WYKŁAD 6 ŚRODKI PSYCHOSTYMULUJĄCE I ICH WPŁYW NA ORGANIZM CZŁOWIEKA

ŚRODKI PSYCHOSTYMULUJĄCE (PSYCHOPOBUDZAJĄCE) Definicja wpływu psychopobudzającego: niespecyficzne wzbudzenie funkcji psychicznych, rozumianych jako nasilenie stanów czuwania, hamowanie senności, polepszenie nastroju powyższe reakcje mogą wystąpić po stosowaniu leków cholinolitycznych inhibitorów monoaminooksydaz hormonów steroidowych leków psychoenergizujących używek substancji o działaniu halucynogennym

ŚRODKI PSYCHOSTYMULUJĄCE (PSYCHOPOBUDZAJĄCE) nie do końca wyjaśniony mechanizm działania niehomogenna grupa związków ze względu na budowę chemiczną i spektrum efektów ośrodkowych zasady przynależności do tej kategorii są płynne i trudne do jednoznacznego określenia środki psychopobudzające wywołują uzależnienie psychiczne

ŚRODKI PSYCHOSTYMULUJĄCE (PSYCHOPOBUDZAJĄCE Podział substancji psychostymulujących: pochodne fenyloetyloaminy kokaina fencyklidyna metyloksantyna nikotyna

GRUPA AMFETAMIN pochodne fenyloetyloaminy należą tutaj: D-AMFETAMINA DEPRENYL METAMFETAMINA FENIPRAZYNA EFEDRYNA PROPYLHEKSEDRYNA CHLORFENTERMINA FENFLURAMINA MAZINDOL DEKSFENFLURAMINA KOKAINA FENMETRAZYNA METYLFENIDAT DEKSAMFETAMINA TRANYLCYPROMINA

GRUPA AMFETAMIN amfetamina metamfetamina metylofenidat efedryna

GRUPA AMFETAMIN fenfluramina deprenyl mazindol kokaina

EFEKTY SUBSTANCJI PSYCHOSTYMULUJĄCYCH podobne spektrum działania na psychikę podobne działanie na pozostałe funkcje organizmu, głównie układ krążenia efekty psychotropowe efekty niepożądane np. omamy dotykowe robaki pod skórą w toksycznych psychozach po amfetaminie i kokainie

AMFETAMINA zsyntetyzowana na początku XX wieku, jako alternatywa dla efedryny stosowana jako środek kurczący naczynia błony śluzowej nosa, w objawowym leczeniu astmy oskrzelowej, narkolepsji i w chorobie Parkinsona na przełomie lat 50 i 60 zdano sobie sprawę, że uzależnia psychicznie i stanowi zagrożenie dla prawidłowego funkcjonowania całego organizmu

AMFETAMINA typowa amina sympatykomimetyczna o działaniu pośrednim nasila uwalnianie DA, NA i 5-HT blokuje ich wychwyt zwrotny hamuje aktywność monoaminooksydaz A i B wzrost stężenia monoamin w szczelinie synaptycznej osłabienie procesu ich inaktywacji przez wychwytywanie zwrotne i rozkład enzymatyczny nasilenie oddziaływania katecholamin na receptory DA

MECHANIZM DZIAŁANIA AMFETAMINY

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN Hipotezy: nasilenie aktywności układu DA w strukturach limbicznych jest bezpośrednio związane z działaniem euforyzującym, a zatem i uzależniającym amfetamin pobudzenie unerwienia DA zwojów podstawy mózgu jest odpowiedzialne za aktywację psychomotoryczną, stereotypię ruchową i inne czynności kompulsywne

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN OŚRODKOWE DZIAŁANIE AMFETAMIN działanie anorektyczne – nasilenie transmisji 5-HT w bocznej części podwzgórza i stymulacja ośrodka sytości pobudzenie aktywności DA i NA w układzie nigrostriatalnym – regulacja aktywność motoryczną i napięcie mięśniowe pobudzenie aktywności DA i NA w układzie limbicznym i korze przedczołowej – procesy kojarzeniowe i emocjonalne

