Zespół metaboliczny a ciąża Klinika Położnictwa i Chorób Kobiecych Katedra Ginekologii i Położnictwa UM w Poznaniu Ewa Wender-Ożegowska

Stała tendencja obserwowana w populacjach rozwiniętych do stałego opóźniania prokreacji…

INSULINOOPORNOŚĆ ZABURZENIA METABOLIZMU GLUKOZY NADCIŚNIENIE DYSLIPIDEMIA OTYŁOŚĆ ZESPÓŁ METABOLICZNY Zaburzenia endokrynologiczne ZABURZENIA UKŁADU KRZEPNIĘCIA I FIBRYNOLIZY ZESPÓŁ POLICYSTYCZNYCH JAJNIKÓW INSULINOOPORNOŚĆ

Ciąża jako stan fizjologicznej insulinooporności Utrzymywanie prawidłowych wartości glikemii w surowicy matki kosztem zwiększonego obciążenia układu wewnątrzwydzielniczego trzustki Działanie wysokich stężeń hormonów, charakterystycznych dla ciąży (HPL, progesteron, prolaktyna, kortyzol, CRH) Wysokie stężenia TNF-alfa i leptyny Spadek wrażliwości receptorów komórek tkanek docelowych Defekt reakcji receptora na insulinę Postreceptorowe upośledzenie działania insuliny w tkance mięśniowej Brak hamowania glukoneogenezy wątrobowej przez insulinę Insulinooporność organizmu matki Wzrost stężenia FFA i glukozy w organizmie ciężarnej Preferencyjne zaopatrzenie płodu w substancje odżywcze

Otyłość OTYŁOŚĆ

OTYŁOŚĆ w Polsce częstość występowania otyłości w populacji ciężarnych szacuje się na 10-20% rozpoznawanie otyłości u kobiety ciężarnej: masa ciała przed zajściem w ciążę >90 kg masa ciała podczas pierwszej wizyty >110-120% należnej masy ciała BMI w czasie ciąży >30 kg/m2 BMI u ciężarnych – czynnik predykcyjny zachorowania na cukrzycę ciążową (u kobiet nieciężarnych BMI ma wartość predykcyjną w przewidywaniu chorobowości i umieralności)

zaburzenia metaboliczne u otyłej ciężarnej: OTYŁOŚĆ zaburzenia metaboliczne u otyłej ciężarnej: dyslipidemia: TG HDL odległe powikłania: cukrzyca typu 2 hiperinsulinemia OTYŁA CIĘŻARNA podwyższone stężenie leptyny odległe powikłania u potomstwa jako skutek ekspozycji in utero (DM typ 2) przewlekły stan zapalny: IL-6 CRP dysfunkcja śródbłonka odległe powikłania: choroby układu sercowo-naczyniowego nadciśnienie w ciąży

powikłania ciąży u kobiety otyłej: OTYŁOŚĆ powikłania ciąży u kobiety otyłej: przewlekłe nadciśnienie tętnicze występuje u 27-35% ciężarnych z nadmierną masą ciała, nadciśnienie indukowane ciążą rozpoznawane jest u 27-38% otyłych ciężarnych, podczas gdy w grupie ciężarnych o prawidłowej masie ciała stwierdza się je w 3-19% cukrzyca przedciążowa rozpoznawana u 19% pacjentek z otyłością znacznego stopnia cukrzyca ciążowa rozpozna wana u 8% otyłych ciężarnych zwiększone ryzyko zakażeń układu moczowego, częstsze występowanie powikłań w postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu bezdechów sennych zwiększona częstość zgonów wewnątrzmacicznych płodów zwiększona częstość wad cewy nerwowej u płodów (skutek matczynej hiperinsulinemii towarzyszącej otyłości)

powikłania okołoporodowe u kobiety otyłej: OTYŁOŚĆ częstość powikłań okołoporodowych wzrasta o 55% w porównaniu z populacją rodzących o prawidłowej masie ciała częstość cięć cesarskich u pierworódek o nadmiernej masie ciała wynosi 32%, ponadto znacząco wzrasta odsetek operacji powikłanych nadmierną utratą krwi (38% otyłych pacjentek w porównaniu z 13% u pacjentek nie otyłych) dwukrotnie większa częstość występowania dystocji barkowej (1,8% w porównaniu z 0.8% w populacji rodzących o prawidłowej masie ciała) zwiększona częstość makrosomii (30% u kobiet ważących >135 kg) i noworodków o urodzeniowej masie ciała >90 percentyla (15% u kobiet ważących powyżej 90 kg, w porównaniu do 4% u pacjentek o prawidłowej masie ciała) trudniejsze znieczulenie częstsze występowanie okołoporodowej i poporodowej atonii macicy

