Nowotwory związane z infekcją HIV Grażyna Cholewińska „Vistula 2006” - Dębe 2006

Nowotwory w HIV mięsak Kaposiego rak odbytu DEFINIUJĄCE AIDS NIEDEFINIUJĄCE AIDS ________________________________________________________ mięsak Kaposiego rak odbytu chłoniak nieziarniczy rak płuca rak szyjki macicy rak wątroby ziarnica złośliwa

Kaposi sarcoma

Kaposi sarcoma (K.S.) Czynnik przyczynowy KS: Human herpes virus typ 8 (HHV-8) Transmisja drogą seksualną, przez krew,ślinę Wiele mies. przed kliniczną manifestacją KS jest wiremia HHV-8 → p/ciała specyficzne

K.S. – prognoza i stadia choroby KS towarzyszące infekcji HIV – stadia chorobowe wg ACTG, 1997, z modyfikacją Nasti 2003 (CD4 nie ma znaczenia prognostycznego u pacjentów z HAART) Wczesne stadium (gdy są wszystkie kryteria) Dobre rokowa nie Późne stadium (gdy jest przynajmniej 1 spośród ) złe 1. Guz (T) : O 2. Immunol. cechy (I): O CD4 >200 k/mL 3. Zmiany narządowe (S): O -brak w wywiadzie OI’s - brak cech kat.”B” T o S0 T1 S0 To S1 Guz (T): 1 Immunol. cechy (I): 1 CD4 <200 k/mL 3. Zm. narządowe (S): 1 -w wywiadzie OI’s, chłoniak ch.neurologiczne -cechy kat. „B” T1 S1

KS – standard diagnostyczny (wstępna diagnostyka) Dokładne zbadanie skóry, śluzówek j. ustnej i genitaliów Badanie węzłów chłonnych (fizykalne, USG) USG narządów j. brzusznej Endoskopia p. pokarm (ocena śluzówki) RTG płuc CD4, HIV-RNA

KS – standard diagnostyczny (szczegółowa diagnostyka) Zmiany typowe KS w hist-pat: Często cechy zapalne typu epidermidis Szczelinowate przestrzenie z czasem unaczynione Obecność procesu angiogenezy w obrebie zmiany KS Złogi hemosyderyny Nacieki limfocytarne Owalne lub kolczaste komórki nowotworowe

K.S. w dobie HAART pre-HAART: przeżycie poniżej 1 rok od diagn. era HAART: możliwość stabilizacji choroby możliwość całkowitej remisji

K.S. w dobie HAART W leczeniu K.S. HAART jest terapią I linii Kombinowana terapia: - krioterapia - naświetlanie - Immunoterapia (IFN alfa) Klasyczna chemioterpia: - liposomalna Anthracyclina

K.S. w dobie HAART Poprawa warunków leczenia Chem spowodowana wzrostem komórek CD4 Większa tolerancja leków p/nowotworowych

K.S. – leczenie z wyboru pegylowana liposomalna Doxorubicina co 2-3 tyg d: 20 mg/m² - remisja u 60-80% liposomalna Daunorubicina co 2 tyg d: 40mg/m² - daje najmniejszy % remisji (Krown 2004, Rosenthal 2002, Osoba 2001, Cheng1999)

Problemy leczenia K.S. Działania toksyczne chemioterapii - efekt myelotoksyczny - supresja u. immunologicznego - dz. kardiotoksyczne pogarszają stan kliniczny infekcji HIV

Immunoterapia w K.S. IFN nie jest obecnie w standardowych reżimach leczenia KS u p.HIV/AIDS - bo powinny być stosowane b. wysokie dawki (pow. 30 mln IU/dz), a te dają dz. niepożądane, zwłaszcza z HAART -zwykle stosuje się d: 3-6 mln IU s.c. -3x tyg, a te mogą być subotymalne dla guza KS, choć częściowe remisje obserwuje się po kilku tyg.

Monitorowanie leczenia KS i „follow-up” Po uzyskaniu częściowej lub całkowitej remisji - gdy CD4 >400 k/mL i niska wiremia HIV dokładna obserwacja kliniczna i badania kontrolne w odstępach co 3 mies kontrola zmian narządowych (płuca, p.pok.) co 6-12 mies.