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN pobudzenie aktywności DA i NA w tworze siatkowatym pnia mózgu – podtrzymanie stanu aktywności mózgu desynchronizacja zapisu korowego EEG pobudzenie psychiczne z przyspieszeniem procesów reakcji na bodźce zniesienie odczucia zmęczenia i przejściowy wzrost koncentracji bezsenność ze spłyceniem redukcją faz snu wolnofalowego i paradoksalnego

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN amfetaminy nie polepszają wydolności psychicznej i fizycznej organizmu ich „pozytywne efekty” to głównie wynik wpływu euforyzującego, przejściowego polepszenia samopoczucia i utraty samokrytycyzmu aktywacja ośrodka oddechowego znoszenie działania depresyjnego ogólnych anestetyków podnosi próg bólowy i nasila działanie morfiny i kwasu acetylosalicylowego

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN Rozwój tolerancji i sensytyzacji amfetaminy wywołują stopniowy rozwój tolerancji na działanie euforyzujące z jednoczesnym osłabieniem efektów krążenia – główna przyczyna zwiększania dawki tolerancja również na działanie anorektyczne i hipertermiczne nasileniu podlegają zaburzenia psychiczne typu schizofrenii paranoidalnej

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN MECHANIZM SCHIZOFRENII PARANOIDALNEJ - hipotezy stopniowa kumulacja aktywnych ośrodkowo metabolitów o działaniu psychozomimetycznym (np. α–metylotyramina) stopniowy spadek „wrażliwości” somatodendrytycznych autoreceptorów DA (D2; ciała neuronów DA w SN i VTA) zahamowanie autoregulacyjnego mechanizmu kontrolującego uwalnianie DA (sprzężenie zwrotne) kolejne dawki leku mogą stymulować coraz większych ilości neuroprzekaźnika pobudzenie psychomotoryczne zmiany w liczbie lub powinowactwie receptorów DA

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN podobne efekty ośrodkowe i schizofreniczne obserwowano po stosowaniu innych psychostymulantów, np. kokaina, a także morfina, fencyklidyna (D1) zaburzenia psychiczne towarzyszące fencyklidynie są najlepiej oddającymi symptomatologię schizofrenii dotyczą bowiem zarówno objawów pozytywnych (wytwórczych) – omamy, urojenia objawów negatywnych – chłód emocjonalny, mniejsza sprawność intelektualna, powierzchowny kontakt z rzeczywistością

PATOMECHANIZM SCHIZOFRENII Rola DA w patomechanizmie schizofrenii wg Carlssona układ DA i Glu regulują aktywność neuronów GABA w jądrach wzgórza mózgu układ GABA z kolei kontroluje czynność tzw. „filtra” wzgórzowego – przesiew informacji sensorycznych napływających do kory neurony GABA wzgórza stymulują działanie filtra regulującego przepływ informacji do kory nadmierne otwarcie filtra – ”przeładowanie” informacyjne kory – omamy, halucynacje, urojenia Glu pobudza, DA hamuje neurony GABA wzgórza – odpowiednio nasilając lub blokując w/w czynności filtra

PATOMECHANIZM SCHIZOFRENII antagoniści dla aminokwasów pobudzających (fencyklidyna) działają psychozowytwórczo antagoniści DA (neuroleptyki) przeciwpsychotycznie amfetaminy nasilenie aktywności DA mózgu hamowanie działania filtra we wzgórzu – przepływ informacji sensorycznych wystąpienie objawów psychotycznych

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN sensytyzacja nie występuje u wszystkich osób uzależnionych po długotrwałym stosowaniu amfetamina silnie uzależnia i może spowodować po odstawieniu zespół abstynencyjny, głównie o charakterze psychicznym objawy abstynencji złe samopoczucie wzrost drażliwości niepokój stany lękowe zaburzenia wegetatywne ze strony układu krążenie i pokarmowego

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN wpływ anorektyczny dotyczy wszystkich przedstawicieli grupy związków psychopobudzających, wykorzystywane klinicznie pochodne działające pobudzająco na układ 5-HT mózgu przykłady: fenfluramina i deksfenfluramina efekty ogólnie uspakajające, w wyższych dawkach objawy splątania, senność, nasilenie stanów depresji psychicznej

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN nietypowe działanie nasenne fenfluraminy jest pożądane w terapii otyłości ze względu na kłopoty z dawkowaniem amfetamin wywołujących uporczywą bezsenność oba specyfiki mogą też uzależniać

