Wewnątrzwątrobowy zastój żółci (ICP)-problem diagnostyczno-leczniczy Klinika Patologii Ciąży I Katedra Ginekologii i Położnictwa U.M. w Łodzi

Definicja Choroba o nieustalonej etiologii charakteryzująca się świądem skóry, podwyższonym stężeniem kwasów żółciowych oraz podwyższonymi wartościami prób wątrobowych. Rokowanie dla matki jest dobre, rokowanie dla płodu jest poważne.

Patomechanizm Zaburzenie funkcji komórki wątorbowej występujące jedynie podczas ciąży i wraz z ciążą przemijające : Zwolnienie przepływu żółci przez zrazik wątrobowy na skutek jej zagęszczenia oraz wpływu hormonów sterydowych na pęcherzyk żółciowy i drogi wyprowadzające żółć- zaburzenia o charakterze dyskinezy.

Patomechanizm Zmiana składu żółci- zaburzenie proporcji pomiędzy kwasami żółciowymi hydrofilnymi, a hydrofobowymi na korzyść hydrofobowych Nadwrażliwość na estrogeny Podkliniczne wcześniejsze uszkodzenie wątroby (najczęściej wirus zapal. wątroby typu C)

Procesy zachodzące w wątrobie Funkcja spichrzająca- np. glikogen Wydzielnicza-wydzielanie do krwi i do żółci Odtruwająca- reakcje sprzęgania Udział w procesach hemostazy- produkcja białkowych czynników krzepnięcia Wpływ na gospodarkę węglowodanową, tłuszczową, białkową, jonów metali przejściowych,barwnikową i mineralną

Produkcja żółci Skład żółci- sole kwasów żółciowych, barwniki żółciowe, lipidy,białka(enzymatyczne i nieenzymatyczne),elektrolity(Na,K,Mg,Cl, węglany i fosforany) Substrat do produkcji żółci –cholesterol- w procesie alfa-hydroksylacji-> 7-alfa-hydroksycholesterol (w obecności 7-alfa-hydroksylazy,NADPH,cytochromu P-450 i tlenu)

Produkcja żółci. 7-alfa-hydroxycholesterol->>>kwas cholowy lub kwas chenodezoksycholowy(CDCA) Kwas cholowy lub CDCA->>>sprzęganie z CoA->>>choloilo-CoA i chenodezoksycholoilo-CoA->>>łączenie z glicyną (75%) lub z tauryną( 25%) daje tzw. pierwszorzędowe kwasy żółciowe->>>pod wpływem bakterii jelitowych odszczepienie glicyny, tauryny i grup 7-alfa –OH->>>> powst. drugorzędowe kwasy żółciowe.

Produkcja żółci Drugorzędowe kwasy żółciowe- kwas litocholowy (słabo rozpuszczalny w wodzie) i chenodezoksycholowy stanowią około 5 % ogółu kwasów żółciowych Kwas 7-ketolitocholowy(pierwotny) ursodezoksycholowy(UDCA)

Cholestaza 1883 rok- Ahnfeld pierwszy opis tej choroby 1976r –Reid- wysoki odsetek umieralności okołoporodowej Występowanie w zależności od stref geograficznych Ameryka Południowa-14 %(endemicznie do 27 %) Ameryka Północna 0,1% Australia i Oceania 0,2 % Europa 1,5 % ( Skandynawia 2%, północna Francja 0,2%)

Cholestaza Częstość występowania w Polsce >1% Sezonowość występowania- miesiące zimowe Choroba III trymestru- ostatnio również II Pojawia się w kolejnych ciążach coraz wcześniej i z coraz większym nasileniem

Cholestaza Duża rola czynników genetycznych- endemiczne lub rodzinne występowanie Mutacja genu regulującego syntezę białka MDR-3 Mutacja chromosomu autosomalnego 2 pary w regionie p 23 Mutacja genu kodującego syntezę konwertazy angiotensyny

Cholestaza Nadwrażliwość na estrogeny- Estry glukuronowe estrogenów upośledzają transport jonów organicznych(anionów)- upośledzenie funkcji wydzielniczej wątroby przez zmniejszenie aktywności Na/K ATP-azy (16-alfa D-glukuronian estriolu)-obniżenie stężenia jonów Na- hamowanie transportu kwasów żółciowych do hepatocytów