Chłoniaki

W rozwoju chłoniaków potwierdzono zależność onkogenną wielu wirusów: EBV, HHV-8, SV-40, inne

Chłoniaki u pacjentów z HIV/AIDS Dobra odporność Głęboki niedobór odporności Guz Burkitta Choroba Hodgkina (HD) Immunoblastyczne chłoniaki (NHL) w tym CNS lymphoma

Rokowanie w chłoniakach pre-HAART: przeżycie 6-9 mies. era HAART: wydłużenie okresu przeżycia remisje nawet całkowite wydłużenie okresu do nawrotu

NHL – klasyfikacja Ann Arbor

NHL – diagnostyka Szybka diagnostyka hist-pat węzła Biopsja szpiku Biopsja narządowa Ze względu na szybką progresję, diagnostyka powinna być w ciągu 1 tygodnia !

Leczenie NHL CHOP 21 Cyklophosphamid Hydroxydoxorubicina ( Adriamycyna) Oncovin ( Vincristina) Prednisolon Badania wykazały, że żaden inny zestaw Chem nie jest bardziej skuteczny w leczeniu NHL Zwykle stosuje się 4 – 6 cykli Zastosowanie Chem wg protokołu jest możliwe gdy: - poziom leukoctów > 3.000 / mm3 - PLT > 80.000 / mm3

Monitorowanie leczenia NHL (CHOP) Zaleca się rutynowo w 4 i 13 dniu cyklicznego leczenia Chem podawanie Neupogen 300/480 ug s.c./dz w celu redukowania neutropenii _______________________________________ Niektórzy zalecają profilaktykę Ko-trimazol jako adjuwant terapii niezależnie od liczby CD4

Monitorowanie leczenia NHL (CHOP) W czasie trwania Chem – 2 x w tygodniu: - badanie fizykalne - morfologia, parametry nerkowe, wątrobowe - codzienny pomiar temp. Po 2 cyklach Chem – ocena skuteczności - ocena wielkości guza/węzłów chłonnych - bad. biochemiczne - kontrolna biopsja szpiku - CT narządów wewn - jeśli potrzeba Jeśli obserwuje się remisję chłoniaka – „restarting” Chem - badania kontrolne w interwałach co 3 mies. - po 1 roku od remisji – kontrola co 6 mies.

Zastosowanie monoklonalnych p/c CD 20 Na razie wiadomo, że zastosowanie monoklonalnych p/c CD 20 u pacjentów z AIDS daje złe efekty Rituximab u pacjentów HIV/AIDS jest stosowany tylko w bad. klinicznych

Chemioterapia + HAART w NHL Badania pokazują, że poprawia się tolerancja Chem po włączeniu HAART (Powels 2002, Sporano 2004) ↓ To pozwala na zastosowanie bardziej intensywnych reżimów Chem - HAART + Doxorubicina zastąpiona przez lipos. Caelyx - HAART + wyższa dawka Cyclophosphamidu - HAART + wraca się do schematów Cyclo, Doxo, Etoposid - HAART + M-BACOD + G-CSF - HAART + EPOCH Remisja możliwa w 50 -75 %

Inne metody leczenia NHL Przeszczepianie Stem cell możliwe u pacjentów HIV/AIDS ale w chłoniakach o wysokim stopniu złośliwości Chem + HAART – jest u tych pacjentów lepiej tolerowana i daje lepsze wyniki (Krishman2004, Gaborre2004, Kang2002) - wykonano około 50 przeszczepów - są problemy logistyczne

Wybór schematu HAART nie jest łatwy ! d4T ddC } ryzyko polyneuropatii ddI ( Vincristina !) ale są mniej myelotoksyczne niż ZDV PI’s NNTRI’s } wpływają na metabolizm Cyclophosphamidu i in cytostatyków → stężenia podprogowe

Wybór schematu HAART nie jest łatwy ! U pacjentów „naive”: możliwa jest kombinacja Abacavir/Tenofovir + 3TC + NNTRI d4t + 3TC + LPV/r (lub EFV)

