Leczenie systemowe, rak piersi i rak płuca Aleksandra Łacko Katedra Onkologii

Wydolność leczenia onkologicznego Chirurgia 22/100 RT 17/100 Chemioterapia 5/100 Leczenie skojarzone CT/Chir/RT Leczenie celowane

Leczenie systemowe Chemioterapia Hormonoterapia Immunoterapia Przeciwciała Immunotoksyny Radioimmunoterapia IL, IFN, LAK Leczenie celowane Inhibitory przekazu sygnału Inhibitory angiogenezy Przeciwutleniacze Inhibitory metallomatriksproteinaz Terapia genowa

Chemioterapia CT monolekowa vs wielolekowa Zasady doboru cytostatyków Cel leczenia Współczynnik ryzyko/korzyść Toksyczność leczenia Leczenie systemowe vs miejscowe Leczenie systemowe + miejscowe= leczenie skojarzone

Chemioterapia Zasady doboru cytostatyków Leki o różnym mechaniźmie działania Leki nie dające oporności krzyżowej Których toksyczność nie nakłada się Podawane w maksymalnych tolerowanych dawkach w odpowiednim rytmie

Chemioterapia Cele leczenia Radykalna vs paliatywna CT choroby w stadium uogólnienia (pierwotna) CT uzupełniająca Rak piersi Rak jelita grubego Rak jajnika CT neoadiuwantowa NDRP Nowotwory u dzieci Skojarzona z RT DRP Nowotwory regionu głowy i szyi

Chemioterapia Nowotwory, w których CT- jako samodzielna metoda leczenia stosowana jest z intencją wyleczenia Ostre białaczki Chłoniaki Choroba trofoblastyczna Nowotwory germinalne Nowotwory u dzieci

LECZENIE SYSTEMOWE MOŻLIWOŚCI WYLECZENIA * ALL - dzieci ± 60% - dorośli ± 30% * AML - ± 40% * N. lite - dzieci ± 80% * HD - ± 80% * N. zarodkowe ± 80% * NHL - ± 30% * CCT > 90%

Chemioterapia Nowotwory, w których CT w skojarzeniu z innymi metodami leczenia onkologicznego jest stosowana z założeniem radykalnym Rak piersi Rak jajnika Rak jelita grubego Mięsaki tkanek miękkich u dzieci DRP Nowotwory u dzieci

POWIKŁANIA PO CT Kolejny cykl CT Neutropenia Infekcje CT Powikłania metaboliczne Opóźnione N&W Zespół śluzówkowy Niedokrwistość Powikłania późne 0(dni) 5 7 14 21 mies,lata

Toksyczność CT, CT/RT w leczeniu nowotworów regionu głowy i szyi Zapalenie śluzówek CT- 40-50% RT- 60% CT+RT- 80%

ZAPALENIE ŚLUZÓWEK JAMY USTNEJ Postępowanie Zapobieganie Monitorowanie Wczesne leczenie przeciwgrzybicze Inne leki

RAK PIERSI

Rak piersi Najczęstszy nowotwór u kobiet Rosnący trend umieralności i zachorowalności 10 981 nowych zachorowań /2000 Etiologia Płeć Wiek Rodzinne występowanie r.p. w młodym wieku Pierwsza miesiączka w młodym wieku Późna menopauza Długotrwała HTZ Choroby proliferacyjne piersi Nosicielstwo mutacji BRCA1 BRCA2

RAK PIERSI - POLSKA EPIDEMIOLOGIA 1978 1993 1996 Zachorowalność 4860 8416 9681  15%  49% Umieralność 3312 4381 4738  8%  43% % Zachorowalność / umieralność 68% 52% 49%

Co 12-24 m 1/12 m 1/ miesiąc >49 Nie* 40-49 Nie 1/36 m 20-40 Rak piersi- schemat badań profilaktycznych (dla kobiet bez objawów i dodatkowych czynników ryzyka) Co 12-24 m 1/12 m 1/ miesiąc >49 Nie* 40-49 Nie 1/36 m 20-40 MMG BADANIE LEKARSKIE SAMOBADANIE WIEK

Rak piersi-patomorfologia Raki przedinwazyjne Rak przewodowy Rak zrazikowy Raki inwazyjne (naciekające) Rak rdzeniasty Rak śluzotwórczy Rak cewkowy Inne rzadkie typy

Rak piersi- ocena st. zaawansowania System stopniowania (AJCC-2003) T (guz) N (węzły chłonne) M (przerzuty odległe)

