Czynniki prognozujące przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów Piotr Wiland

Różna populacja chorych na RZS – heterogenność Są chorzy od początku leczeni tylko u lekarza POZ, nie szukają pomocy u specjalisty czy w szpitalu Do 50% chorych na RZS w Szwecji nie jest leczonych przez specjalistę reumatologa (1984, 1989) Doświadczenie z ośrodkami zajmującymi się wczesnym zapaleniem stawów – odsetek chorych z trwale utrzymującymi się zmianami typowymi dla RZS dotyczą tylko części chorych

Doświadczenia Leiden Early Arthritis Clinic (LEAC) Arthritis and Rheumatism 2007; 2: 433-440, van der Helm-van Mil AHM i wsp. Chorzy z undifferentiated arthritis (UA, n=570) obserwowani przez rok pod kątem ewolucji do RZS lub innych chorób Po roku RZS wystąpiło u 177 z 570 z UA Inne choroby reumatyczne u 94 chorych (nie-RZS) 150 chorych osiągnęło kliniczną remisję bez podawania LMPC (nie-RZS)

sprawność aktywność choroby uszkodzenie 4

Prognoza w RZS Czy jesteśmy w stanie przewidzieć progresję radiologiczną w RZS? Jak szybko przebiega niesprawność i utrata zdolności do pracy u chorych na RZS ? Czy jesteśmy w stanie przewidzieć zwiększoną śmiertelność w RZS ? Czy jesteśmy w stanie zmodyfikować przebieg i śmiertelność w RZS ?

Czy jesteśmy w stanie przewidzieć progresję radiologiczną w RZS?

Progresja radiologiczna Większość badań odnosi się do wpływu leków na progresję radiologiczną Czy nastąpiły zmiany w różnych dziesięcioleciach w narastaniu ciężkości RZS Heikkila Isomaki (Scand J Rheum, 1989;23:13-15) Porównywano radiogramy rąk i stóp chorych przyjętych do szpitala w odstępach 10-letnich od 1962 roku

Progresja radiologiczna Heikkila Isomaki (Scand J Rheum, 1989;23:13-15) Oceniano tylko kobiety 45-64 lat, seropozytywni i czas trwania choroby 10-15 lat przez 3 dekady Analizowano liczbę niezajętych stawów : Stawy MCP, PIP – zwiększyła się od 53,5% do 70,4% Stawy nadgarstkowe – zwiększyła się od 14 do 29% Stawy stóp – zwiększyła się od 29,8% do 40,0% RZS może przybierać łagodniejszą formę, jest częściej rozpoznawany w łagodniejszych przypadkach, leczenie modyfikujące jest włączane szybciej

Potencjalne czynniki prognozujące postęp radiologiczny Zmiany w metabolizmie chrząstki – odpowiada zwężeniu stawu – kolagen typu II, (pyridinoline, CTX-II, NTX-II), białka niekolagenowe (COMP) Zmiany w metabolizmie kości – nadżerki – kolagen typu I (pyridinoline, CTX-I, NTX-I) i białka niekolagenowe (BSP, bone sialoprotein, TRAP – kwaśna fosfataza) RANKL-osteoklast, OPG – hamuje, wzór OPG/RANKL – znamionuje progresję radiologiczną – duża wartość RANKL

Użyteczność markerów dla oceny progresji radiologicznej (1) CTX-I nie okazał się być prognostyczny dla uszkodzenia stawów CTX-II (chrząstkowy) – wprawdzie stężenie znalazło odniesienie do progresji radiologicznej, ale nie wobec wartości indywidualnych, ale dla całej grupy badanej Subanaliza wobec zmian o typie zwężenia czy nadżerek nie wykazała zależności wobec tych biomarkerów

Użyteczność markerów dla oceny progresji radiologicznej (2) CTX-II (chrząstkowy) – częściowo odzwierciedla odpowiedź zapalną (co prowadzi do degradacji kolagenu poprzez aktywację metaloproteinaz macierzowych MMP3 stężenie znacząco jest związane z progresją uszkodzenia stawów COMP – miał znaczenie prognostyczne dla uszkodzenia stawów biodrowych, ale nie małych stawów (rąk i stóp)

Użyteczność biomarkerów dla prognozy radiologicznej Bardzo ograniczona – współistniejące choroby (OA, OP), dzienne wahania, aktywność fizyczna, choroby nerek i wątroby, różna zawartość białek uwarunkowana genetycznie Lepiej odzwierciedla progresję czynnik reumatoidalny, przeciwciała antycytrulinowe, czynniki ostrej fazy (CRP) – wystąpienie postaci nadżerkowej