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN mechanizm działania anorektycznego fenfluraminy jest związany z wpływem na układ 5-HT mózgu i metabolizm węglowodanów hamujące działanie tego leku na łaknienie jest blokowane przez antagonistów 5-HT oraz leki obniżające jej poziom w OUN fenfluramina nasila zużycie glukozy co prowadzi do chwilowego pobudzenia ośrodka otyłości

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN hipoteza o roli proporcji stężeń tryptofanu, prekursora 5-HT, do sumy stężeń 5 aminokwasów (tyrozyny, fenyloalaniny, leucyny, izoleucyny i waliny), w regulacji czucia głodu potrawy bogate w węglowodany zwiększają stężenie 5-HT w mózgu przez zwiększenie prekursora tryptofanu dla OUN tryptofan współzawodniczy z wymienionymi aminokwasami o transport przez barierę krew – mózg

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN produkty bogate w węglowodany zwiększone wydzielanie insuliny wzmożone wbudowywanie aminokwasów do mięśni wzrost względnego stężenia tryptofanu w surowicy wzmożone przenikanie tryptofanu do mózgu nasilenie syntezy i stężenia 5-HT w podwzgórzu

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN PODSTAWOWY PROCES FIZJOLOGICZNY REGULUJĄCY ŁAKNIENIE NA DRODZE SPRZĘŻENIA ZWROTNEGO osoby otyłe – słabszy wzrost stężenia tryptofanu w OUN po obciążeniu węglowodanami fenfluramina zwiększa stężenie 5-HT w mózgu, nasilając jej wydzielanie i blokując wychwyt zwrotny hamuje głód węglowodanowy, doprowadzając do uczucia sytości SSRI powodują m. in. osłabienie łaknienia i zmniejszenie masy ciała (efekty ubiczne)

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN

MECHANIZMY EFEKTÓW OŚRODKOWYCH AMFETAMIN fenfluramina i deksfenfluramina – efekty uboczne neurotoksyczne uszkodzenie i degeneracja aksonów układu 5-HT nadciśniepłucne uzależnienie zapisywane pacjentom z bardzo wysokim indeksem masy ciała (30% nadwagi) oraz z 27% nadwagi z innymi czynnikami ryzyka (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia) terapia nie powinna przekraczać 3 miesięcy

METABOLIZM I DZIAŁANIE OBWODOWE AMFETAMIN po podaniu doustnym bardzo szybko się wchłaniają metabolizm – wątroba – oksydacyjna deaminacja i hydroksylacja pierścienia aromatycznego

METABOLIZM I DZIAŁANIE OBWODOWE AMFETAMIN biologiczny okres półtrwania racemicznej amfetaminy, u ludzi wynosi 4-8 godzin mogą powstawać aktywne pochodne – α-metylotyramina oraz p-metoksyamfetaminy (działanie halucynogenne) część niezmetabolizowanej amfetaminy (30-40%) i jej pochodne są wydalane przez nerki (pH alkaliczny moczu – zmniejszenie wydalania, kwaśny odczyn przyspieszone wydalanie) pobudzają układ przywspółczulny podnoszą ciśnienie krwi przyspieszają akcję serca ujawniają lub nasilają zaburzenia rytmu i choroby niedokrwiennej serca ciężkie arytmie to najczęstsza przyczyna zgonów

METABOLIZM I DZIAŁANIE OBWODOWE AMFETAMIN przedawkowanie może powodować krwotoki domózgowe silnie kurczą zwieracz pęcherza moczowego – wykorzystywane w terapii uciążliwego moczenia nocnego, jako źródło bólu i utrudnienia przy oddawaniu moczu spłycenie snu podwyższenie temperatury ciała w mechanizmie ośrodkowym nasilenie aktywności psychoruchowej kurczy naczynia wzmaga metabolizm tkankowy – produkcja i hamowanie oddawania ciepła przez organizm toksyczność amfetamin wzrasta w wyższej temperaturze otoczenia

WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE TERAPIA OTYŁOŚCI fenfluramina i deksfenfluramina ograniczenia – uzależniają, zaburzają krążenie, nasilają bóle wieńcowe, zaburzają psychikę skuteczność ograniczona rozwojem tolerancji – zwiększenie dawki – wzrost efektów ubocznych taka farmakoterapia otyłości niebezpieczna i obarczona dużym ryzykiem środki pomocnicze we wstępnym okresie terapii wszystkie leki z grupy amfetamin działają anorektycznie chlorfentermina, fenmetrazyna, metamfetamina

WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE PRZYPADKI WYJĄTKOWO OPORNYCH NARKOLEPSJI (NAPADOWA SENNOŚĆ) PRZYPADKI OPORNYCH NA INNE LECZENIE, MOCZENIACH NOCNYCH PEWNE POSTACIE PADACZKI w połączeniu z barbituranami, w celu zmniejszenia ataktycznego i depresyjnego wpływu barbituranów na OUN

WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE PRZECIWSKAZANIA - DEPRESJA nie podnoszą nastroju, a zwiększają napęd – ryzyko samobójstw ZESPÓŁ TZW. NADAKTYWNOŚCI RUCHOWEJ u dzieci z zaburzeniami psychicznymi w wyniku zjawiska tolerancji receptorowej aktywności unerwienia katecholaminergicznego mózgu, nadmiernie pobudzonego w chorobie

OSTRE ZATRUCIE przebieg bardzo dramatyczny objawy psychotyczne niewydolność układu krążenia objawy ze strony OUN niepokój, oszołomienie, drżenie mięśniowe, wzrost napięcia psychicznego i drażliwości, bezsenność gorączka, omamy, aż do delirium, wzrost agresywności i libido, napady paniki, tendencje samobójcze, krwotoki domózgowe, śpiączka objawy obwodowe bóle głowy, „bicie serca”, objawy choroby niedokrwiennej serca, zaburzenia rytmu serca, pocenie, suchość w ustach, wymioty, nudności, wzrost ciśnienia krwi, zapaść krążeniowa

LECZENIE OSTREGO ZATRUCIA AMFETAMINĄ leki dopaminolityczne – neuroleptyki środki obniżające ciśnienie krwi oraz zakwaszenie moczu dla szybszego wydalenia amfetaminy

ZATRUCIE PRZEWLEKŁE objawy jakościowo podobne do zatrucia ostrego, ale o słabszym nasileniu przewaga zaburzeń psychicznych (objawy paranoidalne) nad krążeniowymi zmniejszenie masy ciała stan ogólnego wyczerpania objawy psychiczne ustępują szybko po odstawieniu leku, choć obserwowano przypadki utrzymywania się ich miesiącami czy latami w odstawieniu – obniżony nastrój, wzmożony lęk, dysforia, zaburzenia snu

INTERAKCJE AMFETAMIN Z INNYMI LEKAMI z lekami na układ współczulny z lekami na nadciśnienie na nadczynność tarczycy w chorobie wieńcowej u chorych psychicznie z inhibitorami MAO z lekami działającymi depresyjnie ośrodkowo z alkoholem i barbituranami potęgowanie efektów amfetaminy stosowane dla dopingu w sporcie wyczynowym

CHARAKTERYSTYKA KOKAINY kokaina jest alkaloidem to metylobenzyloekgonina, pochodna tropanu, zbudowana z ekgoniny połączonej wiązaniami estrowymi z alkoholem metylowym i kwasem benzoesowym

CHARAKTERYSTYKA KOKAINY bezbarwna krystaliczna substancja, nie rozpuszczalna w wodzie chlorowodorek kokainy, krystaliczny proszek, sól rozpuszczalna w wodzie, gorzki smak

CHARAKTERYSTYKA KOKAINY dobrze wchłania się z błon śluzowych przewodu pokarmowego i układu oddechowego błony śluzowe – po kilku minutach w osoczu iniekcja – natychmiast w osoczu po kilku godzinach w różnych tkankach całego organizmu (mózg, wątroba, nerki, śledziona) metabolizm w wątrobie i w osoczu do benzoiloektoniny i estru metylowego ekgoniny eliminowana z moczem w ciągu około 72 godzin

