjna 1960 pierwsze iniekcje depot medroksyprogesteronu 1962 pierwsza współczesna IUD 1970 mini pill 1992 prezerwatywa dla kobiet 1993 implanty podskórne 1997 Mirena 2003 Evra

Antykoncepcja hormonalna: historia 1938 synteza EE 1951 synteza NETA 1956 pierwsza tabletka antykoncepcyjna (Pincus, Chang, Rock): mestranol+norethinodrel 1960 Enovid (Searle): 150mg ME + 9,85mg norethynodrelu 1961 Anovlar (Schering) 75g EE + 4mg NETA

OC historia Ewolucja dawki estrogenu (EE) oznacza systematyczne zmniejszanie dawki od 150g w tabletce z końca lat 50-tych do powyżej 50 g w latach 1973-75

EE w OC Dawka powyżej 50 g wiąże się z poważnym ryzykiem zmian zakrzepowo-zatorowych i częstymi objawami nadmiaru estrogenów Dawka 50 g daje często objawy nadmiaru estrogenów Dawki poniżej 30 g dają objawy względnego niedoboru EE (zaburzenia kontroli cyklu, plamienia, krwawienia, brak miesiączki, mniejszy margines skuteczności przy nieregularnym stosowaniu).

Progestageny Pochodne progesteronu (medrogeston) Pochodne retroprogesteronu (dydrogesteron) Pochodne 17-hydroksyprogesteronu (MPA, CPA) Pochodne 19-norprogesteronu (promegeston) Pochodne 17-hydroksy-19-norprogesteronu (nomegestrol) Pochodne 19-nortestosteronu Pochodne testosteronu (ethisteron) Pochodne spironolaktonu (drospirenon)

Pochodne 19-nortestosteronu I generacja: noretynodrel II generacja: lewonorgestrel III generacja: gestoden, norgestimat, dezogestrel

Objawy uboczne związane ze stosowaniem progestagenów PMS Lęki, irytacja, depresja, wahania nastroju, niepokój, zaburzenia pamięci i uwagi Tkliwość piersi Bóle głowy Retencja płynów Trądzik Dysmenorrhea Niezborność ruchowa

Możliwości stosowania OC o niskiej zawartości EE (50g) Cukrzyca ciążowa w wywiadzie Cukrzyca typu I (przed 35 rż, niepalące, bez zmian naczyniowych) Nadciśnienie tętnicze (przed 35 rż, niepalące, efektywnie leczone) NIC w wywiadzie Otyłość Po chorobach wątroby Migrena o niewielkim nasileniu Anemia sierpowata

Możliwości stosowania OC o niskiej zawartości EE (<50g) Łagodne schorzenia piersi Wady zastawkowe serca (oprócz niewydolności krążenia i skłonności do zakrzepicy) Depresja Palące poniżej 35 rż Mikroprolaktinoma Po przebytej mononukleozie Colitis ulcerosa

OC a rak jajnika RR=0,66 (0,56-0,79) dla pacjentek stosujących kiedykolwiek OC RR=0,55 (0,33-0,76) dla pacjentek stosujących OC ponad 5 lat Dla nosicielek mutacji w genach BRCA-1 i BRCA-2 ryzyko zachorowania jest jeszcze bardziej obniżone i wynosi 0,5 dla kiedykolwiek stosujących i 0,4 dla tych, które stosowały ponad 5 lat

OC a rak piersi RR=1,0 (0,8-1,3) dla pacjentek stosujących obecnie OC RR=0,9 (0,8-1,0) dla pacjentek stosujących kiedykolwiek OC Dla nosicielek mutacji w genie BRCA-1 ryzyko zachorowania jest nieco większe a u nosicielek mutacji w genie BRCA-2 nie zmienia się

Antykoncepcja po stosunku (w ciągu 3 do 7 dni od ostatniego stosunku) Metody hormonalne: Estrogeny OC Danazol RU486 Metody mechaniczne: IUD Mechanizm działania zależy od czasu stosowania: 1 faza cyklu hamowanie jajeczkowania, 2 faza wpływ na endometrium, nie mogą wywołać przerwania trwającej ciąży

Estrogeny w antykoncepcji postkoitalnej W antykoncepcji postkoitalnej stosowano: EE Dietylostilbestrol CEE EE w dawce od 2 do 5 mg/dobę przez 5 dni: odsetek ciąż: 0,6% Dietylostilbestrol: 0,7% Skoniugowane estrogeny: 1.6% Tylko dietylostilbestrol ma działanie teratogenne we wczesnej ciąży, nie stwierdzono takiego efektu w odniesieniu do EE czy CEE

