dr med. Alicja Wiercińska-Drapało Najczęściej stosowane leki antyretrowirusowe, zmiana terapii monitorowanie leczenia, dr med. Alicja Wiercińska-Drapało

Kiedy leczyć????

Swiss Cohort: Lepsza prognoza kiedy HAART rozpoczęty - CD4 >3501 Badania potwierdzające korzyści z wcześniejszego leczenia arv Swiss Cohort: Lepsza prognoza kiedy HAART rozpoczęty - CD4 >3501 HOPS: Trend w kierunku niższej śmiertelności w grupie pacjentów włączanych do leczenia z CD4 351-5002 ALIVE: Przeżywalność HIV+ IDUs zbliżona do HIV- IDU kiedy HAART rozpoczęty z CD4 >3503 1. Opravil M, et al. AIDS 2002; 2. Palella FJ, et al. Ann Intern Med 2003; 3. Wang C, et al. J Infect Dis 2004

Odsetek CD4 jest czynnikiem predykcyjnym przeżywalności w pacjentów rozpoczynających HAART Moore D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 589. Badani: 1623, bez objawów AIDS rozpoczynających HAART (1996-2002) Odsetek CD4 % <15% u pacjentów z liczbą CD4 pomiędzy 200-350 jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym śmiertelności. Może być pomocny w określaniu czasu wyboru terapii

CD4 Cell Gain (cells/mm3) Badanie ABCDE: wyniki w 96-tygodniu z zastosowaniem Efavirenzu Badanie otwarte 335 nieleczonych Wszyscy otrzymywali Efavirenz (600 mg 1xdz) + 3TC (150 mg 2xdz lub 300 mg 1xdz ) + Abacavir (300 mg 2xdz ) Stawudyna (30 lub 40 mg 2xdz ) Wyniki 96-tydz. Stawudyna Wyższa częstość lipoatrofii Gorsza odpowiedź wirusologiczna Abacavir Lepszy profil lipidowy Większa częstość chorób definiujących AIDS HIV RNA <50 copies/mL ITT *P=0.05 60.9%* Patients (%) 47.5% Abacavir + 3TC + EFV (n=115) Stavudine + 3TC + EFV (n=122) 0 24 48 72 96 Weeks CD4 Cell Gain (cells/mm3) OT 294 Change From Baseline 263 Abacavir + 3TC + EFV Stavudine + 3TC + EFV 0 24 48 72 96 Weeks Podzamczer D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 587.

FTC/TDF (N=244) 84% 73%a 16% 27% 2% 4% 9%b 10% 14% Porównanie kombinacji: Tenofovir (TDF), Emtricitabina (FTC) i Efavirenz (EFV) z Retrowir/3TC i EFV u dotychczas nieleczonych (Badanie 934 :tydzień 48) Wyniki FTC/TDF (N=244) ZDV/3TC (243) Liczba pacjentów <400 kopii 84% 73%a Nieskuteczność leczenia (CD4) 16% 27% Niepowodzenie wirusologiczne 2% 4% „Rebound” <1% 3% suboptymalna odpowiedź wirusologiczna Zgon Przerwanie leczenia z powodu AE 9%b Przerwanie leczenia: inne powody 10% 14% a. p value = 0.002 b. p value = 0.016 JR Arribas et al ICAR 2005, IAS 2005

Terapia 3NRTI

J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Feb 1;41(2):154-159.

3 czy 4 leki w terapii pierwszorazowej?

Badania terapii arv gdzie >65% badanych uzyskało wiremię< 50 kopii/mL COMBINE (NVP+ZDV/3TC) 2NN (NVP BID+d4T+3TC) ZODIAC (EFV+ABC QD+3TC) M98-863 (LPV/r+d4T+3TC) ZODIAC (EFV+ABC+3TC) CNA30024 (EFV+ZDV+3TC) 2NN (NVP QD+d4T+3TC) 2NN (EFV+d4T+3TC) CNA30024 (EFV+ABC+3TC) M02-418 (LPV/r+FTC+TDF QD) FTC301 (EFV+FTC+ddI QD) DMP266-043 (EFV+D4T+3TC) CLASS (EFV+ABC+3TC) ANRS 12-04 (EFV+ddI+3TC) M97-720 (LPV/r+d4T+3TC) Dart 1 (EFV+ddI-EC+3TC) GS903 (EFV+d4T+3TC) GS903 (EFV+TDF+3TC) ANRS 091 (EFV+ddI+FTC) NNRTI Boosted PI 40 50 60 70 80 90 100 % z VL < 50 w 48 tygodniu Bartlett JA et al., CROI 2005, Abstract 586.