Aspekty kliniczne LGA __________________________ OTYŁOŚĆ 1. Nie rozpoznana cukrzyca ciążowa ryzyko niedojrzałości płodu ryzyko obumarcia płodu ryzyko hiperbilirubinemii, policytemii, hipoglikemii po porodzie, obrzęku mózgu 2. Wybór sposobu i terminu porodu ryzyko niewspółmierności barkowej č porażenie splotu ramiennego ryzyko przedłużonego porodu č niedotlenienie rozważenie indukcji porodu przed 40 t. c.

Obumarcia wewnątrzmaciczne Wady rozwojowe Nadmierny wzrost płodu Wpływ otyłości ciężarnej na rozwój noworodka ________________________________________ OTYŁOŚĆ Poronienia Obumarcia wewnątrzmaciczne Wady rozwojowe Nadmierny wzrost płodu Urazy okołoporodowe

Prawdopodobne przyczyny wad w grupie ciężarnych z OTYŁOŚCIĄ Nie wykryta hiperglikemia Czynniki naczyniowe Czynniki genetyczne Otyłość Hiperinsulinemia, hiperlipidemia Nadmierny dowóz substancji odżywczych (glukozy, ciał ketonowych, FFA, aminokwasów) – czyli przekarmienie może działać embriotoksycznie

powikłania połogu u kobiety otyłej: OTYŁOŚĆ otyłość znacznego stopnia jest niezależnym czynnikiem ryzyka zakażeń ran pooperacyjnych otyłość jest niezależnym czynnikiem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, połowa incydentów zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej jest rozpoznawana w czasie ciąży, a połowa – w czasie połogu połogowe zapalenie endometrium stwierdzono u 45% położnic o masie ciała >135 kg (0% w grupie kontrolnej o masie ciała <90 kg) dłuższa hospitalizacja w połogu zwiększona częstość krwotoków poporodowych częstsze występowanie rozejścia się rany pooperacyjnej

prowadzenie ciąży u kobiety otyłej: OTYŁOŚĆ prowadzenie ciąży u kobiety otyłej: ze współistniejącymi innymi chorobami przewlekłymi (cukrzyca, nadciśnienie) otyła ciężarna bez dodatkowych schorzeń wywiad internistyczny i rodzinny ustalenie dokładnego wieku ciążowego (otyłe kobiety miesiączkują nieregularnie, cykle bezowulacyjne) edukacja w zakresie diety – zalecany przyrost masy ciała: 6,5-11 kg I trymestr korekta dotychczasowego leczenia badanie HbA1c, ścisła kontrola glikemii, EKG, DUB, klirens kreatyniny przy pierwszej wizycie test obciążenia glukozą regularne pomiary RR badanie USG, ocena anatomii płodu oznaczenie markerów wad wrodzonych w surowicy II trymestr intensywna kontrola glikemii i RR, leczenie ponowny OGTT (jeżeli pierwsze badanie prawidłowe) kontrola RR badanie USG, ocena rozwoju płodu i jego masy konsultacja anestezjologiczna III trymestr intensywna kontrola glikemii i RR, leczenie

ZABURZENIA METABOLIZMU GLUKOZY „Mam zamiar zamówić sałatę z oliwą i pierś z kurczaka, ale proszę przynieść mi przez pomyłkę lasagnię i chleb czosnkowy zapiekany z serem…”

ZABURZENIA METABOLIZMU GLUKOZY Różnego stopnia zaburzenia tolerancji węglowodanów, które po raz pierwszy zostały rozpoznane lub wystąpiły w ciąży. CUKRZYCA CIĄŻOWA stanowi około 90% przypadków cukrzycy towarzyszącej ciąży w zależności od zastosowanych metod diagnostycznych, składu etnicznego, wieku i rozpowszechnienia otyłości w danej populacji, występuje u 3-12% ciężarnych najczęściej jest to hiperglikemia, która rozwinęła się w czasie ciąży wskutek nieadekwatnej odpowiedzi trzustki na fizjologiczną insulinooporność w czasie ciąży w ten sposób może także manifestować się nie wykryta cukrzyca typu 2, świeżo wykryta cukrzyca typu 1 oraz cukrzyca uwarunkowana genetycznie (MODY - maturity-onset diabetes mellitus) Pozostałe 10% stanowi cukrzyca rozpoznana przed ciążą – typ 1 (dominujący w polskiej populacji) oraz typ 2 (coraz częstszy)

