Koinfekcja HIV/HBV/HCV- rekomendacje PTN AIDS Małgorzata Inglot

EUROSIDA: Ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby Ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby rośnie w badanej grupie w latach 1995-2004 Dłuższy czas trwania HAART wiąże się z większym ryzykiem zgonu z powodu niewydolności wątroby u pacjentów ze zbliżonymi wartościami CD4 Każdy rok HAART – ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby wzrasta o 12% Lundgren J, Mocroft A, Soriano V, et al. Is there evidence for an increase in the death rate from liver-related disease in patients with HIV? The EuroSIDA study. Program and abstracts of the 10th European AIDS Conference; November 17-20, 2005; Dublin, Ireland. Abstract PS7/2

EUROSIDA: HBV a HIV Zakażenie HBV 8.7% / 5728 zbadanych pacjentów Brak wpływu HBV na występowanie AIDS Odsetek zgonów znacząco wyższy Brak wpływu HBV na skuteczność HAART Outcome HBsAg-negative (n = 5230) HBsAg-positive (n = 498) Incidence Rate Ratio P Value Global mortality, deaths/100 person-yrs 2.6 3.7 1.53 .0001 Liver-related mortality, deaths/100 person-yrs 0.2 0.7 3.58 <.0001

HIV a HCV HIV przyspiesza progresję do marskości Czas od nabycia zakażenia HCV do marskości 6.9 lat u pacjentów HIV(+) vs. 23.2 lat u pacjentów HIV(-) Soto B, et al. J Hepatol. 1997 Jan;26(1):1-5. Ryzyko śmierci z powodu ESLD u pacjentów HIV(+)/HCV(+) 3.81 razy wyższe vs HIV(-) /HCV(+) Ragni MV, et al. J Infect Dis. 2001 Apr 1;183(7):1112-5

Wpływ HIV na przebieg zakażenia HCV HCV infection HIV/HCV coinfected Chronic Chronic Cirrhosis ESLD, HCC Cirrhosis ESLD, HCC

Wyniki: SVR w klinicznych badaniach randomizowanych Response (%) ACTG 5071[1] APRICOT[2] RIBAVIC[3] PEG-IFN/RBV n = 66 n = 289 n = 205 SVR 27% * 40% * Genotype 1 SVR 14% 29% * 17% *,*** Genotypes 2/3 SVR 73% * 62% * 44% Discontinued Rx (%) 12%** 25% 39% Dose reduced (%) Not given 10%(IFN) 25%(RBV) 33%(IFN) 23%(RBV) This slide summarizes the key outcome data from the 3 studies In all 3 studies, rates of SVR were significantly higher in the PEG-IFN + RBV arms compared with the IFN + RBV arms Genotype 2/3 had better responses than genotype 1. In ACTG 5071 and Apricot, genotype 2/3 responses approach those observed in HCV-monoinfected patients Genotype 1 responses in ACTG 5071 were worse than in APRICOT Other points In all 3 studies, in general, the adverse event profile of PEG-IFN + RBV was similar to that of IFN + RBV In ACTG 5071, 12% of patients (16/133) discontinued treatment 8 PEG+RBV vs 8 IFN+RBV In APRICOT, 15% of patients discontinued for AEs or laboratory abnormalities AEs: 12% of PEG-IFN vs 14% of IFN Lab: 3% of PEG+RBV vs 0% of IFN+RBV Non-safety-related discontinuations: 10% of PEG-RBV vs 24% of IFN+RBV In RIBAVIC, 42% of patients (167/412) discontinued treatment 81 PEG+RBV vs 86 IFN+RBV * P < .05 ** virologic failures at week 24 discontinued Rx ***includes genotype 4 also unless evidence of histologic response 1. Chung R, et al. NEJM 2004. 2. Torriani FJ, et al. NEJM 2004. 3. Carrat, et al. JAMA 2004

APRICOT: charakterystyka grup IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2a + RBV (40 kDa) + Placebo (40 kDa) + RBV (n = 285) (n = 286) (n = 289) ART* (%) 84 85 84 HIV RNA Log10 copies/mL (mean ± SD) 2.3 ± 1.0 2.4 ± 1.0 2.3 ± 1.0 <50 copies/mL (%) 60 60 60 CD4+ counts (cells/L) Mean 542 530 520 200 (%) 7 5 6

