Nowa wiedza o farmakoterapii cukrzycy typu 2 wykład dla studentów VI roku/2014-2015 prof. dr hab. med. J. Drzewoski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Tsunami diabetologiczne – cukrzyca typu 2- sytuacja aktualna T2DM 80-85% Cukrzyca ogółem > 346 mil 3-5% T1DM Prediabetes 200- 250 mil !!!! Czas na szybkie działanie!!! Dominują osoby > 6o r.ż Inne 1%

Epidemiologia cukrzycy– cukrzyca typu 2. Nowe przypadki T2DM: - co 10 min w UK - co 20 sec w Europie - co 40 sec w USA Tykająca bomba!

Słabe strony dotychczasowych metod farmakologicznego leczenia cukrzycy typu 2 brak leków odwracających morfologiczne i funkcjonalne defekty komórki beta - brak leków „atakujących” z równą skutecznością kluczowe elementy fizjopatologiczne cukrzycy typu 2 (insulinooporność, dysfunkcję komórek beta i alfa) niezadowalająca kontrola glikemii, w tym poposiłkowych większość leków hipoglikemizujących powoduje przyrost masy ciała ryzyko hipoglikemii polekowej ograniczony czas skuteczności leków hipoglikemizujących nieodkryte działania niepożądane leków hipoglikemizujących

Dysfunkcja komórek beta, insulinooporność i nadprodukcja glukagonu kluczowymi elementami fizjopatologii T2DM

Nadciśnienie IR Otyłość Szlak patologii prowadzący do rozwoju chorób kardiometabolicznych: cukrzycy, miażdżycy, CVD i zgonu sercowo-naczyniowego Hipoteza metabolicznego domina Itoh H: Drugs Today 2006,42,9-16 Zgon Niekorzystna zmiana stylu życia Choroby sercowo- naczyniowe Otyłość Nadciśnienie Miażdżyca IR Dyslipidemia Cukrzyca Glikemia poposiłkowa

Wiele przyczyn, w tym brak w pełni skutecznych leków hipoglikemizujących decyduje o tym, że większość chorych na T2DM w USA i EU ma niezadowalającą kontrolę metaboliczną Odsetek chorych 20 40 60 80 100 < 7%  7% HbA1c (%) USA1 36% 64% Odsetek chorych 20 40 60 80 100  6.5% > 6.5% HbA1c (%) EU2 31% 69% 6 The US National Health and Examination Survey (NHANES) III (conducted between 1988 and 1994) revealed that, according to current American Diabetes Association guidelines, only 44.5% of individuals with type 2 diabetes had acceptable glycemic control; compared to more recent figures of 35.8%, from NHANES 1999–2000.1 The Cost of Diabetes in Europe – Type 2 (CODE-2) study, which evaluated the effect of glycemic control on complications in 7,000 individuals with type 2 diabetes, revealed that only 31% achieved good glycemic control (HbA1c  6.5%) according to current European guidelines.2 1. Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20. 2. Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28. 1 Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20. 2 Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28. 7

Farmakoterapia cukrzycy typu 2 konserwatywna-pasywna nowoczesna- aktywna

Naturalny rozwój T1DM determinuje wybór leczenia Burzliwe wystąpienie hiperglikemii i typowych dla niej objawów klinicznych PPG FPG Insulina egzogenna niezbędna dla ratowania życia Gwałtowny spadek sekrecji insuliny 100% 0% Masa komórek beta Czas w dniach, tygodniach, miesiącach FPG= glikemia na czczo; PPG = glikemia po-posiłkowa; pre-DM = stan przedcukrzycowy wg. Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789

Współczesne leczenie T2DM jest oparte o dane wskazujące na korelacja pomiędzy poziomem HbA1c a ryzykiem powikłań (Statton M et al. BMJ 2000,321,406-12) Zgony związane z cukrzycą 21% HbA1c Powikłania mikroangiopatyczne 37% -1% Data from the UKPDS demonstrated the substantial impact of good glycemic control on microvascular and macrovascular complications. In an analysis of these data, it was estimated that a 1% decrease in HbA1c, which reflects a measure of glycemia over the past 2–3 months, correlates with: 21% reduction in the risk of deaths related to diabetes (P < 0.0001) 37% reduction in the risk of microvascular complications (P < 0.0001) 14% reduction in the risk of myocardial infarction (P < 0.0001). These striking reductions in risk form the basis for diabetes management guidelines recommending aggressive targets for HbA1c in individuals with type 2 diabetes. Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412. 14% 12% Zawał serca Udar mózgu 10 10