ZABURZENIA METABOLIZMU GLUKOZY czynniki ryzyka GDM wieloródki wiek >35 rż BMI>27 kg/m2 przed ciążą nadciśnienie przed ciążą PCO stwierdzona GDM w przebytych ciążach przebyte porody dzieci o masie>4000 g wady lub zgony in utero w wywiadzie obciążony wywiad rodzinny w kierunku DM pacjentki z grupy wysokiego ryzyka badanie przesiewowe w kierunku GDM przy pierwszej wizycie położniczej w grupie pacjentek o niskim ryzyku GDM badanie przesiewowe – test doustnego obciążenia 50 g glukozy – wykonuje się w 24-28 tc u ok. 20% pacjentek bez obciążeń w wywiadzie rozwija się w czasie ciąży GDM

ZABURZENIA METABOLIZMU GLUKOZY Algorytm diagnostyczny GDM Wstępne oznaczenie glikemii – przy pierwszej wizycie położniczej Przekazać pacjentkę do ośrodka referencyjnego Stężenie glukozy na czczo powyżej 95 mg/dl Warunki wykonania testu przesiewowego – doustne obciążenie 50g glukozy nie wymaga badania na czczo jednorazowy pomiar po godzinie od podania glukozy <140 mg/dl – norma, nie wymaga dalszej diagnostyki 140-200 mg/dl – weryfikacja testem 75g glukozy >200 mg/dl – rozpoznanie DM, hospitalizacja, profil dobowy glukozy pacjentka na czczo przed badaniem – dieta bez restrykcji węglowodanów interpretacja – w oparciu o kryteria WHO, przy czym pod pojęciem cukrzycy ciążowej rozumie się zarówno cukrzycę jak i upośledzoną tolerancję glukozy

powikłania płodowe ZABURZENIA METABOLIZMU GLUKOZY powikłania związane bezpośrednio z ciążą: zaburzenia wzrastania płodu, najczęściej o charakterze makrosomii, aczkolwiek u potomstwa matek z cukrzycą typu MODY stwierdzana jest hipotrofia fetopatia cukrzycowa – zespół zaburzeń będących skutkiem hiperinsulinemii płodowej w drugiej połowie ciąży: nadmierna masa urodzeniowa, organomegalia, zaburzenia elektrolitowe i metaboliczne, niedojrzałość płuc urazy okołoporodowe wcześniactwo

ZABURZENIA METABOLIZMU GLUKOZY odległe powikłania płodowe środowisko wewnątrzmaciczne programuje metabolizm glukozy i sposób reagowania organizmu na obciążenie glukozą w dalszym życiu wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu płodu (w ciążach powikłanych nadciśnieniem, DM z powikłaniami naczyniowymi, DM typu MODY) zaburzenia metabolizmu glukozy insulinooporność zespół metaboliczny nadmierne wzrastanie płodu (w ciążach powikłanych hiperglikemią drugiej połowy ciąży)

DYSLIPIDEMIA I NADCIŚNIENIE Dlaczego zrzucenie 3 kg trwa kilka tygodni, a przybranie 1 kg tylko dwa dni?????????

DYSLIPIDEMIA I NADCIŚNIENIE zmiany w profilu lipidowym charakterystyczne dla niepowikłanej ciąży: wzrost stężenia TG wzrost stężenia cholesterolu całkowitego wzrost stężenia HDL wzrost stężenia LDL, szczególnie podfrakcji LDL-III (małe, gęste LDL, o dużym potencjale aterogennym) pierwsza połowa ciąży dalszy wzrost stężenia LDL, cholesterolu całkowitego i TG dalsze zmniejszanie średnicy cząsteczek LDL spadek stężenia HDL druga połowa ciąży stężenia poszczególnych frakcji lipidowych rosną proporcjonalnie do wzrostu stężenia estrogenów w ciąży profil lipidowy w prawidłowej ciąży – aterogenny