Estrogeny w antykoncepcji postkoitalnej W porównaniu z innymi metodami antykoncepcji po stosunku niższy odsetek niepowodzeń Nasilone objawy uboczne: nudności, wymioty, tkliwość piersi, nieregularne krwawienia, obrzęk płuc

OC w antykoncepcji po stosunku Metoda Yuzpe: 200 g EE + 2 g LNG w dwóch dawkach podzielonych co 12h w ciągu 72h od stosunku (1977) Zaletą metody było zmniejszenie 125x dawki EE i czasu stosowania terapii W oryginalnej pracy Yuzpe na 608 kobiet ciąża wystąpiła tylko u 1 kobiety, która zaczęła stosowanie metody 70h po stosunku Objawy uboczne: nudności 60%, wymioty 19% Inni autorzy 2,2% ciąż po podaniu w ciągu 72h 2,4% po podaniu w ciągu 130h

Progestageny w antykoncepcji po stosunku LNG 0,75mg x 2 po 12h w ciągu 72 od stosunku Porównywalna skuteczność (2,9% ciąż) z metodą Yuzpe (3,5% ciąż) przy znacznie mniejszym odsetku objawów ubocznych takich jak: nudności, wymioty, tkliwość piersi

Danazol w antykoncepcji po stosunku Danazol w dawce 800 mg do 120 h po stosunku wiąże się z częstością ciąż: 2,1-7,7% W dawce 1200 mg do 12 h po stosunku 0,9-4,7% Niższa częstość nudności i wymiotów niż w metodzie Yuzpe Niska skuteczność czyni Danazol metodą niemożliwą do zastosowania w antykoncepcji po stosunku

IUD w antykoncepcji po stosunku IUD zawierająca miedź może być stosowana jako skuteczna metoda w antykoncepcji po stosunku do 7 dni po stosunku Mechanizm działania: Wpływ na ruchomość rzęsek w świetle jajowodu Wpływ na endometrium Skuteczność: <0,1% ciąż Objawy uboczne: bóle podbrzusza, krwawienie, plamienie Przeciwwskazania: (PID w wywiadzie)

RU486 (mifepriston) RU486 w dawce 600 mg w ciągu 72 h po stosunku jest równie skuteczna lub nawet bardziej niż metoda Yuzpe, w badaniu porównawczym 0-0,4% vs 1,3-2,6% dla metody Yuzpe Niższy odsetek objawów ubocznych: nudności (37 vs 70%) i wymiotów (3 vs 22%) Po podaniu RU486 może wystąpić opóźnienie miesiączki (powiedz pacjentce). Test ciążowy w razie braku miesiączki wykonać dopiero 3 tygodnie po podaniu Bloker kanału wapniowego (unieruchamianie plemników) potencjalne zastosowanie jako pigułka przed stosunkiem dla mężczyzn

Antykoncepcja postkoitalna podsumowanie Nie stosować jako stałej metody antykoncepcyjnej Wizyta kontrolna 3 tygodnie po zastosowaniu metody celem wykluczenia ewentualnej ciąży i zastosowania stałej metody antykoncepcji Prawdopodobnie najlepszą metodą jest RU486

Plastry antykoncepcyjne Evra 20 cm2 plaster uwalniający 20 ug EE i 150 ug norelgestrominu (1 aktywny metabolit norgestimatu) Miejsca aplikacji: ramie, pośladki, klatka piersiowa (za wyjątkiem piersi) i brzuch W badaniach porównawczych lepsza tolerancja niż Cilest, Mercilon i Triphasil Cotygodniowa aplikacja pozwala zmniejszyć odsetek ciąż wynikających z błędów pacjentki (w USA odsetek ciąż wynikających z błędów pacjentek 8%)

Dienogest nowa pochodna nortestosteronu słabe działanie androgenowe, dobra kontrola cyklu Valette, Jeanine

Drospirenon Pochodna pregnanowa Działanie antymineralokortykoidowe, które wiąże się z rzadszym występowaniem objawów zespołu napięcia przedmiesiączkowego Działanie antyandrogenowe = 1/3 działania CPA Yasmin

Mini pill Dezogestrel 75 ug (Cerazette) Szerszy margines bezpieczeństwa do 12 h

Pierścienie dopochwowe Progesteron lub połączenie E + P Działanie do 3 miesięcy Skład najczęściej: 30 ug EE + 650 ug NETA; także EE + etonogestrel; progesteron 10 mg / dobę (w okresie karmienia) Działania uboczne: podrażnienie śluzówki pochwy