Co decyduje o strategii postępowania? Zbyt intensywne obniżania HbA1c u osób w zaawansowanym wieku z czynnikami ryzyka powikłań kardiologicznego może być ryzykowne!! ADVANCE Hba1c 6,5% HbA1c ACCORD HbA1c < 6% Data from the UKPDS demonstrated the substantial impact of good glycemic control on microvascular and macrovascular complications. In an analysis of these data, it was estimated that a 1% decrease in HbA1c, which reflects a measure of glycemia over the past 2–3 months, correlates with: 21% reduction in the risk of deaths related to diabetes (P < 0.0001) 37% reduction in the risk of microvascular complications (P < 0.0001) 14% reduction in the risk of myocardial infarction (P < 0.0001). These striking reductions in risk form the basis for diabetes management guidelines recommending aggressive targets for HbA1c in individuals with type 2 diabetes. Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412. Jak intensywnie obniżać? Co decyduje o strategii postępowania? VADT HbA1c 1,5% 11 11

Co decyduje o strategii postępowania Co decyduje o strategii postępowania? Indywidualizacja leczenia hipoglikemizującego określana wartością docelowego odsetka HbA1c. Kierunek strzałki czerwonej wskazuje na związek charakterystyki pacjenta z ryzykiem hipoglikemii HbA1c 6,0% -6,5% 7,5% - 8,0%   Chorzy młodzi Chorzy w podeszłym wieku Krótka historia cukrzycy Długa historia cukrzycy Wysoce zmotywowani Słabo zmotywowani Dobrze wyedukowani Słabo wyedukowani Wypełniający zalecenia Niewypełniający zaleceń „Względnie zdrowi” Obecność powikłań cukrzycy i chorób współistniejących Paradoks – intensywniejszego leczenia wymagają ludzie młodsi aby zapobiec powikłaniom!!! Uwaga! Dążąc do celu terapeutycznego u osób w zaawansowanym wieku – spiesz się powoli! Start low, go slow!

Reguła ABCD w optymalizacji wyboru leczenia T2DM A- AGE - długi okres przeżycia vs krótki B – BODY WEIGHT - otyli vs prawidłowa masa ciała C- COMPLICATIONS – brak istotnych chorób sercowo-naczyniowych vs zaawansowane powikłania mikro – i makronaczyniowe D – DISEASE DURATION – długa historia choroby vs krótka. Pozzili P et al. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:239-44

Paradoks terapeutyczny w diabetologii Młodzi „zdrowsi”, z krótszą historią cukrzycy, bez powikłań – lecz intensywnie (HbA1c <7%) Starsi, schorowani, z długo historią cukrzycy, z powikłaniami – lecz mniej intensywnie (HbA1c ok. 8-8,5%)