Rak piersi- ocena st. zaawansowania Tx- tu nie może być oceniony T0- brak tu Tis- carcinoma in situ T1- tu < 2 cm T2 - tu >2 cm, ale > 5 cm T3 - tu > 5 cm T4- tu każdej wielkości naciekający ścianę klp lub skórę T4a- naciek ściany klp T4b-obrzęk, owrzodzenie, guzki satelitarne w skórze T4c- T4a i T4b T4d- rak zapalny

Rak piersi- ocena st. zaawansowania Nx- regionalnych LN nie można ocenić N0- brak przerzutów w LN N1- przerzuty do ruchomych LN pachowych po stronie guza N2- przerzuty do nieruchomych LN pachowych po stronie guza, lub w klinicznie jawnych LN piersiowych wewn (jeśli przerzuty w LN pachowych są klinicznie nie stwierdzone) N2a- przerzuty do nieruchomych LN pachowych po stronie guza N2b-przerzuty w klinicznie jawnych LN piersiowych wewn(jeśli przerzuty w LN pachowych są klinicznie nie stwierdzone) N3- przerzuty w LN podobojczykowych po stronie guza lub klinicznie jawnych LN piersiowych wewn po stronie guza przy obecności klinicznie jawnych przerzutów w LN pachy po stronie guza lub przerzuty w Lnnadobojczykowych po stronie guza, z zajęciem lub bez zajęcia LN piersiowych wewn lub pachowych

Rak piersi-czynniki rokownicze Wiek Stan menopauzalny Typ histol. I st. złośliwości (G) Liczba zajętych przez nowotwór węzłów chłonnych Stopień ekspresji ER i PgR Stopień ekspresji receptora HER2

Rak piersi-leczenie Przedinwazyjny rak piersi Inwazyjny rak piersi Rak przewodowy in situ (DCIS) Rak zrazikowy in situ (LCIS) Inwazyjny rak piersi Operacyjny (stopień I, II część chorych w stopniu IIIA) Nieoperacyjny (część chorych w stopniu IIIA, wszystkie chore w stopniu IIIB) Uogólniony rak piersi (stopień IV)

Rak piersi-leczenie raka przedinwazyjnego LCIS Obserwacja (ryzyko powstania raka inwazyjnego-20% w okresie 15 lat) Badanie kliniczne co 6-12 m przez 5 lat, MMG co 12 m DCIS Mastektomia prosta (zajęcie >2 kwadrantów) Oszczędzające leczenie chirurgiczne TAM w leczeniu uzupełniającym (ER/PgR+)

Rak piersi-leczenie raka inwazyjnego w stopniu I, IIA i IIB Leczenie chirurgiczne Mastektomia+ limfadenektomia pachowa Oszczędzające (wycięcie guza z marginesem tk. zdrowych + limfadenektomia pachowa +RT Leczenie uzupełniające Chemioterapia Hormonoterapia Radioterapia

Leczenie chirurgiczne Mastektomia+ limfadenektomia pachowa Oszczędzające (wycięcie guza z marginesem tk. zdrowych + limfadenektomia pachowa +RT Limfadenektomia – usunięcie węzłów chłonnych piętra I, II i III Limfadenektomia – usunięcie węzłów chłonnych piętra I, II Cecha N0 Największy wymiar guza < 3 cm Doświadczenie chirurgicznie Ocena węzła wartowniczego

Rak piersi-uzupełniające leczenie systemowe Czynniki decydujące o wskazaniach do systemowego leczenia uzupełniającego pTNM Liczba zajętych przerzutowo węzłów chłonnych Cecha G ER i PgR Stan menopauzalny Wiek Choroby przebyte i współistniejące

Rak piersi-uzupełniające leczenie systemowe, grupy ryzyka Grupa niskiego ryzyka (wszystkie z wymienionych) Średnica guza <1cm G1 ER, PgR + Wiek >35 lat Grupa wysokiego ryzyka (jeden z wymienionych) Średnica guza >1cm G2 lub G3 ER, PgR - Wiek <35 lat

Rak piersi-uzupełniające leczenie systemowe Hormonoterapia TAM (20mg/dz-5 lat) w przypadku ER, PgR+ Kastracja (Chir/RT/ aLHRH)- chore przed menopauzą, ER, PgR+ Chemioterapia Kwalifikacja pN+, ER/PgR- pN0, z kategorii wysokiego ryzyka nawrotu Czas leczenia 4-6 miesięcy Schematy leczenia CMF (cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl) AC, FAC, EC, FEC (z udziałem antracyklin)

Rak piersi-uzupełniająca RT Po chirurgicznym leczeniu oszczędzającym Po mastektomii Przerzuty w co najmniej 4 węzłach chłonnych W ocenie patologicznej guz> 5 cm Dodatnie marginesy chirurgiczne