Badanie artroskopowe Biopsja – największa zgodność pomiędzy aktywnym RZS i zmianami histol. – dotyczy dużej liczby makrofagów w maziówce Podawanie GKS prowadzi do zahamowania liczby makrofagów, bez wyraźnego wpływu na inne komórki Hamowanie limfocytów B w błonie maziowej w trakcie podawania RTX nie miało odniesienia do odpowiedzi klinicznej Limfocyty B mogą być obecne w błonie maziowej nawet gdy są prawie nieobecne w krwi obwodowej

Oznaczanie cytokin – czy istotne dla przebiegu RZS (1) Stężenie cytokin prozapalnych, w tym Il-6 nie wykazują zbyt dużej korelacji z aktywnością choroby czy progresją Wartości Il-6 mogą się różnić nawet 100-krotnie pomiędzy osobnikami i zwiększa się pod wpływem wysiłku

Oznaczanie cytokin – czy istotne dla przebiegu RZS (2) Istnieją różnice w profilu cytokin pomiędzy różnymi chorobami zapalnymi (RZS, ZZSK i ŁZS) ale są to zmiany ilościowe , a nie jakościowe ZZSK i ŁZS - mniejsze stężenie TNF i Il-6 w błonie maziowej niż u chorych na RZS Istnieją różnice w stężeniu cytokin u chorych z wczesnym i późnym RZS niezależnie od aktywności czy zapalenia

Najnowsze prace obejmujące prospektywną obserwację uszkodzenia w RZS Courvoisier N i wsp. Prognostic factors of 10-year radiographic outcome in early rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Research & Therapy 2008, 10:R 106 Courvoisier – 191 chorych – do analizy 112 chorych – RZS < 1 rok, nieleczeni LMPC, wykonywano RTG rąk i stóp na początku, po 3, 5 i 10 latach - obserwacja 10 lat

Progresja radiologiczna i czynnościowa w ciągu 10 lat Baseline 3 lata 5 lat 10 lat Indeks nadżerek 3,0 ± 5,7 4,8 ± 7,7 6,7 ± 9,9 18,4 ± 26,5 Indeks zwężenia stawów 2,7 ± 4,9 4,7 ± 8,6 10,5 ±14,9 17,0 ± 21,2 Całkowity indeks Sharpa 5,8 ± 9,0 9,5 ± 14,9 17,3 ± 22,4 35,4 ± 46,1 HAQ 1,29 ± 0,71 0,53±0,62 0,57±0,62 0,75±0,71

Progresja radiologiczna Na początku 54,4% nie miało nadżerek Po 10 latach nie było nadżerek – 16,9% Inne prace: (Lindquist –ARD 2003 po 10 latach 4%) Indeks nadżerek – mediana- 18,4 Inne prace: Welsing i wsp Arthritis Rheum 2001 po 9 latach 83 Drossaers-Bakker – Arthritis Rheum 1999 po 12 latach 145

Czynniki prognozujące na początku choroby o uszkodzeniu Nie było związku pomiędzy HAQ a wskaźnikiem uszkodzenia radiologicznego w czasie całej obserwacji Na stopień uszkodzenia po 10 latach największy wpływ miał indeks nadżerek na początku choroby (OR 5,64) Na stopień uszkodzenia po 10 latach miały też wpływ obecność i miano pp antycytrulinowych i OB. na początku choroby HAQ miał związek z aktywnością choroby (DAS i składniki)

Jak szybko przebiega niesprawność i utrata zdolności do pracy u chorych na RZS ?

Zmiany wartości HAQ w badaniach prospektywnych Średnia zmiana HAQ podczas pierwszych 5 lat nieznacząco z 0,8 do 0,9, ale po kolejnych 3 latach zwiększyła się do 1,3 (Szwecja , Eberhardt J Rheumatol 1995, Fex JR 1998) Obserwacja z Finlandii (Mottonen T, Arthritis Rheum 1996) – leczeni wg strategii zębów piły - zmiana z 0,28 do 0,64 w ciągu pierwszych 6 lat Corbett 1993 Br J Rheumat – obserwacja po 15 latach od rozpoczęcia RZS – HAQ = 0,95

Niezdolność do pracy Obserwacje (Finlandia, Heinola, lata 70-te): RZS < 5 lat 40% niezdolni do pracy RZS < 10 lat 50% niezdolni do pracy RZS < 15 lat 67% niezdolni do pracy 1995, Holandia, ARD Doeglas D RZS < 5 lat – 42% niezdolni do pracy 1995, USA , AR, Reisine RZS < 5 lat – 34% niezdolni do pracy Najczęściej chorzy są niezdolni do pracy w pierwszym roku choroby z tych 5 lat – 70%

Czy jesteśmy w stanie przewidzieć zwiększoną śmiertelność w RZS ?