Gill, GV et al., Diabetologia 2009;52:42-45 Zaburzenia rytmu serca i nocne niedocukrzenia– the “dead in bed” syndrome Przykłady elektrokardiograficzne zaburzeń rytmu serca wywołane niedocukrzeniami (glikemia monitorowana „gluco-watchem”) A C B CGM: continuous glucose monitoring CGMS: continuous glucose monitoring system QTc: QT interval corrected for heart rate Result: 8 out of 13 episodes of nocturnal hypoglycaemia recorded were assoiciated with ECG abnormalities – mostly ventricular or atrial ectopics, and (perhaps surprisingly) profound sinus bradycardia. Interestingly, one patient in the study referred to above (induced hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes) developed severe bradycardia during hypoglycaemia. Three of our patients Fig. 1 Examples of hypoglycaemia-related ECG abnormalities. a Sinus bradycardia (31 beats/min) recorded at 06:10 hours with a CGM of 3.1 mmol/l, having been <2.2 mmol/l from 04:40 to 05:15 hours. b Couplet of multifocal ventricular ectopic beats recorded at 01:20 hours, and preceded by a QTc interval of 560 ms. The CGM level at the time was 3.4 mmol/l, but this had varied between 2.9 and 3.2 mmol/l for some time before. c Variable P wave structure, recorded at 04:30 hours with a CGM of 2.3 mmol/l. The patient continued at or below this level for a further 90 min Table 1 Abnormalities of cardiac rate or rhythm observed during 13 nocturnal hypoglycaemia episodes Abnormality Number of episodes (n) Ventricular ectopicsa 3 Sinus bradycardia (<40 beats/min)b 3 Atrial ectopics 1 P wave abnormalitiesc 1 a Including one couplet of ectopics (see Fig. 1) bA further two patients had variable bradycardia/tachycardia during hypoglycaemia, including rates <60 but more than 40 beats/min c See Fig. 1 44 Diabetologia (2009) 52:42–45 developed rates below 40 beats/min during hypoglycaemia, and one (Fig. 1a) had a rate as low as 30 beats/min. A recent review of QT prolongation and torsades de pointes in patients who did not have diabetes has shown bradycardia to be a risk factor [10]. Three of our patients had ventricular ectopics, and perhaps the most concerning was the patient shown in Fig. 1b, in whom a multifocal couplet occurred after a much widened QTc interval of 560 ms. Interestingly, this occurred during the recovery phase (CGM 3.4 mmol/l) of a more severe hypoglycaemic event. The significance of the unusual changes in P wave morphology (Fig. 1c) is uncertain. Though we used only standard autonomic function tests, it is of interest that both patients with early abnormalities experienced nocturnal hypoglycaemia, though of course the numbers were very small and this could be coincidental. Our patients may have had minor or earlier degrees of autonomic neuropathy that were not detected by our standard cardiovascular tests. Autonomic neuropathy itself can be associated with QTc lengthening and possibly sudden death [2], and a recent study has found QTc prolongation to be common in adolescent patients with type 1 diabetes with early autonomic dysfunction [11]. Autonomic neuropathy has also been proposed as a factor predisposing to the ‘dead in bed’ syndrome [2]. We accept that our study has limitations. Patient numbers were relatively small; ideally, larger confirmatory trials should be performed. Though we tried to select a group of type 1 diabetic patients who were relatively free of complications, it is possible that some of the older participants and those with a longer disease duration could have had occult or undiagnosed coronary artery disease. CGM systems may be less accurate than direct measurement of glucose, though the CGMS we used has been validated at low glucose levels [7]. Nevertheless, our research has confirmed that QTc lengthening and ECG abnormalities occur during naturally occurring nocturnal hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes. This appears to lend support to a cardiac basis of the ‘dead in bed’ syndrome and indicates the need for replication in a larger-scale trial. Gill, GV et al., Diabetologia 2009;52:42-45 15

Statyny o ile nie p/wskazane lub nietolerowane Cele leczenia hiperglikemii, dyslipidemii i nadciśnienia tętniczego w zależności od stanu ogólnego i długości oczekiwanego życia u osób starych chorych na T2DM   Charakte- rystyka pacjenta- stan zdrowia Uzasadnie-nie HbA1c FPG lub GPP w mg/dL   BG BP w mmHg Lipidy „Relatywnie zdrowy”* Dłuższa ODŻ+ <7.5% 90-130 90-150 <140/80 Statyny o ile nie p/wskazane lub nietolerowane „Pośredni”** Pośrednia <8.0% 100-180  „Zły”*** Krótka <8,5% 100 -180 150-200 <150/90 oceń prawdopodo -bieństwo korzyści ze stosowania statyn (wtórna prewencja bardziej wskazana niż pierwotna) Relatywnie zdrowy – kilka chorób współistniejących  z cukrzyca przy pełnej sprawności fizycznej i umysłowej. Pośredni – liczne choroby współistniejące z cukrzycą lub 2 choroby współistniejące + ograniczenie w zakresie dwóch podstawowych aktywności dziennych lub ograniczenie poznawcze. Zły – bardzo zły stan ogólny, wiele chorób współistniejących, długa historia cukrzycy, krańcowe zaawansowanie chorób, pośrednie lub ciężkie ograniczenie możliwości poznawczych + ograniczenie podstawowych aktywności dziennych. ODŻ- oczekiwana długość życia

inkretynomimetyki, insulina Insulinoterapia intensywna ? Proponowany schemat leczenie cukrzycy typu 2, niezależnie od wieku chorego. Prediabetes ? Cukrzyca typu 2 Etap 1 Zmiana stylu życia + Metformina Etap 2 W zależności od charakterystyki chorego: doustne leki przeciwcukrzycowe, inkretynomimetyki, insulina Etap 3 Insulinoterapia intensywna ? O sposobie leczenia decyduje charakterystyka chorego i wtórnie odsetek HbA1c

wg. Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789 Naturalny rozwój T2DM wg. Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789 *) niezdiagnozowana T2DM IGT *) T2D Czynność kom ß Insulino-oporność Sekrecja insuliny pre -diabetes PPG FPG powikłania mikronaczyniowe powikłania makronaczyniowe FPG= glikemia na czczo, PPG – glikemia poposiłkowa, pre- DM –stan przedcukrzycowy