Rak piersi-leczenie raka inwazyjnego w stopniu IIIA i IIIB Stadium pierwotnie operacyjnie (T3N1M0) – leczenie jak w stopniu I i II Stadium pierwotnie nieoperacyjne (każde TN2M0) Pierwotna CT lub HT (3-4 miesiące) Leczenie lokoreginalne Radykalna mastektomia lub leczenie oszczędzające Radykalna RT (brak RR lub p/wskazania do leczenia chirurgicznego)

Rak piersi-leczenie raka uogólnionego (st Rak piersi-leczenie raka uogólnionego (st. IV) i nawrotów po leczeniu pierwotnym Chore z nawrotem miejscowym (wznowa) Chore z uogólnieniem po leczeniu pierwotnym lub uogólnieniem pierwotnym

Rak piersi-leczenie nawrotów po leczeniu pierwotnym Stan po pierwotnej mastektomii radykalnej Wycięcie zmiany w przypadkach kwalifikujących się do leczenia chir i/lub RTH okolicy ściany klatki piersiowej i okolicznych w. chł z ewentualną dodatkową dawką na okolicę wznowy Stan po pierwotnym leczeniu oszczędzającym Mastektomia radykalna

Rak piersi-leczenie raka uogólnionego (st. IV) Zasady ogólne W pierwszej kolejności (w przypadkach uzasadnionych) HTH W przypadku CT – stałe monitorowanie odpowiedzi, działań niepożądanych, PS, stanu ogólnego Paliatywna radioterapia Leczenie radioizotopami bisfosfoniany

RAK PŁUCA

RAK PŁUCA Polska/rocznie Zachorowalność ~ 20 000 M ~ 16 000/ K ~ 4000 Wskaźnik przeżyć 5-letnich <10%

RAK PŁUCA- WYNIKI LECZENIA Późne rozpoznanie Pierwotne zaawansowanie III ~ 40% IV ~ 40% Zły stan sprawności Choroby współistniejące Wiek >65rż ~ 50% >70rż ~ 25% Ograniczona dostępność RT Niewielki udział leczenia skojarzonego

RAK PŁUCA- POPRAWA WYNIKI LECZENIA Rozpoznanie i ustalenie stopnia zaawansowania Optymalna kwalifikacja chorych do leczenia TK/MRI/PET/USG Mediastinoskopia/wideotorakoskopia Leczenie chirurgiczne Postępowanie skojarzone

Rak płuca-typy histopatologiczne Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) 80% Rak płaskonabłonkowy 30% Rak gruczołowy 35% Rak wielkokomórkowy 10% Inne rzadkie typy histologiczne 5% Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) 20%

Rak płuca- badanie przedmiotowe Wywiad Objawy związane z obecnością guza i miejscowym szerzeniem się nowotworu Objawy ogólne

Rak płuca- badanie przedmiotowe Wywiad Palenie tytoniu Wywiad rodzinny Narażenie zawodowe

Rak płuca- badanie przedmiotowe Objawy związane z obecnością guza i miejscowym szerzeniem się nowotworu Kaszel Duszność Krwioplucie Ból w klatce piersiowej Nawrotowe lub przedłużające się zapalenie płuc Chrypka Zaburzenia połykania Ból barku

Rak płuca- badanie przedmiotowe Objawy ogólne Bóle stawów Osłabienie ogólne Ubytek masy ciała Podwyższenie ciepłoty ciała Zaburzenie czucia powierzchownego Objawy zakrzepowego zapalenia żył Inne objawy zespołów paraneonowotworowych

Rak płuca- badanie przedmiotowe Objawy związane ze zwężeniem lub obturacją oskrzeli Powiększenie węzłów chłonnych Objawy płynu w jamie opłucnowej Objawy płynu w worku osierdziowym i naciekania mięśnia sercowego Objawy zespołu żyły głównej górnej Powiększenie wątroby Objawy paraneonowotworowe Objawy ze strony OUN i obwodowego układu nerwowego

Rak płuca –diagnostyka radiologiczna Konwencjonalna radiografia Obecność cienia krągłego Zmiana zarysu wnęki Zaburzenia powietrzności o charakterze zarówno rozedmy, jak i niedodmy Zmiany naciekowe

Rak płuca – badania diagnostyczne Badanie cytologiczne plwociny Badanie cytologiczne popłuczyn oskrzelowych Biopsja przez ścianę oskrzeli Badanie cytologiczne wysięku opłucnowego lub/i biopsja opłucnej Biopsja zmienionych węzłów chłonnych Mediastinoskopia Bronchofiberoskopia fluorescencyjna z biopsją Torakoskopia Biopsja ogniska przerzutowego Torakotomia (po wyczerpaniu wszystkich możliwości!!!)