ACTG 5071:charakterystyka grup IFN + R PEG IFN + R n=67 n=67 p value Male 85% 79% NS White/AA/Hispanic 46/34/13% 49/33/15% NS Age 44 45 NS CD4, median 452 500 NS HIV-1 RNA < 50 c/mL 60% 58% NS HAART (min.12 tyg) 90% 87% NS

RIBAVIC (ANRS HC02) n=416 PegIntron 1.5mcg/kg + RBV 800 mg (n=194) versus Intron 3 MU TIW + RBV 800 mg (n=189) HIV RNA 400 copies/mL in 65% median CD4 ~500 80% IDU, 66% HCV genotype 1 or 4 Fibrosis stage: 40% F3/4 lub 4, 14-18% cirrhosis

Odpowiedź wirusologiczna 49 41 40 37 % 27 27 Cite lower relapse rate in Apricot (20%) vs 33% in A5071 vs Abstract11th CROI

TDF + 3TC vs TDF w koinfekcji HIV/HBV Projekt badania: Wieloośrodkowe,porównawcze, pacj. HBe-Ag (+) z koinfekcją HBV/HIV Terapia pierwotna TDF + 3TC vs TDF po powstaniu lekooporności na 3TC Punkty końcowe: HBV DNA <1000 kopii/ml, AlAT N,utrata HBeAg i HBsAg Mauss S, et al. 10th European AIDS Conference, Oral PS7/3.

TDF + 3TC vs TDF w koinfekcji HIV/HBV Wyniki: HBV DNA w gr TDF + 3TC (n=22) 7.75 log kopii/ml vs 8.18 log kopii/ml w gr TDF (n=44; p=0.29). Po 12 tyg. leczenia HBV-DNA 5.14 log kopii/ml w TDF+3TC vs 4.45 log kopii/ml w TDF (p=0.22) Po 12 i 24 msc. HBV-DNA <1000 kopii/ml w obu grupach -17/22 (77%) w gr. 3TC + TDF i 38/44 (86%) w gr. TDF Eliminacja HBe-Ag 8/22 pacj w gr. TDF+3TC i 11/44 pacj. W gr. TDF (p=0.39) Eliminacja HBs-Ag odpowiednio u 1/22 i 2/44. Mauss S, et al. 10th European AIDS Conference, Oral PS7/3.

TDF + 3TC vs TDF w koinfekcji HIV/HBV Wnioski: Supresję HBV-DNA osiągnieto u większości pacjentów w obu grupach Nie wykazano różnic w eliminacji HBeAg i HBsAg Sekwencyjna terapia TDF po 24 msc. była tak samo skuteczna jak terapia skojarzona TDF+3TC TDF jest skuteczny także w przypadku lekooporności na lamiwudynę Mauss S, et al. 10th European AIDS Conference, Oral PS7/3.

Short Statement of the First European Consensus Conference on the Treatment of Chronic Hepatitis C and B in HIV Co-infected Patient March 1-2, 2005 Paris, France

Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection: recommendations from an HIV-HBV International Panel. V Soriano  i wsp. AIDS 19(3): 221-240. February 18, 2005

HBV

Wskazania do leczenia HBV DNA > 20 000IU/ml dla HBeAg(+) i HBV DNA >2000 IU/ml dla HBeAg (-) ALT >N Zmiany hist pat (grading) V Soriano  i wsp. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection: recommendations from an HIV-HBV International Panel. AIDS 19(3): 221-240. February 18, 2005

Leki PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x tyg 48 tyg (u pacjentów nie wymagających HAART) IFN alfa 5-6MU 3xtyg 6-12 msc Analogi nukleozydowe: 3TC, ADV, TDF, FTC

Koinfekcja HBV/HIV i konieczne włączenie HAART Decyzja o leczeniu - wartość HBV DNA, mniej istotny obraz hist.pat., biopsja opcjonalna HBV DNA >2x10 4 IU/ml zaleca się zastosowanie w ramach HAART co najmniej jednego a najlepiej dwóch leków wykazujących aktywność wobec HIV i HBV ( np tenofowir i lamiwudyna, tenofowir i emtrycytabina)