Cholestaza Uszkodzenie mikrofilamentów aktyny przez estrogeny- zaburzenie wydzielania kw. żółciowych przez hepatocyty Progesteron- przez hamowanie glukuronylotransferazy obniża klirens estrogenów nasilając ich działanie Wzrost w surowicy pochodnych progesteronu- jedno lub dwusiarczanów

Cholestaza Wzrost stężenia pochodnych 3-alfa-hydroksylowych w stosunku do 3-beta-hydroksylowych metabolitów sterydowych(czuły marker dla diagnostyki cholestazy) Wzrost stężenia siarczanowych pochodnych progesteronu hamuje aktywność białek transportowych błon komórki hepatocyta

Cholestaza Czynniki niehormonalne: Obniżenie stężenia selenu w surowicy krwi Pojawienie się ciążowych kwasów żółciowych- specyficzne pochodne występujące jedynie podczas ciąży i znikające po jej ukończeniu (diagnostyka HPLC)

Objawy kliniczne i diagnostyka Świąd skóry- sole kwasów żółciowych gromadzące się w tkance podskórnej  podrażnienie zakończeń nerwowych (98%) Żółtaczka 3-4 tyg. później (17%)-hiperbilirubinemia (1,5-4 mg/dl) Wzrost stężenia kwasów żółciowych >10 x Wzrost stężenia aminotransferaz 3-10 x

Kwasy żółciowe Zwiększają wrażliwość mięśni gładkich na oxytocynę (obniżenie progu pobudliwości komórki mięśnia,wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego, wzrost ilości receptorów oxytocynowych)poród przedwczesny Pobudzają syntezę prostaglandynporód przedwczesny Modyfikują syntezę sterydów Powodują pobudzenie perystaltyki jelit  oddanie smółkiobkurczanie naczyń, zespół aspiracji smółki

Kwasy żółciowe Hydrofobowe- mają powinowactwo do błon komórkowych(budowa fosfolipidowa)uszkodzenie błon komórkowychwzrost przepuszczalności błon Zaburzenia funkcji mitochondriów nasilenie się procesów oksydacyjnychperoksydacja lipidów uszkodzenie błon

Kwasy żółciowe Hydrofobowe – aktywują komórki Kupffera  wzrost produkcji wolnych rodników

Inne mechanizmy uszkadzające Obniżenie stężeń selenu Obniżenie stężeń glutationu  osłabienie mechanizmów antyoksydacyjnych

Uszkodzenie komórki wątrobowej Zaburzenie funkcji regulacji układu hemostazy obniżenie syntezy czynników krzepnięcia wzrost nasilenia procesu fibrynolizy Wzrost stężenia FDP, D-dimerów fibryny (aktywacja układu fibrynolizy, wzrost syntezy plazminy)

Uszkodzenie komórki wątrobowej Obniżenie stężenia antytrombiny III (glikoproteina powst. w wątrobie, megakariocytach, śródbłonku)-inhibitor procesu wykrzepianiausuwanie z krążenia trombiny i czynnika Xa, hamowanie kalikreiny, czynników IXa,XIa, XIIa Dwa miejsca uchwytu- dla proteaz serynowych oraz dla heparyny (kofaktor) spadek AT III powoduje wzrost stopnia dojrzałości łożyska (Asakura)

Inne przyczyny zaburzeń funkcji wątroby Wirusowe zapalenie wątroby – szczególnie typu C – wykonanie badań diagnostycznych w kierunku tych infekcji wirusowych Uszkodzenie toksyczne- polekowe –duże dawki hormonów sterydowych, środki chemiczne, ochrony roślin, zatrucia pokarmowe grzyby(aspergillus flavus, muchomor sromotnikowy),

Noworodek Hipoglikemia Hiperbilirubinemia Hipokalcemia Zespół aspiracji smółki Zespół zaburzeń oddychania

Zagrożenie wewnątrzmaciczne Podwyższone ryzyko zgonu wewnątrzmacicznego powyżej 37 tygodnia ciąży Wzrost ryzyka niedotlenienia wewnątrzmacicznego Zwiększenie się częstości obecności smółki w płynie owodniowym