łagodna postać nadciśnienia indukowanego ciążą DYSLIPIDEMIA I NADCIŚNIENIE w ciąży powikłanej nadciśnieniem obserwuje się przesunięcia profilu lipidowego w kierunku frakcji o zwiększonej aterogenności dwa profile pacjentek łagodna postać nadciśnienia indukowanego ciążą nadciśnienie przewlekłe w ciąży ciężka postać nadciśnienia indukowanego ciążą stan przedrzucawkowy pacjentki o wyższym BMI wynik położniczy nie różniący się od grupy kontrolnej stężenia TG nie różniące się od grupy kontrolnej o podobnym BMI pacjentki o niższym BMI gorszy wynik położniczy znacząco wyższe stężenia TG w porównaniu z grupą kontrolną niskie stężenia HDL – brak ochrony antyaterogennej

nasilenie stresu oksydacyjnego DYSLIPIDEMIA I NADCIŚNIENIE wysokie stężenie TG w ciąży powikłanej nadciśnieniem indukowanym ciążą nieadekwatnie niskie stężenie HDL wzmożone tworzenie aterogennych podfrakcji LDL (małe, gęste LDL) nasilenie stresu oksydacyjnego dysfunkcja śródbłonka charakterystyczna dla ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym

NADCIŚNIENIE Dlaczego zrzucenie 3 kg trwa kilka tygodni, a przybranie 1 kg tylko dwa dni?????????

NADCIŚNIENIE zniesienie fizjologicznego działania wazodylatacyjnego insuliny (za pośrednictwem NO) insulinooporność wzmożona synteza endoteliny (czynnik wazokonstrykcyjny) hiperinsulinemia uogólniona reakcja stresowa układu sercowo-naczyniowego wzorzec hemodynamiczny o wysokim rzucie i niskim oporze hamowanie wydalania sodu w kanaliku dalszym nefronu

nadciśnienie indukowane ciążą dysfunkcja śródbłonka hiperinsulinemia – nieadekwatnie nasilona odpowiedź organizmu ciężarnej na bodźce stymulujące produkcję insuliny nadciśnienie indukowane ciążą insulinooporność zaburzenia metabolizmu lipidów zaburzenia równowagi w układzie krzepnięcia i fibrynolizy

nadciśnienie indukowane ciążą komplikuje 5-10% ciąż jedna z wiodących przyczyn umieralności matczynej i płodowej charakterystyczne powikłania: opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego, konieczność przedwczesnego ukończenia ciąży ze względu na zagrożenie życia matki lub płodu, zwiększony odsetek ciąż ukończonych cięciem cesarskim częstsze występowanie w populacji kobiet z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów w ciąży

ZABURZENIA UKŁADU KRZEPNIĘCIA I FIBRYNOLIZY zaburzenia równowagi w układzie krzepnięcia i fibrynolizy charakterystyczne dla zespołu metabolicznego wzrost stężenia kompleksów trombina-antytrombina III obniżone stężenie antytrombiny III wzrost stężenia fibrynogenu wzrost stężenia trombomoduliny wzrost stężenia czynnika von Willebrandta wzrost stężenia czynnika VII zwiększone zużycie czynnika VII zwiększona aktywność prokoagulacyjna

ZABURZENIA UKŁADU KRZEPNIĘCIA I FIBRYNOLIZY CUKRZYCA TYPU 2 NADCIŚNIENIE INDUKOWANE CIĄŻĄ CHOROBA WIEŃCOWA NADCIŚNIENIE fibronektyna inhibitor aktywatora plazminogenu (PAI-1) czynnik VII czynnik von Willebrandta MARKERY DYSFUNKCJI ŚRÓDBŁONKA

ZABURZENIA UKŁADU KRZEPNIĘCIA I FIBRYNOLIZY zakrzepica w obrębie sieci naczyniowej łożyska GDM NADCIŚNIENIE INDUKOWANE CIĄŻĄ uogólnione uszkodzenie śródbłonka zaburzenia funkcji płytek zaburzenia syntezy prostanoidów, endoteliny, NO zaburzenia równowagi między krzepnięciem a fibrynolizą wzmożona reaktywność naczyń zwężenie tętniczek nadciśnienie wzmożona przepuszczalność naczyń i utrata białek do przestrzeni pozanaczyniowej zespół zaburzeń obserwowany w cukrzycy typu 2, nadciśnieniu indukowanym ciążą, insulinooporności, chorobie naczyń wieńcowych, cukrzycy ciężarnych