Strategie oszczędzające NRTI NRTI –toksyczność Oporność wewnątrz klasy Strategie oszczędzające NRTI NNRTI + PI(/r) Podwójne PI(/r) Monoterapia PI/r (Kaletra)

Podstawy do stosowania terapii oszczędzającej NRTI toksyczność kwasica mleczanowa, hiperlaktatemia lipoatrofia inne objawy uboczne Oporność Opornośc + Toksyczność

Podwójne wzmacnianie z SQV/r Saquinavir/nelfinavir/r 1000/1250/100 mg 2xdz Saquinavir/lopinavir/r 1000/400/100 mg 2xdz Saquinavir/fosamprenavir/r 1000/700/100–200 mg 2xdz Saquinavir/atazanavir/r 1600/300/100 mg 1xdz

Czy obecnie mają zastosowanie zestawy oszczędzające „NRTI” ??? Coraz więcej leków w grupie NRTI jest pozbawionych tego działnia (TDF, ABC, 3TC, FTC) Ostatnie dane wykazały większa toksyczność PI/NNRTI np. LPV/r + EFV: głównie zaburzenia gospodarki lipidowej

Zestawy HAART u nieleczonych 49 badań terapii trójlekowej w latach 1994 - 2004 13,147 nieleczonych Wyniki w 48 tygodniu „Boosted PI” i NNRTI-zestawy lepsza odpowiedź wirusologiczna vs. NRTI i PI „Boosted PI” – największe zwiększenie liczby CD4 w porównaniu z wszystkimi klasami leków HIV RNA <50 copies/mL 64%* 64%* 51%† 44% Patients (%) Boosted PI NNRTI NRTI PI Triple Combination Regimens CD4 Cell Gain (cells/mm3) 209‡ 174 178 150§ Change From Baseline Boosted PI NNRTI NRTI PI *P<0.01 vs NRTI i PI. †P<<0.05 vs PI. ‡P<0.003 vs NNRTI, NRTI, PI. §P<0.05 vs NNRTI i PI. Triple Combination Regimens Bartlett JA, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 586.

Kiedy zmienić terapię?

ARV terapia u doświadczonych arv pacjentów Supresja wirusologiczna jest często problematyczna. NNRTIs rzadko użyteczne u doświadczonych pacjentów. Wybranie aktywnego NRTI – poprawa skuteczności. Boostowane PI’s lub podwójne PI są często przydatne Enfuvirtide!!

Zmiana terapii? PI-w zestawie based regimens: NNRTI- w zestawie : Ponieważ niska bariera genetyczna NNRI taki zestaw powinien być zmieniony po wykazaniu niepowodzenia wirusologicznego najlepiej po wykazaniu oporności PI-w zestawie based regimens: PI’s z niską barierą genetyczną np. nelfinavir –zmiana terapii „Boosted” PI maja wyższą barierę genetyczna – można obserwować

Terapia u „doświadczonych” pacjentów z trzema grupami leków TRIAL FUZEON z aktywnym PI/r TORO FUZEON + LPV/r RESIST FUZEON + TPV/r POWER FUZEON + TMC114/r

RESIST: Tipranavir + Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir Viral Load Reduction >1 log10 copies/mL Patients (%) 45% New Ongoing Overall 36% 35%* 40%† Lopinavir/Ritonavir Use at Randomization Tipranavir/r Lopinavir/r 11% 21% Badanie otwarte 1483 leczonych pacjentów (NRTI, NNRTI, PI) >2 PI HIV RNA >1000 kopii/mL Bez restrykcji CD4 Wyniki w 24 tygodniu Tipranavir + ritonavir lepsza odpowiedź wirusologiczna w ogólnej analizie W grupie pacjentów leczonych uprzednio Kaletrą lub z opornościa na kaletre Nie wykazano różnicy w grupie Nie leczonych Kaletra lub wrażliwych na Kaletre w czasie włączania Viral Load Reduction >1 log10 copies/mL 46% Tipranavir/r Lopinavir/r 40% 40%† 36%* Patients (%) 21% 13% Susceptible Resistant Overall Lopinavir Genotypic Availability Cooper D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 560.

Terapia u „doświadczonych” z potwierdzona lekoopornością Unikać dodania pojedynczego aktywnego leku NRTI Jeżeli nie ma aktywnych opcji terapeutycznych: kontynuować ten sam zestaw 3TC monoterapia Re-terapia zestawem wcześniej stosowanym Mega HAART Nowe leki :TPV ;TMC 114 ; Leki w badaniach Nie rekomendowane przerywanie terapii

Zmiana terapii u leczonych skutecznie

J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 Jul 1;39(3):313-6.

Time to Virologic Failure or Toxicity Related Discontinuation Fischl M, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 162. 0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160 Patients Without Endpoint (%) Week Time to Virologic Failure or Toxicity Related Discontinuation P=0.0015 Lopinavir/ritonavir + efavirenz 2 NRTIs + efavirenz Badanie otwarte, prospektywne 236 pacjentów, leczonych skutecznie pierwszym zestawem leków włączani w zawansowneym stadium choroby CD4: 473 komórek /mm3 HIV RNA: <200 copies/mL Bez uprzedniego niepowodzenia terapii lub oporności Zmiana na: Lopinavir/r + efavirenz (n=118) Efavirenz + 2 NRTIs (n=118) Zestaw oszczędzający PI mniej niepowodzeń wirusologicznych mniejszy odsetek przerwania z powodu toksyczności Zmiana terapii arv u leczonych skutecznie

Wyniki badania zmiany terapii u leczonych skutecznie c.d. 70% opacjentów utrzymywało HIV RNA <50 kopii /mL Progresywny wzrost CD4 w obu grupach Zmiany metaboliczne Lopinavir/ritonavir + efavirenz Wzroste stezenia lipidów (P<0.018) Efavirenz + 2 NRTIs Wzrost stęzenia glukozy (P=0.053) i insuliny (P=0.040) Zmiana terapii utrzymywała skuteczność leczenia Fischl M, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 162.