Antykoncepcja męska aGnRH + testosteron lub progestagen + testosteron = supresja gonad + zapobieganie objawom hypogonadyzmu np. podskórne implanty z testosteronu + doustnie dezogestrel = całkowite zablokowanie spermatogenezy przy prawidłowym stężeniu testosteronu w surowicy CPA (podobnie) 7-metylo-19-nortestosteron oprócz skuteczności w antykoncepcji jest oporny na 5-reduktazę

IUD z LNG LNG 20 ug/dobę Wtórny brak miesiączki lub skąpe plamienia u 20% kobiet Zmniejszenie objętości krwi miesiączkowej o 75% 5 lat

Depo-Provera 1 iniekcja 150 mg co 10-12 tygodni domięśniowo Wskaźnik Pearla: 0,3-1,2 Wady: zaburzenia miesiączkowania, torbiele jajników, przyrost wagi, bóle głowy, osteoporoza, po odstawieniu powrót płodności może trwać do roku

Antykoncepcja i układ krzepnięcia 1963 – pierwsze doniesienia o związku doustnej antykoncepcji i zakrzepicy tętnic wieńcowych Późniejsze badania – doustna antykoncepcja jest czynnikiem ryzyka w takim samym stopniu zakrzepicy żylnej jak i tętniczej

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Stwierdzono wzrost ryzyka zawału serca, a w konsekwencji zgonu, u kobiet po 35rż stosujących tabletki o zawartości 50g etynyloestradiolu 1989r - upowszechnienie niskich dawek etynyloestradiolu w AC - zniesiono górną granicę wieku Lancet-1981r

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Wyniki badań: Ryzyko zawału serca wśród kobiet stosujących różną AC było 2x większe niż u kobiet nie stosujących AC w odniesieniu do wieku, roku kalendarzowego i obszaru zamieszkania Stwierdzono podwójne ryzyko zawału serca w każdej grupie wiekowej Tanis i wsp. The New England Journal of Medicine-XII 2001r

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Wyniki badań: Kobiety z czynnikami ryzyka tj. hypercholesterolemia, nadciśnienie, cukrzyca, palenie papierosów, stosujące AC – względne ryzyko zawału serca – 3,1 Stosowanie AC podwajało ryzyko zawału serca u kobiet bez mutacji protrombiny (2,1) i z mutacją (1,9) Tanis i wsp. The New England Journal of Medicine-XII 2001r

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Kobiety nie stosujące AC Ryzyko względne dla zawału serca w stosunku do stosowania AC i obecności czynników ryzyka układu sercowo-naczyniowego Czynnik ryzyka Kobiety nie stosujące AC Kobiety stosujące AC palące 7,9 13,6 cukrzyca 4,2 17,4 hypercholesterolemia 3,3 24,7 otyłość 3,4 5,1 nadciśnienie 6,1 czynnik V Leidena lub mutacja protrombiny G20210A 1,4 1,9 Tanis i wsp. The New England Journal of Medicine-XII 2001r

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Ryzyko zawału serca zależy od wieku i największe jest wśród starszych kobiet stosujących AC Tanis i wsp. The New England Journal of Medicine-XII 2001r

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Ryzyko zawału serca u nałogowych palaczek stosujących AC jest 30x większe niż u kobiet, które nigdy nie paliły Rosenberg i wsp.stwierdzili, że stosowanie AC u nałogowych palaczek powodowało 32x większy wzrost ryzyka zawału serca niż u niepalących i nie stosujących AC Palenie papierosów jest najważniejszym niezależnym czynnikiem ryzyka zawału serca u kobiet Tanis i wsp. The New England Journal of Medicine-XII 2001r

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Wnioski: Stosowanie obecnie dostępnej kombinowanej AC podwaja całkowity wzrost ryzyka pierwszego zawału serca Ryzyko rośnie we wszystkich grupach wiekowych z wyjątkiem małej grupy w wieku 18-24 rż. Ryzyko jest znacznie wyższe u kobiet stosujących AC, które palą, mają cukrzycę lub hypercholesterolemię Tanis i wsp. The New England Journal of Medicine-XII 2001r

Wpływ działania EE 30-35 g na koagulację Czynniki antykoagulacyjne Czynniki prokoagulacyjne Białka C -2-antytrypsyny Białka S (całkowite i wolne) Antytrombiny Fibrynogenu Protrombiny Czynnika VII Czynnika IX Czynnika X Czynnika XI Czynnika von Willebrandta

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Wzrost ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego wiązany jest ze zmianami stężeń prostaglandyn i tromboksanu A U kobiet stosujących AC dłużej niż 4 lata dochodzi do obniżenia wydzielania 6-keto-prostaglandyny F1, co świadczy o obniżeniu stężenia prostacykliny (silnego wazodilatatora)

