WYKŁAD 4 PSYCHICZNE I FIZYCZNE EFEKTY DZIAŁANIA SUBSTANCJI UZALEŻNIAJĄCYCH
UZALEŻNIENIE OD JEDZENIA
UZALEŻNIENIE OD PICIA
UZALEŻNIENIE OD NARKOTYKÓW
UZALEŻNIENIE OD SEKSU
UZALEŻNIENIE OD WSPINANIA
UZALEŻNIENIE OD SPANIA
UZALEŻNIENIE OD TV
UZALEŻNIENIE OD INTERNETU
UZALEŻNIENIE OD TELEFONÓW KOMÓRKOWYCH
UZALEŻNIENIE OD MP3
UZALEŻNIENIE OD INNYCH CZYNNOŚCI LUB RZECZY
ZALEŻNOŚĆ
ZALEŻNOŚĆ zależność od leku czy substancji nagradzającej, ma miejsce gdy dochodzi do takiej zmiany w psychice, że poszukiwanie leku lub innego czynnika nagradzającego staje się głównym motywem życia osoby uzależnionej zależność rozwija się na skutek zmian adaptacyjnych pod wpływem stosowanego przewlekle narkotyku powoduje to zmiany osobowości uzależnionego
ZALEŻNOŚĆ zmiany adaptacyjne pod wpływem narkotyków: sensytyzacja (uwrażliwienie, zwiększona wrażliwość) tolerancja (zwiększenie dawki)
TOLERANCJA początkowo uważano to zjawisko za kluczowe w uzależnieniu występuje przy stosowaniu większości substancji powodujących uzależnienia polega na coraz słabszym działaniu leku, w tym osłabieniu jego działania nagradzającego
SENSYTYZACJA zjawisko nasilania odpowiedzi na kolejne dawki narkotyku uważane za równie ważne, jeśli nie ważniejsze zjawisko w uzależnieniach wywołuje ją wiele środków uzależniających (kokaina, amfetamina, nikotyna) zależy od sposobu podawania mogłaby być odpowiedzialna za efekt zapalnika (priming), tj wywołanie głodu narkotykowego pojedynczą dawką
TOLERANCJA konieczność zwiększania dawki leku w celu uzyskania tej samej odpowiedzi (tego samego efektu leku) dotyczy nie tylko środków uzależniających
TOLERANCJA FARMAKOKINETYCZNA (METABOLICZNA) wiele leków, po dłuższym stosowaniu, zwiększa aktywność enzymów wątrobowych rozkładających leki jest to proces INDUCJI ENZYMATYCZNEJ lek jest szybciej eliminowany z ustroju i w efekcie działa krócej, chociaż jego działanie jest maksymalne barbiturany, niektóre trankwilizery (np. meprobamat), nikotyna
FARMAKOKINETYCZNE UWRAŻLIWIENIE (SENSYTYZACJA) podawany lek działa coraz silniej w miarę jego stosowania związane z uszkodzeniem wątroby i osłabieniem metabolizmu leku etanol alkoholik z uszkodzoną wątrobą słabiej metabolizuje alkohol, stan upojenia może być wywołany niższymi dawkami i trwać dłużej zjawisko ma inne podłoże niż sensytyzacja omówiona wcześniej (zwiększona reaktywność układu DA)
TOLERANCJA FUNKCJONALNA ostra lub chroniczna szybkie efekty tolerancji – benzodiazepiny, barbiturany, alkohol, nikotyna może być wynikiem TACHYFILAKSJI wskutek zajęcia receptorów lub opróżnienia zapasów neuroprzekaźnika może być spowodowana zmianami konformacji receptorów i ich przechodzeniem w stan nieaktywny
TOLERANCJA FUNKCJONALNA chroniczne stosowanie substancji uzależniających prowadzi do powolnego, ale dłużej trwającego stanu tolerancji zmiany adaptacyjne dla utrzymania homeostazy mechanizmy tych zmian: receptory sprzężenia z białkami G i enzymami generującymi wtórne przekaźniki kanały błonowe dystrybucja wewnątrzkomórkowego wapnia zmiany genomowe adaptacja pozwala organizmowi kompensować wpływ działających leków i prawie normalnie funkcjonować