(Primary CNS Lymphoma) Pierwotny chłoniak mózgu (Primary CNS Lymphoma)

PCNS-L diagnostyka Badanie neurologiczne CT, NMR mózgu ( gdy zmiana >2 cm) Status immunol., HIV-RNA Dno oka N.lędźwiowe: bad. ogólne EBV-DNA Biopsja mózgu

PCNS-L leczenie u HIV (-): - naświetlanie u HIV (+): - sterydy (Dexamethasone 8mg 3xdz) } remisja - methotrexate (MTX) zwykle po 12-18 mies. u HIV (+): - pre HAART: tylko naświetlanie; przeżycie 0,9-3 mies. - era HAART: przeżycie wieloletnie możliwe opisywana była remisja po samym HAART obecnie: HAART + naświetlanie HAART + MTX + Leukovorin d:3g/m² co 14 dni

PCNS-L leczenie W każdym przypadku, niezależnie od wyboru terapii, zaczyna się leczenia od HAART ( rekonstrukcja immunol.)

Choroba Hodgkina (H.D.)

Choroba Hodgkina ( Hodgkin Disease) u pacjentów HIV(+) – 5 -10 x częściej niż HIV(-) Rokowanie: pre- HAART: przeżycie 15-20 mies. odpowiedź na Chem - umiarkowana era HAART: przeżycie 2-letnie 84 %

Leczenie H.D. Z wyboru: HAART + ABVD Adriamycina Bleomycyna Vinblastina DTIC (dacarbazine) lub HAART + bardziej intensywny BEACOPP ( bardziej toksyczny)

szyjki macicy u kobiet HIV(+) HPV i rak inwazyjny szyjki macicy u kobiet HIV(+)

Występowanie raka szyjki macicy u kobiet HIV(+) jest 2 x częściej niż u kobiet HIV(-) 10,4/1000 vs 6,2/1000

HPV i rak inwazyjny sz.m. u kobiet HIV(+) Na świecie – 630 mln. nosicieli HPV HPV – uznany za ko-infekcję HIV HPV jest czynnikiem przyczynowym: - brodawczak zewn. narządów płciowych – typ 6, 11 - nabłonkowy rak inwazyjny szyjki macicy – typ 16,18

HPV – historia, kamienie milowe 1949 - wykrycie cząsteczek wirusa w brodawczaku 1965 - wykrycie DNA wirusa HPV 1975 - sformułowanie hipotezy, że rak szyjki macicy jest spowodowany przez HPV 1982 - wykrycie różnych typów wirusa, w tym typ 16,18 i in. 1991 - otrzymanie cząsteczek wirusopodobnych (VPL) używanych do wytwarzania szczepionki i wykazanie ich skuteczności w zapobieganiu zakażeniu HPV u zwierząt 2002 - pierwsze wyniki skuteczności szczepionki u ludzi 2005 - wykazanie w badaniach klinicznych 100% skuteczności szczepionki przeciw HPV 6, 11, 16, 18 2007 - prawdopodobnie wprowadzenie w Polsce szczepionki p/HPV

HPV i rak inwazyjny sz.m. - diagnostyka

HPV i rak inwazyjny sz.m.- monitorowanie Pap test wynik postępowanie - Nieokreślony - powtórzyć Stan zapalny - ocena infekcji, leczenie,powtórzyć Pap po 3 mies ______________________________________________________________________ Atypia (ASCUS) ACS-US - powtarzać Pap co 4-6 mies X 2 lata do osiągnięcia ACS-H 3 negatywnych wyników lub kolposkopia ________________________________________________________________________ Niski stopień Squamous Innraepithelial lesion (LGSIL, CIN1) -kolposkopia i biopsja lub Pap co 4-6 mies -zalecane powtarzanie kolposkopii 1 x/rok Wysoki stopień HG SIL lub CIN2, - kolposkopia i biopsja, leczenie (wycięcie) CIN 3 - konizacja szyjki Invasive carcinoma (Ca in situ) - leczenie chirurgiczne,onkologiczne,naswietl.