EFEKTY KOKAINY U LUDZI miejscowo znieczula błony śluzowe aktywuje obwodowy i ośrodkowy układ nerwowy na obwodzie pobudza zakończenia nerwów współczulnych zwężenie naczyń krwionośnych przyspieszenie akcji serca podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi pobudzenie czynności oddechowych zwiotczenie mięśni gładkich oskrzeli i przewodu pokarmowego

EFEKTY KOKAINY U LUDZI niskie dawki w OUN – pobudzenie (arousal), uczucia subiektywne: euforia, poczucie wzmożonej czujności i energii wyższe dawki – objawy tzw. „cocaine high” – gadulstwo, ekscytacja, samozadowolenie, nasilenie wrażeń czuciowych, zmniejszenie apetytu i pragnienia oraz ograniczenie snu bardzo wysokie dawki – zaburzenia pamięci, myślenia i osądów, wzrost aktywności ruchowej, lęk, objawy paranoidalne, omamy wizualne i słuchowe, depresje, poczucie bezradności prowadzące do samobójstw, uczucie wyczerpania, brak apetytu

EFEKTY KOKAINY U LUDZI efekty skorelowane z poziomem kokainy w osoczu osobnicza tolerancja lub wrażliwość modyfikuje te zależności u niektórych osób, już po jednorazowym podaniu obserwuje się: silne podniecenie paranoje delirium omdlenia zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (wysokie nadciśnienie, arytmie, ostry ból w klatce piersiowej) śmierć

EFEKTY KOKAINY U LUDZI wielokrotne stosowanie – zależność psychiczna i zaburzenia psychiczne uzależnienie od kokainy związane z jej efektami subiektywnymi, które inicjują i podtrzymują tzw. zachowanie poszukiwawcze (seeking behavior) efekty odstawienia: uczucie głodu narkotykowego – craving depresja, zmęczenie, letarg wzrost pobierania pokarmu (cocaine-crash) wtórne objawy odstawienia: zaburzenia nastroju i osobowości anhedonia dysforia osłabienie pamięci i koncentracji

MECHANIZM DZIAŁANIA KOKAINY hamowanie wychwytu zwrotnego DA, 5-HT i NA ze szczeliny synaptycznej najsilniej hamuje wychwyt 5-HT (Ki = 0.14 μM) nieco słabiej DA (Ki = 0.64 μM) najsłabiej NA (Ki = 1.60 μM) kokaina wiąże się do białek transporterów wychwytu zwrotnego DA i blokuje je wiązanie do receptora do odpowiedniego miejsca DA, odbywa się na drodze interakcji allosterycznej (bez zmian w konformacji cząsteczki DAT) mechanizm kompetytywnego hamowania wychwytu zwrotnego DA (dwa miejsca wiązania na DAT dla DA i dla kokainy

MECHANIZM DZIAŁANIA KOKAINY

MECHANIZM DZIAŁANIA KOKAINY

MECHANIZM DZIAŁANIA KOKAINY wiązanie do 5-HTT – blokowanie wychwytu zwrotnego 5-HT – wzrost neuroprzekaźnictwa 5-HT, modulacja podstawowej i stymulowanej przez kokainę aktywności DA szlaku mezoakumbalnego wiązanie do NAT do receptora 5-HT3 do receptorów muskarynowych M1 i M2 do receptora sigma do tajemniczego miejsca „X”

MECHANIZM DZIAŁANIA KOKAINY

ZASTOSOWANIE W MEDYCYNIE zastosowanie ze względu na działanie miejscowo z znieczulające okulistyka i otorynolaryngologii stosowana w postaci roztworu

FORMY WYSTĘPOWANIA I SPOSOBY PRZYJMOWANIA krystaliczny proszek przyjmowana w sposób wziewny do nosa wcierana w dziąsła lub w środek małżowiny usznej doustnie – znosi uczucie głodu na błonę śluzową języka palona (dodawana do papierosów, skrętów do marihuany) iniekcje są rzadkością

FORMY WYSTĘPOWANIA I SPOSOBY PRZYJMOWANIA crack palenie (papierosy, skręty, fajki wodne, tulejki) wdychanie par (podgrzewana na łyżce lub folii) pasta kokainowa otrzymywana z liści kokainy wyłącznie palona uszkadza płuca

MECHANIZM DZIAŁANIA KOKAINY