TOLERANCJA KRZYŻOWA tolerancji na jedną substancję towarzyszy podobna na inną, zwykle o podobnej budowie lub mechanizmie działania przykład: alkoholicy muszą otrzymać bardzo wysokie dawki leków do znieczulenia ogólnego, aby uzyskać oczekiwany efekt
ZALEŻNOŚĆ KRZYŻOWA zdolność zapobiegania wystąpieniu objawów abstynencji przy stosowaniu środka innego niż ten, który uzależnienie wywołał dotyczy również środków należących do tej samej grupy, ale dotyczyć może i substancji z innych grup przykład: alkohol etylowy a pochodne benzodiazepiny (stosowane w leczeniu niektórych ubocznych efektów alkoholu)
INDEKS TOLERANCJI (IT) pozwala ocenić stopień tolerancji dawka działająca u zwierzęcia z wytworzoną pełną tolerancją Indeks tolerancji = ----------------------------------------------- dawka powodująca taki sam efekt u zwierzęcia pierwszy raz stykającego się z lekiem halucynogeny, niektóre opioidy, IT 10-100 pentobarbital, IT 2-3
TOLERANCJA rozwój tolerancji to proces złożony ważna rola CZYNNIKÓW ŚRODOWISKOWYCH, co można wykazać doświadczalnie rozwój i stopień tolerancji zależy od tego, czy zwierzę jest testowane w klatce, w której otrzymało lek uzależniający, czy w innej
ROZWÓJ TOLERANCJI NA PRZECIWBÓLOWE DZIAŁANIE MORFINY Ta sama klatka 4 dni MORFINA badanie działania przeciwbólowego tolerancja na działanie przeciwbólowe leku 3 dni MORFINA Inna klatka 4-ty dzień MORFINA silniejsze działanie morfiny
ROZWÓJ TOLERANCJI NA ANOREKTYCZNE DZIAŁANIE AMFETAMINY amfetamina przed dostępem do paszy (4 dni) tolerancja na działanie anorektyczne amfetamina po podaniu pokarmu (4 dni) 5 dzień amfetamina po jedzeniu pełne działanie anorektyczne Wniosek: na rozwój tolerancji ma wpływ fakt czy test jest przeprowadzany pod wpływem leku czy nie
UZALEŻNIENIE FIZYCZNE
UZALEŻNIENIE FIZYCZNE konsekwencja rozwoju tolerancji charakteryzuje się pojawieniem się określonego zespołu zachowań i objawów (zespół neuroadaptacyjny), kiedy nagle przestaje się podawać lek człowiekowi lub zwierzęciu, będących uprzednio pod chronicznym jego wpływem jest to wynik działania mechanizmów homeostatycznych, odpowiedzialnych za wytworzenie tolerancji, które teraz działają w „próżni”, nie hamowane przez obecność leku
TOLERANCJA I ZALEŻNOŚĆ FIZYCZNA 1. Wytwarzanie się tolerancji powoduje zwiększenie dawki leku w celu osiągnięcia takiego samego efektu terapeutycznego, które przyśpieszają rozwój tolerancji - zjawisko błędnego koła. 2. Zespoły abstynencji są awersyjne, nieprzyjemne, pacjent poszukuje leku nie dla efektów nagradzających, ale dla uniknięcia niemiłych efektów abstynencji. 3. Długotrwałe stosowanie leku – tolerancja przewlekła, związana z trwałymi zmianami w mózgu, co wiąże się z powrotami do nałogu pacjentów po odtruciu i powoduje skazę osobowości.
STOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJ opioidy, etanol, barbiturany i anksjolityki zależność fizyczna znacznego stopnia kannabinoidy silny rozwój tolerancji, mała zależność fizyczna halucynogeny i amfetamina nie powodują zależności fizycznej
STOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJ silne objawy zależności fizycznej odstawienie substancji psychoaktywnych wpływających na neuroprzekaźniki hamujące mózgu opioidy – jony potasu i wapnia barbiturany i anksjolityki – GABA i jony chlorkowe słabe objawy zależności fizycznej na neuroprzekaźniki pobudzające mózgu powodują jednak silne uzależnienie psychiczne
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE trudne do przezwyciężenia dążenie do przyjmowania danej substancji zależność ta wynika z tzw. „nagradzających” właściwości substancji uzależniających wykazuje działanie pozytywnego wzmocnienia, powodując przyjemne, subiektywne odczucia, głównie stan euforii
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE przyczyną dystrofii w odstawieniu jest depresja układu nagrody doświadczenie Nancy Leith i Boba Barretta (1976) elektryczne drażnienie mózgu jest mniej skuteczne po odstawieniu od chronicznie podawanej amfetaminy podobne efekty z etanolem (Schulties i wsp., 1995) skutek obniżenia zewnątrzkomórkowej DA (Dackis i Gold, 1985) potwierdzone dla kokainy, amfetaminy, opiatów i alkoholu
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE zjawisko obniżenia poziomu zewnątrzkomórkowej DA przy odstawieniu substancji psychoaktywnej jest wspólne dla bardzo różnych związków: stymulanty, opioidy, alkohol, nikotyna, pomimo tego że objawy odstawienia dla nich są różne
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE Techniki biologii molekularnej w badaniach uzależnień odpowiedzi wtórnych przekaźników po psychostymulancie wpływ samopodawania na ekspresję genów wczesnej odpowiedzi komórkowej genów kodujących receptory neuroprzekaźników wpływ antysensowych nukleotydów na działanie substancji uzależniających
CRAVING źródło uzależnienia psychicznego – craving (nieopanowana chęć zażycia narkotyku) może zaistnieć: po odstawieniu narkotyku – spadek aktywności DA i uczucie anhedonii w odpowiedzi na pojedynczą dawkę leku (efekt zapalnika – priming) w odpowiedzi na sygnały zwiastujące nadejście narkotyku (craving wywołany sygnałem – cue-induced craving) po zastosowaniu słabego bodźca stresowego
CRAVING może go wywołać zarówno nadmierna, jak i niedostateczna stymulacja DA zwalczanie craving stanowi cel współczesnej farmakoterapii narkotyków rola stresu w wyzwoleniu pobierania leków stres odgrywa dużą rolę w samopodawaniu leków oraz w powrocie do samopodawania mechanizm wywołania craving przez bodziec stresowy jest inny niż w przypadku priming czy cue-induced craving – układ noradrenergiczny
ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY
ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY WITHDRAWAL SYNDROME usunięcie substancji psychoaktywnej powoduje pojawienie się charakterystycznych i niebezpiecznych dla zdrowia czy życia objawów określanych mianem zespołu abstynencyjnego jest on tym silniejszy im trudniej organizm adaptuje się do normalnej sytuacji (braku narkotyku) wynika z zaburzeń równowagi i procesów ustrojowych, spowodowanych nadużywaniem narkotyku i powstaniem procesów kompensacyjnych na poziomie komórkowym
ZALEŻNOŚĆ TOLERANCJA - ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY - SZYBKI ROZWÓJ TOLERANCJI - SŁABY ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY - WOLNA TOLERANCJA - SILNY ROZWÓJ ZESPOŁU ABSTYNENCYJNEGO
MECHANIZM POWSTAWANIA ZESOŁU ABSTYNENCYJNEGO zaburzenia równowagi procesów ustrojowych reakcje alkoholu kompensacyjne reakcje komórkowe 1. ostre podanie alkoholu ostre działanie alkoholu niewielkie reakcje kompensacyjne 2. rozwój tolerancji nasilają się reakcje kompensacyjne , stan ponownej równowagi 3. zespół abstynencyjny silny, niekontrolowany wpływ utrwalonych mechanizmów komórkowych