Nowoczesne leczenie cukrzycy typu 2 to nie tylko leczenie hiperglikemii! (Gaede i wsp.NEJM, 2002) Zapalenie Nadciśnienie Dyslipidemia Dysfunkcja śródbłonka Trombofilia cukrzycowa Mikroalbuminuria T2D Hiperglikemia Insulino- oporność Dysfunkcja komórek 

Wielokierunkowe, intensywne leczenie cukrzycy typu 2 vs terapia konwencjonalna. Steno – 2 Study Gaede P et al. N Engl J Med. 2003; 348: 383-393.

„Pamięć metaboliczna” u chorych na cukrzycę nakazuje dobre leczenie od momentu rozpoznania Zjawisko polegające na utrzymywaniu się niekorzystnych skutków niedostatecznie intensywnego leczenia hiperglikemii w zakresie wpływu na kliniczne punkty końcowe o charakterze mikro i makroangiopatycznych powikłań cukrzycy pomimo, że w późniejszym okresie leczenie zintensyfikowano. Innymi słowy – „dobry początek, lepszy koniec” Ihnat, M. A.; Thorpe, J. E.; Ceriello, A . Diabetic Med. 2007,24,582-6

Dowody na występowanie tzw. „pamięci metabolicznej” Badanie Średni czas trwania Średni czas obserwacji badania „matki” przedłużonej - DCCT/EDIC 6,7 lat (DCCT) 11 lat (EDIC) - STENO-2 7,8 lat 5,5 lat - UKPDS1 10 (10,7)* lat 10 lat 1 – średni okres kontroli glikemii w badaniu UKPDS wynosił 17 lat, co daje łącznie z przedłużoną obserwacją ok. 27 lat – najdłuższa tego typu obserwacja chorych na cukrzycę *10 lat średnio była obserwowana grupa chorych leczona pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną, 10,7 lat – leczona metforminą

Dowód na występowanie tzw. pamięci metabolicznej 130 pacjentów obserwowanych po zakończeniu podstawowej fazy badania Steno-2 (całkowity okres obserwacji -13,3 lat) RR- 0,54 P=0,015 0,43 P=0,036 RR=0,41 P=0,0003 40 k 24 k k i i i Śmiertelność całkowita Śmiertelność z powodu CVD C-CVD śmiertelność CVD – choroby sercowo-naczyniowe, C-CVD – łączny punkt końcowy obejmujący: całkowitą śmiertelność sercowo-naczyniową, zawał i udar serca niezakończone zgonem, pomostowanie aortalno –wieńcowe, rewaskularyzację naczyń wieńcowych lub obwodowych, amputację kończyny z powodu niedokrwienia. RR –redukcja ryzyka. Strategie terapeutyczne zastosowane w fazie interwencyjnej: K –konwencjonalna, I –intensywna Gaede P i wsp.: Long-term effects of intensive multifactorial treatment on total and cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes. NEJM 2007

inhibitory glukozydazy, Leczenie hiperglikemii w cukrzycy typu 2 sterowane odsetkiem HbA1c!!!! (wytyczne ADA/EASD 2009) Terapie najlepiej udokumentowane, najskuteczniejsze i kosztowo-efektywne Włączenie insuliny – odstawienie PSU Brak tiazolidynedionów Terapie słabiej udokumentowane inhibitory glukozydazy, glinidy i inhibitory DPP-4 nie sugerowane!

Miejsce działania leków przeciwcukrzycowych Węglowodany Inhibitory -glukozydazy DPP-IV Flozyny Sulfonylomoczniki i Metaglinidy Glukoza G GLP-1 agon. G G Inhibitory DPP- IV Agoniści GLP-1 G Insulina G Bromokryptyna G G Tiazolidynediony G Different anti-diabetic agents target distinct sites as part of their primary mechanism of action in reducing hyperglycemia. Sulfonylureas (e.g. glyburide) and meglitinides (e.g. repaglinide) stimulate insulin release from the pancreas. Biguanides (e.g. metformin) mainly suppress hepatic glucose output. -glucosidase inhibitors (e.g. acarbose) delay digestion and absorption of carbohydrates in the gastrointestinal tract. Thiazolidinediones (e.g. rosiglitazone) decrease insulin resistance in adipose tissue, skeletal muscle and liver. In addition, these agents may have a beneficial effect on -cell function. Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40. G G G G Metformina Zmodyfikowane wg.Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.