HPV i rak inwazyjny sz.m. i HAART HAART nie hamuje progresji procesu inwazyjnego w przebiegu infekcji HPV bad. francuskie: HAART powoduje regresję zmian dysplastycznych U większości kobiet leczonych HAART stwierdza się obecność HPV-DNA, co dowodzi istnienia przewlekłej infekcji, pomimo skutecznego leczenia ARV przedłużenie życia p’tów z HIV/AIDS – niebezpieczeństwo reaktywacji przetrwałego zakażenia HPV

Prewencja HPV Prezerwatywa – nie jest w pełni skuteczna zaleca się używanie, dla częściowej protekcji nabłonka Szczepionki profilaktyczne !!! przyjmuje się, że przy globalnym zastosowaniu szczepionek p/HPV -zapadalność na inwazyjnego raka sz. m. obniży się o 90 % -liczba zgonów z powodu Ca – obniży się o 95 %

Szczepionki profilaktyczne GARDASIL (MSD) – 4 walentna, rekombinowana - p/HPV typ 6, 11, 16, 18 - w 100% protekcja p/CIN 2/3, AIS bad: 12 tys kobiet z 13 krajów (PL) - zgłoszony do rej. FDA w 2005 - szczepienie: dziewczynki i chłopców pow. 12 rż CERVARIX (GSK) – szcz. z adjuwantem AS 04 (dobrze stymuluje odpowiedź immun. - p/ciała wytworzyło 100% - wysoki poziom p/c po 3 latach (>1000U) - dziewczynki 10 rż, przed aktywnością sex ( zapobieganie pierwotnej infekcji)

Rak odbytu

Podziękowanie Dr E. Małolepsza Dr E. Jabłonowska Dr A. Kalinowska-Nowak Dr A. Witor Dr A. Platowski Dr J. Gizińska Dr J. Kozłowska Dr B. Szetela Dr G. Barałkiewicz Dr A. Wiercińska-Drapało Dr M. Lemańska

Rak odbytu –( Anal Cancer) Do zakażenia odbytu onkogennymi typami HPV dochodzi drogą kontaktów seksualnych, szczególnie biernych kontaktów seksualnych wirus może pozostawać bezobjawowo na błonach śluzowych lub pojawia się stan przednowotworowy

Rak odbytu –( Anal Cancer) HPV u mężczyzn MSM HIV (+) – wywołuje : anal epithelial neoplasia w tej grupie (75/100 000) w populacji HIV (-) kobiet: 8/100 000 (Palefsky. HIV infection and cancer.2005)

Rak odbytu a HAART Częstość występowania R.O. nie zmniejszyła się po wprowadzeniu HAART Nie ma znaczącej statystycznie różnicy w długości życia HIV(+)/RO w okresie pre- i post HAART Pacjenci leczeni HAART – przedłużenie życia - ↑ ryzyka nowotworu

Rak odbytu a HAART Rozwój RO nie zależy od poziomu CD4, a 42% leczonych ARV miało niewykrywalną wiremię HIV. 67% p’tów, którzy rozwinęli RO otrzymywało ARV Rozwój RO zależy prawdopodobnie od długości okresu zakażenia HIV HAART nie powoduje regresji intraepithelial neoplasia (AIN), tj. prekursora do Ca inwazyjnego.

Rak odbytu – standard opieki U HIV (+) rutynowo: 2 x w roku bad. „per rectum” podejrzenie dysplazji lub RO ↓ - bad. cytologiczne śluzówki - hist pat - markery nowotworowe

Inne nowotwory spotykane u pacjentów z HIV/AIDS

Inne nowotwory w HIV Rak płuc ( u HIV+ 5x częściej) Rak wątrobowokomórkowy Rak jądra, jajnika Rak piersi ( rzadziej niż w ogólnej populacji)

Epidemiologia nowotworów związanych z infekcją HIV w Polsce 2004 i 2005 Vistula 2006

Dane z Ośrodków Chorzów Wrocław Warszawa WSZ Warszawa AM Poznań Gdańsk Kraków Łódź Białystok Szczecin – tylko ustna informacja Bydgoszcz – brak danych