BADANIE DZIAŁANIA UZALEŻNIAJĄCEGO - ZWIERZĘCE MODELE UZALEŻNIENIA
BADANIE DZIAŁANIA UZALEŻNIAJĄCEGO można badać doświadczalnie na zwierzętach uniwersalne mechanizmy uzależnienia pozwalają wyniki przenieść na człowieka trudno jest skonstruować właściwy i wiarygodny model uzależnienia model z założenia polega na sztucznym wywołaniu schorzenia lub pewnych jego objawów
BADANIA NA ZWIERZĘTACH metody pośrednie: preferencja miejsca – zwierzę wybiera w klatce miejsce związane z doznaną tam przyjemnością nasilanie samostymulacji elektrycznej – środki nagradzające zwiększają przyjemność samodrażnienia mózgu prądem i powodują odpowiedzi nawet przy prądach tak słabych, że zwierze kontrolne nie reaguje na nie
BADANIE DZIAŁANIA NAGRADZAJĄCEGO U LUDZI badanie siły uzależnienia u osób uzależnionych – czy proponowana farmakoterapia będzie osłabiała craving u narkomana oglądającego zażywanie kokainy pojawiają się objawy głodu, którego korelaty fizjologiczne można mierzyć
BADANIA NA ZWIERZĘTACH badania bezpośrednie: pobierania doustne samopodawanie (dożylnie lub domózgowo) rozróżnianie (dyskryminacja) sensytyzacja aktywność lokomotoryczna
MODEL SAMOPODAWANIA Zwierzęcy model służący do oceny efektów nagradzających substancji uzależniających oraz roli bodźców warunkowych związanych z substancją uzależniającą, oraz do analizy procesów neurochemicznych i neurofarmakologicznych uzależnienia od kokainy
MODEL SAMOPODAWANIA klatki doświadczalne z 2 dźwigniami (MED Associates), bodźce warunkowe: światło i dźwięk samopobieranie kokainy przez naciskanie na tzw. dźwignię aktywną kokaina, 0.5 mg/kg (iv) przez 4 s podawana za pomocą pompy infuzyjnej; TO=20 sek; FR=5, t=2 godz, 6 dni/tydzień TRENING/PODTRZYMYWANIE ODSTAWIENIE NAWRÓT
PROTOKÓŁ DOŚWIADCZENIA: KOKAINA (iv) + światło + dźwięk SÓL (iv) TRENING WYGASZANIE NAWRÓT KOKAINA (iv) + światło + dźwięk SÓL (iv) KOKAINA (ip) + światło + dźwięk KOKAINA (iv) + światło + dźwięk SÓL (iv) KOKAINA (ip) KOKAINA (iv) + światło + dźwięk SÓL (iv) SÓL (ip)+ światło+dźwięk KOKAINA (iv) + światło + dźwięk SÓL (iv) SÓL (ip)
MODEL ROZRÓŻNIANIA PROCEDURA 5 dni (Pon.-Pt.) TRENING TESTY
TRENING 3015 min FR=120 O O NAGRODA Dźwignia 1 (woda) Dźwignia 2 KOKAINA Dźwignia 2 O Dźwignia 1 O Rozpuszczalnik Dźwignia 2 Dźwignia 2 NAGRODA (woda) DŹWIGNIA 2
Rozróżnianie (Discrimination) TESTY Substytucja (Naśladowanie) Dźwignia 1 Koniec testu 1-MeTIQ Dźwignia 2 Kombinacja (Potęgowanie, Antagonizm) Dźwignia 1 Koniec testu 1-MeTIQ KOKAINA Dźwignia 2
MODEL SENSYTYZACJI wywołana za pomocą kokainy podawanej przez 5 dni, a następnie w 10. dniu klatki Opto-Varimex z systemem Auto-track pomiar aktywności horyzontalnej, 1 godz. habituacja (2 dni po 2 godz., 1 godz. przed testem) NABYWANIE: 1-MeTIQ + KOKAINA (1-5 DNI) KOKAINA (10 DNIA) EKSPRESJA: KOKAINA (1-5 DNI) 1-MeTIQ + KOKAINA (10 DNIA)
EFEKTY NARKOTYKÓW U LUDZI I U ZWIERZĄT efekty psychomotoryczne psychozy efekty nagradzające efekty subiektywne wzrost aktywności lokomotorycznej sensytyzacja efekt samopodawania efekt rozróżniania
MODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLU badające zależność fizyczną: genetycznie wyselekcjonowane linie: P (Preferring Rats) HAD (High Alcohol-Drinking) AA (Alko-Alkohol) WHP (Warsaw High Preferring) WLP (Warsaw Low Preferring) wywołanie zjawiska polidypsji picie indukowane brakiem pokarmu wymuszanie picia stanowiącego jedyne źródło płynów model anksjolitycznego działania alkoholu
MODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLU badające zależność psychiczną: model długoterminowego, spontanicznego i nawracającego picia procedurę instrumentalnego „doustnego” samopodawania alkoholu
CART – COCAINE AND AMPHETAMINE REGULATED TRANSCRIPTS