Uzasadnienie wczesnego zastosowania insuliny w terapii T2DM Hipoteza odpoczynku komórek beta Insulina w przeciwieństwie do sulfonylomoczników podtrzymuje czynność komórek beta

4 h 4 d Glibenklamid 2.0-2.5 3.7-4.4 Repaglinid 1.0 2.4-3-8 AD1. Sulfnylomoczniki powodują apoptozę ludzkich komórek beta in vitro Maedler K et al, J Clin Endocrinol Metab, 2005 Apoptoza komórek (TUNEL) 4 h 4 d Glibenklamid 2.0-2.5 3.7-4.4 Repaglinid 1.0 2.4-3-8 Nateglinid 1.0-1.5 3.2-4.6 Kontrola Repaglinid 0,01 mM Nateglinid 10 mM Glibenklamid 0.1 mM

AD1. Wpływ insuliny i glibenklamidu na apoptozę ludzkich komórek  700 Kontrola Insulina Glibenclamid 600 ** *p <0.05 vs kontrol glukoza 100 **p<0.05 vs kontrol glukoza 200 500 Apoptoza * 400 ** 300 200 100 4 h 4 d 4 h 4 d 4 h 4 d 4 h 4 d Glukoza (mg/dl) 100 200 200 200 Maedler K et al, J Clin Endocrinol Metab, 2005

Endogenna sekrecja insuliny (Delta C-peptyd mmol/L) AD1. Stosowanie insuliny, nie sulfonylomoczników, jest związane z lepszą czynnością komórki beta!! 9 Glibenclamid Insulina 29 chorych ze świeżo wykrytą T2DN leczonych glibenklamid podawany raz dziennie lub Insuliną (NovoLog 70/30 -2x dz). W okresie 2 –letniej obsewacji dawka glibenklamidu istotnie zwiększyła się, insuliny pozostała bez zmian 8 A1C (%) 7 6 5 1 2 Lata 1.Stymulacja glukagonem 2.Insulinemia po odstawieniu leków 0.3 0.2 Insulin and Beta Cell Preservation This prospective study with a duration of 2 years was designed to evaluate whether insulin versus glibenclamide treatment started soon after the diagnosis of type 2 diabetes is associated with better beta cell function. The two treatment regimens were also compared with regard to metabolic control Glibenclamide was administered once daily. Insulin (NovoLog® Mix 70/30) was given twice daily. After two years, the glibenclamide dose had increased significantly, whereas the insulin dose was essentially unchanged Endogenous insulin secretion was assessed by glucagon stimulated C-peptide response. In the insulin treated patients, this response increased significantly during the study (P = 0.02) whereas it remained unchanged in the glibenclamide group. The prolonged endogenous insulin secretion may be due to the avoidance of beta cell overstimulation and, consequently, beta cell exhaustion With regard to metabolic control, there was a favourable effect of insulin treatment after 2 years on glycaemic control, lipid levels and A1C as compared to the glibenclamide-treated group In conclusion, initial treatment with insulin in patients with type 2 diabetes proved favourable with regard to endogenous insulin secretion and metabolic control compared with conventional sulphonylurea treatment 0.1 Endogenna sekrecja insuliny (Delta C-peptyd mmol/L) 0.0 -0.1 -0.2 -0.3 Day 1 2 1 2 Lata 1 2 Alvarsson M, et al. Diabetes Care. 2003;26:2231-2237.