Virologic Failure in 6 to 12 Months Zmniejsza się częstośc niepowodzeń Terapii Pierwszorazowej Dane z 5 kohort obserwacyjnych (1996 to 2002) n=4,143 Niepowodzenie wirusologiczne (HIV RNA >500 copies/mL) 6 do 12 months po rozpoczeciu ART. RT Częstość niepowodzeń wirusologicznych obniża się znacząco 1996 to 2002 (P<0.001) Zmniejszenie niepowodzeń wirusologicznych największe u: Homoseksualistów Pacjentów starszych Z niższą wiremią Bez AIDS w czasie włączania do ART. Virologic Failure in 6 to 12 Months ITT 42% 40% 39% 34% 31% 30% 25% Patients (%) 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 (n=162) (n=841) (n=763) (n=735) (n=575) (n=599) (n=468) Year Started HAART Lampe F, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 593.

Antivir Ther. 2005;10(7):779-90. Are specific antiretrovirals associated with an increased risk of discontinuation due to toxicities or patient/physician choice in patients with hepatitis C virus coinfection? Mocroft A, Rockstroh J, Soriano V, Ledergerber B, Kirk O, Vinogradova E, Reiss P, Katlama C, Phillips AN, Lundgren JD; EuroSIDA Study Group. Pacjenci zakażeni HCV mają częściej przerywane terapie ze względu na toskyczność leków w porównaniu z grupa pacjentów bez HCV Nie wykazano różnic istotnie statystycznych pomiędzy stosowanymi lekami a częstościa działań ubocznych w grupie pacjentów zakażonych HCV.

2005 ARV Guidelines: Główne zmiany od września 2004 1. podwyższony próg wiremii HIV RNA z 55,000 do 100,000 kopii/mL 2. Stawudyna przeniesiona do zestwów alternatywnych 3. Emtricitabine dodana jako lek preferowany w PI i NNRTI zestawach 4. Nevirapine NIE rekomendowana do leczenia u kobiet z CD4 > 250 i mężczyzn z CD4 > 400 5. Rifampicyna nie może być używana bezpiecznie z boostowanymi r/PI 6. Tenofovir + Didanosine nie powinno być używane 7. Kaletra 1 x dziennie dodana do leczenia ARV „naiwnych”

• przystawalność do leczenia • dogodne dawkowanie, Czynniki wpływające na decyzje o wyborze terapii arv (indywidualizowanie terapii) • współwystępowanie innych chorób, lub podwyższone ryzyko ich wystąpienia – gruźlica, choroby wątroby, depresja, choroby serca, • przystawalność do leczenia • dogodne dawkowanie, • potencjalne działania uboczne, interakcje z innymi lekami • uprzednie leczenie, liczba CD4; • płeć • możliwość ciąży.

Monitorowanie terapii Idealne: przed włączaniem do leczenia i co 3-6 miesięcy Liczba CD4 co 3-6 miesięcy lub ze wskazań klinicznych Badanie kliniczne oraz morfologia, glikemia, profil lipidowy Pozostałe badania w zależności od stosowanych leków np. wydolność nerek u leczonych tenofovirem

Podsumowanie: Nie ma leku idealnego Nie ma terapii idealnej Nie ma idealnego czasu włączania terapii Nie ma dotychczas kontrolowanych badań w pacjentów naive które wykazywałyby wyższość PI boostowanych nad schematami zawierającymi NNRTI. Najistotniejsze indywidualizowanie terapii

Problemy terapii na 2006 r Nowe zakażenia z lekoopornością – eliminacja wielu leków

Dyskusja- włączenie do leczenia Uwzględnić % CD4 jako wskaźnik do rozpoczęcia terapii ARV gł. u chorych po splenektomii Konieczność zapewnienia finansowania oznaczeń wiremii i CD4

Dyskusja -Preferowane zestawy leków przy rozpoczynaniu terapii ARV Jak w rekomendacjach DHHS

Dyskusja – NNRTI czy PI przy rozpoczynaniu terapii Bez preferencji

Dyskusja cd – inne schematy terapeutyczne przy rozpoczynaniu ARV Tylko w przypadkach uzasadnionych klinicznie, gdy nie mogą być stosowane „standardowe” schematy terapeutyczne

Dyskusja cd – zmiana terapii skutecznej wirusologicznie Jak było przedstawione

Dyskusja cd – zmiana terapii skutecznej wirusologicznie Jak było przedstawione