SWOISTE NEUROPEPTYDY CART Douglas i współpracownicy w 1995 roku odkryli w prążkowiu szczura obecność pewnego mRNA, którego ekspresja wzrastała po podaniu psychostymulantów – kokainy i amfetaminy transkrypty nazwano CART (cocaine and amphetamine regulated transcripts) wykryto je również w innych obszarach mózgu oraz w narządach endokrynnych, ale tylko w prążkowiu ich ekspresja wzrastała po podaniu psychostymulantów neuropeptydy CART są obecne w określonych grupach neuronów w mózgu
PRĄŻKOWIE I SWOISTE NEUROPEPTYDY CART Hybrydyzacja in situ mRNA CART w komórkach granulozy pęcherzyków jajnikowych
SWOISTE NEUROPEPTYDY CART związek peptydów CART z układem nagrody i uzależnieniami lekowymi mogą one odgrywać rolę w pobieraniu pokarmów, stresie, przetwarzaniu danych sensorycznych, w regulacji ośrodkowych funkcji autonomicznych udział CART w zachowaniu nagradzającym i uzależnieniach – obecność w NAc, VTA i jądrze migdałowatym
Jądro migdałowate
DZIAŁANIE CART hamowanie pobierania pokarmu zwiększenie reakcji lękowych CART – endogenny czynnik regulujący wpływ stresu na apetyt właściwości nagradzające w testach na zwierzętach różnice między płciami w ekspresji CART: Ekspresja mRNA CART Samice Samce Warunki naturalne shell NAc - niższa shell NAc - wyższa Kilkakrotne podanie kokainy shell NAc – wyższa jądro migdałowate - niższa shell NAc – niższa jądro migdałowate - wyższa
KIERUNKI BADAŃ W ZAKRESIE CART poszukiwanie niskocząsteczkowych związków, będących agonistami lub antagonistami peptydów CART praktyczne zastosowanie w zwalczaniu uzależnień praktyczne zastosowanie w zwalczaniu defektów układu nagrody bulimii i anoreksji odkrycie białek CART może zmienić poglądy na mechanizm działania nagradzającego przez leki pobudzające układ DA
UZALEŻNIENIA I DZIEDZICZNOŚĆ
ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE - DZIEDZICZNOŚĆ skłonność do uzależnień – czynnik dziedziczny, środowiskowy czy rodzinny? duża zmienność receptora DA D2 w ludzkim mózgu ma przyczynę dziedziczną u podstaw osobniczego zróżnicowania na uzależnienia leżą m.in. różnice w aktywności neuroprzekaźnictwa DA markery TaqIA1 i B1 polimorfizmów długości fragmentów restrykcyjnych (RLFP) genu kodującego receptor D2 są związane z w populacji białej z podatnością na uzależnienia i występują częściej u alkoholików i narkomanów stosujących kilka różnych stymulantów
ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE - DZIEDZICZNOŚĆ u osób z genem obciążonym tymi polimorfizmami ekspresja receptorów DA jest słabsza, a to może się łączyć z większą wrażliwością na nagradzające działanie narkotyków
LOKALIZACJA GENÓW RECEPTORA D2
GENY „UZALEŻNIENIA” indywidualne różnice we wrażliwości na nagradzające działanie substancji psychoaktywnych są stopniowane geny odpowiedzialne za siłę tendencji do uzależnienia są genami słabszymi (minor genes) miejsca ich lokalizacji na chromosomie – miejsca cech ilościowych (QTL, quantitative trait loci) QTL to miejsca, w których znajdują się geny związane z fenotypowymi różnicami we wrażliwości pojedyncze QTL nie odgrywają większej roli, tak jak całe ich grupy, które mogą odpowiadać za genetyczną stronę uzależnienia
GENY „UZALEŻNIENIA” udało się zidentyfikować wiele swoistych miejsc na chromosomach regulujące różne aspekty odpowiedzi na leki: początkową wrażliwość rozwój tolerancji rozwój sensytyzacji u myszy zidentyfikowano 50 miejsc na chromosomach jako potencjalnych loci regulacji odpowiedzi na alkohol, morfinę, NO, amfetaminę i haloperidol kolejne 24 miejsca odpowiedzi na alkohol, kokainę i barbiturany
GENY „UZALEŻNIENIA” w QTL niekoniecznie muszą znajdować się geny odpowiedzialne za dana cechę QTL może być sekwencją regulatorową zmieniającą ekspresję innych funkcjonalnych genów rozpoznanie nieznanych genów na podstawie ich ekspresji – przegląd wszystkich transkryptów mRNA w mózgu – które geny pod wpływem leku są indukowane lub ulegają represji znalezione geny – klonowanie, sekwencjonowanie, identyfikacja (bazy danych) np. metoda obrazowania różnicującego (CART) np. mikromacierze (chipy DNA)
MIKROMACIERZE (CHIPY DNA) Fragment mikromacierzy dwukolorowej cDNA w powiększeniu Mikromacierze oligonukleotydowe firmy Affymetrix