382 pacjentów z świeżą T2DM (BMI 25kg/m2, wiek ~51 lat, HbA1C 9,7%) Randomizacja: CSII, MDI, OAD  normoglikemia (97,1%) (95,2%) (83,5%) Remisja po 1 roku: % pacjentów uzyskujących remisję Pompa insulinowa Insulinoterpia intens. Doustne p.cukrzycowe 51% 44,9% 26,7% Cel: glikemia na czczo< 110 mg%, poposiłkowa<144 mg% przez min. 2 tygodnie Czas trwania (dni)

AD1.Opóźniona reakcja lekarzy na złą kontrolę metaboliczną T2DM Badanie prospektywne: 7,208 kursów leczenia pacjentów z T2DM (19942002) Insulina* Metformina + SU 9,6% Średnie HbA1c ostatnia wizytat Dieta/ wysiłek Metformina lub SU 9,0% 8,6% ~8% 7,0 ADA cel< 7,0% 6,0 10 3 0 - 40 40 - 50 60 Łącznie miesiące A1c>7% Działaj wcześniej!! * Włączenie insuliny średnio 5 lat z A1c >8,0% i 10 lat z A1c>7,0% Brown J et al: Diabetes Care 2004, 27,1535-40

Wątpliwości dotyczące wczesnej insulinoterapii: Zwiększone ryzyko hipoglikemii – efekt na ryzyko CVD? Zwiększone ryzyko nadwagi/otyłości – zwiększone ryzyko CVD? Insulinoterapia bazalna może być nieskuteczna w wyrównywaniu hiperglikemii poposiłkowej Czy egzogenna insulina może nasilać aterogenezę? Czy egzogenna insulina może nasilać karcynogenezę? Zmniejszenie „komfortu” leczenia dla pacjenta i zwiększenie „zaangażowania systemu” ochrony zdrowia Prof. Mayer B. Davidson

Czy możemy zmiejszyć efekt na przyrost masy ciała Czy możemy zmiejszyć efekt na przyrost masy ciała? Tak, zacząć insulinoterapię wcześniej 33

Metody uzupełniania niedoboru insuliny – koniecznością u chorych na T2DM Stosowane są dwa sposoby: A. wielokrotne dzienne iniekcje insuliny pokrywające zapotrzebowanie podstawowe (stężenie insuliny rano na czczo) oraz między posiłkami) – (komentarz – badanie ACCORD, VADT, ADVANCE!!!!!) B. postępowanie „kroczące”, etapowe zalecane w podstawowej opiece lekarskiej : 1. dodanie insuliny bazalnej do dotychczasowego leczenia OHD* 2. dodanie 1 wstrzyknięcia insuliny krótko lub szybko działąjącej Kolejne etapy (po zoptymalizowaniu insuliny bazalnej) 3. kolejne wstrzyknięcia insuliny krótko lub szybko działającej, o ile potrzeba, Terapia wg schematu: podstawowa – posiłkowa (ang „basal – prandial”) choć o dużym znaczeniu dla chorych na cukrzycę typu 2 jest trudna do rozpoczęcia w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. * "fix the fasting first" Edelman S i wsp. Osteopath Med Prim Care. 2007, 20;1:9

AD2. Efekt inkretynowy- istotnie większa sekrecja insuliny po doustnym podaniu glukozy niż po dożylnym (70%)

Inkretynomimetyki – redukcja HbA1c przy równoczesnym zmniejszeniu masy ciała!

Wpływ GLP-1 na morfologię ludzkich wysp Langerhansa in vitro Control GLP-1 Day 1 Day 3 Day 5 Wyspy trzustkowe hodowane w nieobecności GLP-1 zatracają 3-D organizację w ciągu 5 dni (>45%) GLP-1 hamuje dezorganizację wysp trzustkowych (tylko ok. 15%) (p<.01 vs kontrola) DISCUSSION Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) added to freshly isolated human islets preserved morphology and inhibited cell apoptosis BACKGROUND The aim of the study was to investigate the capability of GLP-1 to preserve the viability and function of freshly isolated human islets Human islets were cultured for 5 days in the presence or absence of GLP-1 (10 nM, added every 12 hours) Islets were collected from donors but were unsuitable for transplantation due to serologic testing or inadequate islet yield GLP-1 was also found to increase the expression of cell-protective factors (Bcl-2) and decrease the expression of pro-apoptotic factors (caspase-3) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society ©.