Koinfekcja HBV/HIV i brak wskazań do HAART CD4> 500 kom/mm3, bez HAART, spełnione kryteria włączenia leczenia zakażenia HBV- IFN alfa PEG IFN alfa 2a w dawce 180 mcg/ 1x w tygodniu przez 12 msc; klasyczny IFN alfa stosuje się w dawce 5-6 MU/dziennie 3x w tygodniu przez 4-6 msc. gdy HBeAg(+) i 12 msc. gdy HBeAg(-). kontrowersyjna monoterapia analogami nukleozydowymi wykazującymi aktywność wobec HBV i HIV( lamiwudyna, adefowir

HAART : TDF+3TC TDF+FTC TDF ADV (lub TDF)+ TAK HAART PEG IFN lub IFN eAg+ ADV lub ETV eAg- monoterapia? NIE

Leczenie pacjentów z koinfekcją HBV/HIV i marskością HBV DNA>200 IU/ml - terapia jest zalecana u pacjentów nie wymagających HAART stosowanie pojedynczego leku obniżającego wiremię HBV np adefowiru jest kontrowersyjne ( rozwój oporności) preferowane jest podanie pełnego zestawu HAART zawierającego dwa leki wykazujące aktywność wobec HBV

HCV

Kryteria kwalifikacyjne U pacjentów z CD4<200kom/mm najpierw włączyć HAART Genotyp 2,3 oraz 1 z niską wiremią (<8x105 kopii/ml) – leczyć niezależnie od obrazu hist.pat. U pacjentów: zakażonych genotypem 1 z wysoką wiremią, „normal ALT” w zależności od wyniku biopsji Pacjenci stosujący metadon – brak p/wsk

Kogo leczyć? Pacjentów ze stabilnym przebiegiem zakażenia HIV (CD4 300 – 350 kom/mm, niską bądź niewykrywalną wiremią, bez chorób wskaźnikowych) W pierwszej kolejności z włóknieniem co najmniej 2 – niezwłocznie, pozostali w ciągu najwyżej roku Dobrze współpracujących, umotywowanych

Schemat terapii PEG IFN alfa 2a 180 mcg/1xtyg (lub PEG IFN alfa 2b 1,5 mcg /kg m.c. 1x/tyg – brak rejestracji w koinfekcji) RBV: genotypy 2,3 800mg/dobę genotypy 1,4 1000-1200 mg/dobę Czas leczenia : 48 tygodni niezależnie od genotypu ( wymaga dalszych badań)

Monitorowanie leczenia Wizyty częściej niż u pacjentów HIV(-) Niedokrwistość!!! Depresja!!! CD4 co 8-12 tygodni Mleczany, anion gap, gazomteria, diastaza

Leczenie pwzw t.C a HAART Terapia antyretrowirusowa skuteczna (wirusologicznie, immunologicznie) Unikać równoczesnego stosowania RBV i ZDV Przeciwwskazane podawanie RBV z ddI i d4T – toksyczność mitochondrialna

Kontrowersje Preferencje w dostępie do terapii PEG IFN+RBV dla koinfekcji HIV/HCV –osobne listy oczekujących Czas trwania leczenia -24 tyg vs 48 tyg w genotypie 3 ewent. 72 tyg w genotypie 1 Kwalifikacja do transplantacji wątroby

Dyskusja

Wpływ terapii HCV na przebieg zakażenia HIV Leczenie PEG-INF/RBV powoduje spadek CD4 (o 130-160 cells/mm ), ale liczba CD4 wraca do wartości baseline po zakończeniu terapii 1,2 Wartość HIV RNA obniża się w trakcie leczenia PEG-IFN/RBV u osób z wiremią wykrywalną w baseline 2 Wewnątrzkomórkowa fosforylacja i farmakokinetyka AZT, 3TC and D4T nie zmienia się przy stosowaniu rybawiryny w dawce 800 mg/dobę3 1 Chung et al. NEJM 2004 2 Torriani et al. NEJM 2004 3 Gries et al. CROI #136LB

Lack of an EVR is an excellent predictor of lack of an SVR All 3 studies confirm that subjects who do not achieve an early virologic response (EVR), defined as greater than a 2 log10 decrease from baseline HCV RNA levels after 12 weeks of therapy are not likely to achieve an SVR In ACTG 5071, 0/63 EVR failures were SVRs, while 22/43 EVR successes achieved an SVR In Apricot, 2/391 EVR failures were SVRs, while 205/469 EVR successes achieved an SVR In RIBAVIC, 1/159 EVR failures were SVRs This confirms that in HIV/HCV coinfected persons EVR has an excellent negative predictive value for SVR, similar to what has already be shown for HCV monoinfected persons