Zagrożenie Przyczyny zgonów wewnątrzmacicznych Obkurczanie naczyń żylnych na skutek obecności wysokich stężeń kwasów żółciowych zwiększenie oporów naczyniowych ograniczenie przepływu Gwałtowna hipoglikemia w godzinach późnonocnych (brak glikogenu w wątrobie zarówno ciężarnej jak i płodu)

Mechanizmy obronne Naturalne kwasy żółciowe – hydrofilowe Stabilizacja błon komórkowych Wypieranie kwasów hydrofobowych

Leczenie Podawanie sterydów –dexametazon (12mg/24h)  blokowanie syntezy dehydroepiandrosteronu (prekursora dla syntezy estriolu) obniżenie syntezy estrioluustąpienie dolegliwości Szybki nawrót po odstawieniu leku Działanie synergistyczne z kwasami żółciowymi wzrost wrażliwości receptorów oxytocynowych poród przedwczesny Niewydolność nadnerczy u noworodka Wzrost powikłań krwotocznych w OUN

Leczenie Żywice jonowymienne- cholestyramina- wiązanie kwasów żółciowych i obniżają wchłanianie zwrotne (eliminacja z cyklu wątrobowo-jelitowego) Powikłanie- niedobór wit. K i innych wit. rozp. w tłuszczach przez zaburzenie jej wchłaniania (konieczność suplementacji wit K podczas leczenia) Skuteczność mierna (działanie objawowe) Wzrost powikłań krwotocznych

Postępowanie Diagnostyka laboratoryjna- stężenie kwasów żółciowych, próby wątrobowe, bilirubina –wykonywane co 2-3 dni Zapisy KTG Badania dopplerowskie Niewielka przydatność w diagnozowaniu zagrożenia

Ocena barwy płynu owodniowego Metoda stara stosowana w cholestazie już w 37 tyg. ciąży Stwierdzenie obecności smółki – decyzja o rozwiązaniu Uniknięcie zespołu aspiracji smółki

Leczenie Kwas ursodezoksycholowy (syntetyczna postać naturalnego kwasu żółciowego o charakterze hydrofilowym- kwas 3 alfa,17 beta-dihydroksy-5 beta- cholowy)  hamuje pobudzenie komórek Kupffera indukujących procesy wolnorodnikowe,  zwiększa stężenie glutationu(dział. antyoksydacyjne) zwiększa zawartość białek zawierających grupy SH Wypiera kwasy hydrofobowe (działanie ochronne na błonę komórkowa hepatocyta) Ma działanie immunomodulujące i żółciotwórcze

Leczenie S-adenozylometionina- wpływa na metabolizm komórki wątrobowejwspomaganie procesów metylacji i sulfuracji, wzrost przepływu żółci poprawa metabolizmu bilirubiny -głównie działanie objawowe Wit E –działanie antyoksydacyjne Koenzym Q Selen

Leczenie Obniżenie stężenia kwasów żółciowych- wlewy dożylne roztworów albumin- wiązanie (immunizacja)

Sposób zakończenia ciąży W przyp. braku poprawy biochemicznych wykładników cholestazy i narastaniu objawów klinicznych przedwczesne zakończenie ciąży cięciem cesarskim po przygotowaniu beta metazonem.

Sposób zakończenia ciąży W pozostałych przypadkach poród samoistny drogami natury lud indukcja porodu do końca 38 tygodnia ciąży Nie wolno przekraczać 38 tygodnia ciąży  znaczny wzrost ryzyka wystąpienia niedotlenienia wewnątrzmacicznego i zgonu wewnątrzmacicznego płodu

Dalsze postępowanie W następnej ciąży możliwie wczesne wdrożenie leczenia- Dietetyczne- dieta wątrobowa, używanie tłuszczów roślinnych Preparaty witaminowe zawierające selen i witaminę E Zastosowanie UDCA 2x na dobę Kontrola wskaźników cholestazy co 2 tygodnie Antykoncepcja- przeciwwskazanie do stosowania antykoncepcji hormonalnej.