Nowotwory związane z inf HIV w Polsce (z uwzględnieniem informacji ustnej) liczba przypadków zgony K.S. 14 5 NHL 12 7 Inwazyj. r sz.m 4 1 Rak odbytu 31 14 (45,2%) Inne nowotw. 20 11 (55%) razem 51 25 (49%)

Kaposi sarcoma Ośrodek Demograf. Od HIV+ do K.S CD4 HAART Przed KS Leczenie p/nowot Remisja Zgon 1 M-29/ MSM = 5 NIE TAK 2 M-47 IDU M-35 MSM 4 lata 14 lat 145 12 TAK/7m 3 M-29 MSM 20m 130 4 M-60 MSM 20 M-59 MSM K-34 b.d. 73 90 6 M-55 IDU 19 TAK +pęch 7 K-32 IDU M-47 MSM M-26 MSM 13 lat 8 lat 34 TAK/dni TAK/1m 8 M- 57 b.d. 11 lat 151 NIE/2 lata 9 10 0 przypadk. 2 przyp –ustna inf Ośr. 11 Brak danych 14-2 (n=12) TAK -2 (16,6%) TAK – 3 (25%) TAK – 5 (41,6%)

NHL Ośrodek Demograf. Od HIV+ do NHL CD4 HAART przed NHL Leczenie onkol. Remisja nowotw. Zgon 1 M-35 IDU = 65 NIE TAK 2 M-38 IDU M-31 IDU M-23 MSM 17 lat 1 m 405 20 476 TAK/ 2m TAK/ 7m 3 0 przypad. 4 M-39 IDU 15 lat 139 5 , 6, 9 7 M-33 MSM M-31 MSM 7 lat 3 lata 5 305 TAK/ 3m 8 M-22 IDU M-28 b.d. b.d. 164 54 10 3 przyp. ustna inf 11 Brak danych 12 – 3 (n= 9) TAK- 1 ( 11,1%) TAK- 7 (77,7%)

Inwazyjny rak szyjki macicy Ośr. Demog Od H do R CD4 Pap przed Kolpo Nosicie HPV HAART przed Lecz onkol Remisja Wznowa Zgon 1 0 przyp. 2 K40 IDU 15 l. 797 (-) Nie bad TAK NIE 3 0 przyp 4 i 5 7 i 9 8 K bd Hetero = b.d. 10 2 przyp Ustna inf 11 Brak danych 4 -2 (n= 2) TAK -1 TAK1

Inne nowotwory Ośrodek Rodzaj nowotworu HAART przed rozpoznaniem n. Leczenie onkologiczne Zgon 1 2 3 4 6 8 9 Przypadek- 1 Przypadek -2 Przypadek -3 Przypadek – 1 Ziarnica złośl. -1 - 2 - 3 Rak jądra – 1 Rak jajnika HCC Rak płuca Rak żołądka Rak krtani Rak płuc Rak skóry TAK NIE B.D. TAK/ 4M TAK/ 2M TAK/ 3M TAK/ 6 TYG NIE/ 5 LAT TAK/ 2 LATA NIE/ 10M n = 20 TAK -16 (80%) TAK- 11 (55%)

Wnioski W ciągu ostatnich 2 lat (2004,2005) zarejestrowano w Ośrodkach 31 nowotworów związanych z AIDS, w tym 14 (45,2%) zgonów Największa liczba n.d. AIDS – Kaposi sarcoma (14 przyp) - NHL (12 przyp.) Leczenie HAART przed rozpoznaniem nowotworu d.AIDS otrzymywało 4 chorych (12,9%) Zwraca uwagę – duża liczba innych nowotworów (20) - mała częstotliwość występowania raka odbytu, raka szyjki macicy, HCC Istnieje potrzeba opracowania i przestrzegania standardów p/nowotworowych oraz ujednolicenie zasad diagn-terap. we wszystkich ośrodkach

Podziękowanie Dr E. Małolepsza Dr E. Jabłonowska Dr A. Kalinowska-Nowak Dr A. Witor Dr A. Platowski Dr J. Gizińska Dr J. Kozłowska Dr B. Szetela Dr G. Barałkiewicz Dr A. Wiercińska-Drapało Dr M. Lemańska