A5184 Protocol Overview Randomized, open-label trial Aim: to determine the impact of antiretroviral therapy (ART) in HIV/HCV coinfected subjects with CD4 cell count ≥ 300 on the efficacy of HCV treatment with pegylated interferon/ribavirin (PEG/RBV)

Rationale HCV genotype 1/HIV coinfected persons are much less likely to respond to HCV therapy than HCV monoinfected persons (14-29% SVR1-3 compared to 46% SVR4) HCV-specific immunity appears to play an important role in clearing HCV infection ART improves immune responses in HIV infected persons 1. Chung R, et al. NEJM 2004. 2. Torriani FJ, et al. NEJM 2004. 3. Carrat, et al. JAMA 2004 4. McHutchinson NEJM 1998; 339:1673-80

PEG-INF/RBV studies in HIV/HCV coinfected subjects 3 large clinical trials reported this year ACTG 5071 (US)1 of PEG IFNα2a+RBV versus standard IFN+ RBV APRICOT (International)2 of PEG IFNα2a + RBV versus standard IFN+RBV versus PEG IFN alone RIBAVIC (France)3 of PEG IFNα2b+ RBV versus standard IFN+RBV 1 Chung et al. NEJM 2004 2 Torriani et al. NEJM 2004 3 Carrat JAMA 2004

Hypothesis In HCV genotype 1/HIV-coinfected persons with CD4+ cell counts ≥ 300 cells/mm3 , initial HIV therapy followed by concurrent HIV and HCV therapy will result in higher HCV EVRs and therefore ultimately higher HCV SVRs compared to HCV therapy alone

Study Population HCV genotype 1/HIV coinfected persons with CD4 cell count ≥ 300 cells/mm3 (CD4% ≥16%) Detectable HIV and HCV RNA No ART for greater than 6 months, and less than 31 days ever of tenofovir (TDF), lamivudine (3TC), PI or NNRTI Liver biopsy within two years of study entry If cirrhotic, Child-Pugh <6 Women, not pregnant and men, no pregnant sexual partners

Sample Size: Study Duration: 204 subjects, 102 subjects per arm Arm A: up to 102 weeks Arm B: up to 96 weeks

Regimens (Supplied by the study) ART: Tenofovir (Viread) one tablet a day, 3TC (Epivir) one tablet a day, and either lopinavir/r (Kaletra) 3 capsules twice a day or efavirenz (Sustiva) one tablet at bedtime, per primary MD and subject choice PEG/RBV: Pegylated interferon alfa-2a (PEG) 180 mcg SQ injection weekly and Ribavirin (RBV) 600mg (3 capsules) in the AM and 400mg (2 capusles) in thePM (for subjects<75kg or 165lbs) or 600mg (3 capsules) twice a day (for subjects >75kg or 165 lbs)

Arms Arm A: ART + HCV Treatment Step 1: 24-30 weeks of ART alone Step 2: 48 weeks of PEG/RBV plus ART, then 24 weeks of ART alone Arm B: HCV Treatment Step 1: 48 weeks of PEG/RBV alone, then 48 weeks follow-up (no study drugs) Step 3: ART initiation only if CD4% drops below 14% and <200 cells/ul, an AIDS defining illness occurs, or at the discretion of the primary care provider

Arms (2) Subjects in either arm who fail to achieve an EVR or are not undetectable after 24 weeks will discontinue HCV treatment due to low probability of achieving a sustained virologic response Subjects who do not achieve an EVR or are not undetectable after 24 weeks may continue PEG/RBV for up to an additional 12 weeks to allow them to find an alternate source of medication if they want to continue therapy for possible histologic improvement

Primary Objectives To compare the proportion of subjects in each arm with an early virologic response (EVR), that is who achieve a 2 log10 drop (or undetectable) HCV RNA level after 12 weeks of HCV treatment To compare safety and tolerability between arms

Monitoring Subjects are seen every 4 weeks for the first 3 months of ART and the first 3 months of HCV therapy, then every 6 weeks Evaluations include clinical assessment, hematology, chemistries, LFT’s, and pregnancy testing Less frequently, TSH, CD4/CD8, HCV and HIV RNA levels

Wątroba a zakażenie HIV HCV HBV HIV Narkotyki Alkohol PI NNRTI NRTI Zakażenia oportunistyczne Nowotwory Leki Cukrzyca Dyslipidemia