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Zmiany w układzie krzepnięcia zależą głównie od komponenty estrogenowej Wzrost stężenia plazminogenu (wyznacznika aktywności fibrynolitycznej) jest niezależny od dawki EE Przy stosowaniu tabletek zawierających 20g EE i paleniu występuje jedynie wzrost wsk.trombinowego, Pomimo palenia i stosowania AC nie zmienia się: stężenie fibrynogenu i fibrynopeptydu, liczba płytek krwi, aktywność antytrombiny III i APTT

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Obniżenie ilości EE w AC powoduje wzrost znaczenia wpływu progestagenów na hemostazę naczyniową ETYNYLOESTRADIOL > 17-estradiol-wpływ na układ krzepnięcia

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Wyniki badań: Ryzyko względne zawału serca wśród kobiet stosujących drugą generację AC –2,5 Ryzyko względne zawału serca wśród kobiet stosujących trzecią generację AC –1,3 Tanis i wsp. The New England Journal of Medicine-XII 2001r

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Połączenie palenia i AC powoduje znamienne obniżenie wydzielania prostaglandyny, prostacykliny i zwiększenie agregacji płytek U nałogowych palaczy występuje wyraźny wzrost wydzielania metabolitu tromboksanu A2 (TxA2), silnego środka zwężającego naczynia i aktywującego agregację płytek

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Stężenie firbynopeptydu A jest podwyższone we wszystkich przypadkach nadkrzepliwości U palących i niepalących stosujących AC dochodzi do wzrostu stężenia fibrynopeptydu A i fibrynogenu (wyznaczników aktywności układu krzepnięcia) i wskaźnika protrombinowego

Przyczyny wrodzonej trombofilii Niedobór antytrombiny III Niedobór białka C Niedobór białka S Mutacja typu Leiden (Arg 506 Gln) genu czynnika V Mutacja genu protrombiny 20210G

Częstość występowania wrodzonej trombofilii Rodzaj zaburzenia Ogólna populacja Pacjenci z ZZG Niedobór AT III 0,02% 1-7% Niedobór białka C 0,2% 3-11% Niedobór białka S 1% 1-13% Czynnik V Leidena 1-15%* 16-40%* Mutacja genu protrombiny 20210 G A 2,3% 5-7% * kraje europejskie (ludność biała)

Wrodzona trombofilia w Polsce Rodzaj zaburzenia Ogólna populacja Pacjenci z ZZG Niedobór AT III ? 4,7% Niedobór białka C 3,8% Niedobór białka S 0,9% Czynnik V Leidena 5% 20% Mutacja genu protrombiny 20210 G A 2,3% 6,5% Lopaciuk i wsp. 1993 i 1997 Herman i wsp. 1996 Bykowska i wsp. 2000

Przyczyny nabytej trombofilii Przeciwciała antyfosfolipidowe Choroba nowotworowa Zespół nerczycowy Napadowa nocna hemoglobinuria Zespoły mieloproliferacyjne (czerwienica prawdziwa, nadpłytkowość) Nabyte niedobory AT III, białka C i białka S Zwiększona zawartość PAI-1

Ryzyko zakrzepicy Ryzyko wystąpienia zakrzepicy jest wyższe wśród kobiet z niedoborami inhibitorów krzepnięcia: antytrombiny III białka S białka C oraz z defektem genu odpowiedzialnego za syntezę czynnika V-Leidena Czynnik V Leidena – osoczowy czynnik krzepnięcia warunkujący oporność na aktywne białko C, cecha autosomalnie dominująca

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Wnioski: Nie ma istotnego znaczenia na ryzyko zawału serca obecność czynnika V Leidena lub mutacja G20210A genu protrombiny Stosowanie II generacji AC powoduje wzrost ryzyka zawału serca (o ryzyko względne 2,5) Stosowanie III generacji AC nie powoduje znaczącego wzrostu ryzyka zawału serca (ryzyko względne 1,3), III generacja jest istotnie bezpieczniejsza Tanis i wsp. The New England Journal of Medicine-XII 2001r

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Wyniki badań: Ryzyko względne zawału serca wśród kobiet stosujących AC z mutacją genu protrombiny –1,9 Tanis i wsp. The New England Journal of Medicine-XII 2001r

Antykoncepcja i układ krzepnięcia Wrodzony niedobór antytrombiny III, białka S, białka C lub oporność na aktywną postać białka C jest przeciwwskazaniem do stosowania nawet najniższych dawek estrogenów (20g EE) Stosowanie tabletki zawierającej 30-40g EE i 50g zwiększa ryzyko epizodów zakrzepowych w OUN