Zwiększona śmiertelność w RZS Mediana spodziewanej długości życia dla mężczyzn o 4-7 lat, a kobiet o 3-10 lat krótsza (dane z 1984-1995) Dane dotyczące przyczyny śmierci z 13 ośrodków Europy i USA wśród 2262 chorych na RZS, które zmarły do 1986 roku w porównaniu do ogólnej populacji

Przyczyny śmierci u 2262 chorych na RZS Przyczyna śmierci Odsetek chorych na RZS Odsetek osób zmarłych w 1977 roku w całej populacji USA Choroby sercowo-naczyniowe 42,1% 41,0% Nowotwór 14,1% 20,4% Zakażenia 9,4% 1,0% Choroby nerek 7,8% 1,1% Choroby płuc 7,2% 3,9% RZS 5,3% Choroby przewodu pokarmowego 4,2% 2,4% Choroby CUN 9,6% Wypadki 5,4% Różne 6,4% 15,2% Nieznane 0,6%

Obserwacje chorych na RZS w aspekcie śmiertelności (1) 210 chorych na RZS, po 5 latach 37 zmarło, 169 powtórnie oceniono dla oceny czynników prognostycznych W analizie wielowariantowej najbardziej prognostycznymi czynnikami okazały się : Wiek Współistniejące choroby Wskaźnik MHAQ Callahan LF Arthritis Care Research 1997;381-94

Względne ryzyko śmierci u chorych na RZS (12-15 lat trwania) i chorób układu krążenia RZS (75 chorych, 15 lat) Aspekt funkcjonalny >:<91,5% z łatwością = 2,9:1 Liczba zajętych stawów >: < 18 = 3:1 Choroby sercowo-naczyniowe (312 000, 12 lat) Cholesterol 245>:<182 2,9:1 Ciśnienie skurczowe 142>:< 118 3,0:1 Ciśnienie rozkurczowe 92> : < 76 2,9:1 Palenie papierosów > 25 pap: < 0/dzień 2,9:1 Sóderlin et al.. J Rheumatol 1998;25:1895-9, Neaton et al. Arch Int Med. 152:56:1992

Dane z badań kwestionariuszowych są najbardziej znaczącymi czynnikami długotrwałej prognozy chorych na RZS Mniej znaczące są w tym względzie wyniki badań laboratoryjnych, radiologicznych i liczby zajętych stawów Istotny jest poziom edukacji na przewidywanie śmiertelności

Dobry stan zdrowia oraz prognoza przewlekłej choroby są równie zależne od decyzji, działań i decyzji chorego jak i pracowników służby zdrowia Prognozę przewlekłej choroby najlepiej oprzeć na danych uzyskanych od chorego niż wyników badań laboratoryjnych czy obrazowych Pincus T. Bulletin NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65

Reumatolodzy powinni u wszystkich chorych na RZS zbierać dane oparte na kwestionariuszu opartym na HAQ Wyniki badań z kwestionariusza powinny mieć większą wagę w podejmowaniu decyzji terapeutycznych odnośnie włączenia leczenia modyfikującego, w tym i biologicznego niż tylko liczba zajętych stawów czy parametry ostrej fazy Pincus T. Bulletin NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65

Czy jesteśmy w stanie zmodyfikować przebieg i śmiertelność w RZS ?

Długotrwały wpływ leczenia na przeżywalność Większość kontrolowanych badań z LMPC czy lekami biologicznymi ma krótką perspektywę – zmniejszają zapalenie stawu i progresję radiologiczną Ważny jest efekt w długotrwałej perspektywie Przeżycie chorych obserwowanych w Heinola (1961-66) było najlepsze w grupie chorych leczonych przez 10 lat solami złota, a najgorsze u tych, którzy nie otrzymywali w ogóle

Podawanie LMPC a wpływ na śmiertelność w RZS Prospektywne badanie dowodzą, że leczenie LMPC zmniejsza ryzyko przedwczesnej śmierci U 1842 chorych leczonych MTX (obserw. 25-letnia) stwierdzono zmniejszoną śmiertelność o 39-50% Wyniki po roku leczenia MTX stanowiły podstawę dla oceny zwiększonej śmiert. (SMR) po 8-16 latach Pacjenci z poprawą > 50% SMR – 1,47 Pacjenci z poprawą > 20-50% SMR – 1,85 Pacjenci bez poprawy, ale kont. MTX – SMR 4,11 Pacjenci, którzy odstawili MTX SMR – 5,56

Podawanie LMPC w RZS a incydenty naczyniowe 15-letnia obserwacja 606 chorych (80% brało przynajmniej 1 LMPC) grupa leczona - zmniejszona śmiertelność Intensywność leczenia we wczesnej fazie RZS ma duże znaczenie (dane z Holandii i W. Brytanii) Coraz więcej danych przemawia za tym, że szczególnie u chorych z seropozytywną postacią choroby podawanie LMPC poprzez maksymalne stłumienie procesu zapalnego może najbardziej przyczynić się do zmniejszenia się śmiertelności, prawdopodobnie na tle zmniejszenia incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na RZS

Dziękuję za uwagę