Wprowadzenie inkretynomimetyków i blokerów DPP IV największym osiągnięciem w farmakoterapii cukrzycy XXI wieku są to leki innowacyjne (z nowych grup leków hipoglikemizujących wprowadzono w ostatnim 10-leciu jedynie glinidy i glitazony oraz nowe postacie „starych leków”) poszerzają możliwości terapeutyczne wykazują neutralny lub redukujący wpływ na masę ciała promują biosyntezę insuliny odtwarzają pierwszą fazę sekrecji insuliny

Wprowadzenie blokerów DPP IV ainkretynomimetyków i największym osiągnięciem w farmakoterapii cukrzycy w XXI wieku obniżają glikemię poposiłkową redukują HbA1c w stopniu zbliżonym do innych leków hipoglikemizujących (~1%) prawdopodobnie chronią komórki beta trzustki przed apoptozą praktycznie nie stwarzają ryzyka hipoglikemii osiągnięty efekt terapeutyczny jest długotrwały dostępne wyniki badań klinicznych są bardzo zachęcające, klasyfikując tą grupę leków na czele skutecznych i bezpiecznych leków hipoglikemizujących

Bezpieczeństwo inkretynomimetyków i DPP-IV inh Na ogół dobrze tolerowane Najczęstszymi objawami niepożądanymi inkretynomimetyków są niepożądane reakcje ze strony przewodu pokarmowego Brak niebezpieczeństwa hipoglikemii!! - Uwaga – doniesienia (35 przypadków ostrego krwotocznego zapalenia trzustki i 5 zgonów!!!

Metformina korzystna u chorych na T2DM współistniejącą z niewydolnością serca (a) Pacjenci z zaawansowaną niewydolnością serca leczeni metforminą mieli mniejsze wieksze szansę na przeżycie w ciągu rocznej obserwacji niż nie otrzymujący tego leku (przeżyło 91% vs 76%, HR 0.37, p=0.007) (b) Śmiertelność pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca była istotnie mniejsza u chorych leczonych metforminą (16,1% vs 19,8%, p<0.01). (c) W roku 2006 FDA usunęła niewydolność serca jako przeciwwskazanie dla metforminy, zalecając jednak ostrożność Shah DD et al. J Card Fail 2010;16:200-6, b. Aguilar D et al. 2010; Circ Card Fail 2011;4:53-8, c. Khalaf KI et al. Tex Heart Inst J 2012;39:174-9

Leki hipoglikemizujące u chorych z niewydolnością serca (HF) 1.Metformina –zmniejsza ryzyko zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z innymi lekami hipoglikemizującymi i insuliną (OR- 0.86) i w porównaniu do PSU (RR - 0.70). Nie zwiększa częstości hospitalizacji z jakiegokolwiek powodu, w tym z powodu HF 2. Insulina – zwiększa ryzyko zgonu (OR -1.25) 3. TZDs – zmniejszają ryzyko zgonu (OR – 0.83), ale zwiększają ryzyko hospitalizacji z powodu HF (OR – 1.13, p=0.004) Eurich TD et al.BMJ 2007;335:497

Zwiększenie wydalania Flozyny – leki hamujące SGLT2,co skutkuje zwiększeniem sekrecji glukozy z moczem Dieta Wchłanianie glukozy Flozyny Glukoza we krwi Reabsorbcja glukozy Zwiększenie wydalania glukozy zmodyfikowane

Nowe nie zawsze znaczy lepsze Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus. Bolen i wsp: Ann Intern Med. 2007,147 Cel : przegląd literatury anglojęzycznej dotyczącej skuteczności i bezpieczeństwa doustnych leków hipoglikemizujacych w leczeniu cukrzycy typu 2: II generacja pochodnych sulfonylomocznika, biguanidów, tiazolidynodionów, meglitinidów i inhibitorów alfa –glukozydazy Materiał: wyselekcjonowano 216 kontrolowanych badań klinicznych i kohortowych oraz 2 artykuły o charakterze obszernych przeglądów Wynik: starsze leki hipoglikemizujące w porównaniu z nowszymi, bardziej kosztownymi lekami wykazują podobny lub lepszy wpływ na kontrolę glikemii, profil lipidowy i inne pośrednie punkty końcowe. Konieczne są badania oceniające i porównujące wpływ leków hipoglikemizujących na twarde punkty końcowe

Podsumowanie Współczesna farmakoterapia cukrzycy : rozpoczynanie terapii od leczenie niefarmakologicznego, niezależnie od typu cukrzycy w cukrzycy typu 1 – preparaty insuliny egzogennej konieczne do przeżycia w cukrzycy typu 2 metformina - lekiem 1-rzutu leczenie intensywne, wielokierunkowe, ale z uwzględnieniem indywidualnych cech chorego (niżej nie zawsze znaczy lepiej!) aktywniejsze podejście do modyfikacji terapii, w tym do wcześniejszego wprowadzania insuliny próby farmakologicznego hamowania apoptozy i stymulacji proliferacji komórek beta

Czy tylko marzenie?