ZESPÓŁ POLICYSTYCZNYCH JAJNIKÓW obecne badania sugerują, że zespół policystycznych jajników jest postacią subklinicznej insulinooporności manifestującej się u młodych kobiet nadmierna produkcja androgenów w jajniku (genetycznie uwarunkowana podatność jajników na stymulację insuliną) insulinooporność tkanek obwodowych (tkanka mięśniowa i tłuszczowa) hiperinsulinemia zwiększone stężenie PAI-1 dyslipidemia zwiększone ryzyko cukrzycy i chorób układu sercowo-naczyniowego

ZESPÓŁ POLICYSTYCZNYCH JAJNIKÓW korzystny efekt leczenia metforminą wynik położniczy w populacji pacjentek z PCO W badaniu porównawczym grup ciężarnych zdrowych i z rozpoznanym PCO, dobranych pod względem wieku i wagi, nie wykazano zwiększonej częstości występowania nadciśnienia indukowanego ciążą, ani zaburzeń metabolizmu węglowodanów (Haakova et al. 2003). insulinooporność hiperinsulinemia hiperandrogenemia otyłość wysokie stężenia PAI-1 samoistne poronienia we wczesnej ciąży (stwierdzane w 25%-44% ciąż u pacjentek z PCO) korzystny efekt leczenia metforminą

Czy matczyne zaburzenia metaboliczne mają wpływ na następne pokolenia???

Czynniki ryzyka otyłości Życie płodowe: niewydolność łożyska  insuliny w płynie owodniowym niedożywienie matki we wczesnej ciąży cukrzyca ciążowa nadmierny przyrost masy ciała w ciąży otyłość u matki zaburzenia wzrastania płodu Diabetes Spectrum 2005; 18:213

Patologia Łożysko Odżywianie kcal Środowisko Stan naczyń łożyska Leki Indeks glikemiczny Białko Fe i Ca Środowisko Temperatura Hipoksja Papierosy Stan naczyń łożyska Leki Narządy rozmiar i fenotyp Serce (kardiomiocyty, tętnice wieńcowe, mięśnie gładkie naczyń, śródbłonke) Mózg Wątroba Nadnercza Trzustka (wyspy i liczba kk B) Nerki Płuca Tłuszcz (liczba i rozmiar adipocytów) Mięśnie Kości Vaskulogeneza/ Angiogeneza Patologia CVD DM1, DM2, IFG, IGT, IR Dyslipidemia Otyłość Osteoporoza Hiperkortyzolizm GH/IGF Nowotwory Choroby układu oddechowego Choroby psychiczne Łożysko Physiol Rev 2005; 85: 571

Czynniki ryzyka otyłości Okres dzieciństwa: nadmierny przybór masy ciała pomiędzy 4 – 7 rokiem życia Okres dojrzewania: występowanie ZM u nastolatków – 4%, w przypadku nadwagi/otyłości – 30-50% Daniels SR i wsp. Circulation 2005;111:1999

Otyłość u jednego z rodziców Otyłość u ojca i matki 4-5-krotnie większe ryzyko otyłości w wieku dorosłym Otyłość u ojca i matki 13-krotnie większe ryzyko otyłości w wieku dorosłym

Otyła matka a profil lipidowy Noworodek  stężenie lipidów  apoB100 i apo A-1

Czynniki ryzyka otyłości Okres niemowlęcy: przekarmianie karmienie mlekiem krowim nadmierny przybór masy ciała w pierwszych czterech miesiącach życia Diabetes Spectrum 2005; 18:213

Insulina IGF-1 Epigenom Czynniki genetyczne Czynniki środowiskowe Klasa I Klasa II „Zdrowy” styl życia Przekarmianie/mała aktywność fizyczna Wolna biologia starzenia się organizmu Spowolnienie programu „szybkiego” starzenia Niszczenie programu „wolnego” starzenia Akceleracja programu „szybkiego” starzenia

Powikłania sercowo- naczyniowe u ciężarnych narastający problem położniczy ?????? Stała tendencja obserwowana w populacjach rozwiniętych do stałego opóźniania prokreacji… oraz do narastania otyłości…

Dziękuję za uwagę