Rak płuca- ocena stopnia zaawansowania klinicznego NDRP (TNM) 0 TxN0M0 IA T1N0M0 IB T2N0M0 IIA T1N1M0 IIB T2N1M0, T3N0M0 IIIA T1 N2 M0; T2N2M0, T3N1M0, T3N2M0 IIIB każde T, N3, M0; T4, każde N, M0 IV każde T, każde N, M1 DRP LD (stadium choroby ograniczonej) ED (stadium choroby rozległej)

NDRP- ocena stopnia zaawansowania klinicznego Tx niemożliwy do oceny T0 nie stwierdza się guza T1guz śr<3cm, otoczony miąższem płucnym lub opłucną, bez naciekania oskrzeli głównych T2 śr>3cm lub zajęcie oskrzela gł w odległości <2cm od ostrogi gł lub naciekanie opłucnej lub towarzysząca niedodma lub zapalenie płuc dochodzące do okolicy wnęki nie zajmując całego płuca, T3 każda wielkość guza z naciekaniem: ściany klp, przepony, opłucnej śródpiersiowej, osierdzia lub guz oskrzela głównego <2cm od ostrogi głównej lub guz z niedodmą lub zapaleniem całego płuca T4 każda wielkość guza z naciekaniem: śródpiersia, serca, wielkich naczyń, tchawicy, przełyku, kręgów, ostrogi głównej lub wysięk opłucnowy lub zmiany satelitarne w obrębie tego samego płuca co ognisko pierwotne N Nx niemożliwe do oceny N0 nie stwierdza się przerzutów w węzłach chłonnych N1przerzuty w w.chł. okołooskrzelowych i/lub wnękowych po stronie guza N2 przerzuty w w.chł. śródpiersia po stronie guza i/lub w. rozwidlenia tchawicy N3 przerzuty w w.chł. śródpiersia lub wnęki po stronie przeciwnej, pod m.pochyłym lub nadobojczykowych po stronie guza M Mx niemożliwa do oceny M0 brak przerzutów odległych M1 obecne przerzuty odległe

NDRP-PRZEŻYCIA Operacyjny NDRP- 20% 5 OS-30% Nieoperacyjny NDRP- 80% 5 OS-3% 8,4%

NDRP- leczenie Chirurgia Radioterapia Chemioterapia Radykalna Jako element leczenia skojarzonego Radioterapia Paliatywna Chemioterapia

NDRP- stadium operacyjne vs nieoperacyjne Stopnie zaawansowania kwalifikujące do pierwotnego leczenia chirurgicznego I, II, IIIA (N1) Stopnie zaawansowania pierwotnie nieoperacyjne IIIA (N2)- CT przedoperacyjna IIIB- CT/RT lub RT lub CT IV- paliatywna CT

NDRP Czynniki ograniczające skuteczność leczenia chirurgicznego Obecność mikroprzerzutów Nieradykalna resekcja guza pierwotnego

NDRP Metody zmierzające do poprawy wyników leczenia: Leczenie przedoperacyjne RT CT CT/RT Leczenie pooperacyjne Skojarzona RT+CT

NDRP Leczenie uzupełniające (pooperacyjne) RT CT Obecność kom. npl w linii cięcia chir. Niewiarygodne oznaczenie cechy pN2 Dawka 55-65 Gy CT Brak wskazań

NDRP Leczenie przedoperacyjne- CT- pIIIA (pN2) 2 lub 3 cykle CT opartej o DDP Konieczna ocena odpowiedzi po każdym cyklu leczenia Leczenie chirurgiczne po ustąpieniu objawów toksyczności hemotologicznej i/lub 21 dni po podaniu ostatniego cyklu CT

NDRP Skojarzona CT/RT (IIIB)- jednoczasowa lub sekwencyjna T4 i każde N lub każde T i N3 1 lub 2 cykle CT przed RT Program CT zawierający DDP (cisplatynę) + Winorelbina lub, Winblastyna lub, Windezyna lub, Etopozyd

NDRP CT paliatywna w IV st. zaawansowania RT paliatywna Dobry stan sprawności Ubytek masy ciała <10% Możliwość obiektywnej oceny odpowiedzi RT paliatywna Dawka 20 Gy w 5 frakcjach lub 30 Gy w 10 frakcjach Obszar: guz pierwotny z marginesem 2 cm

Drobnokomórkowy Rak Płuca 20-25% wszystkich nowotworów płuca Szybki wzrost Wczesny rozsiew Szybka selekcja klonów chemioopornych Złe wyniki leczenia Chemio i radiowrażliwość

DRP-wyniki leczenia

Drobnokomórkowy Rak Płuca Klasyfikacja zaawansowania Stadium choroby ograniczonej (LD)20-30% Stadium choroby rozległej (ED)-70-80%

Drobnokomórkowy Rak Płuca LD Zmiany w obrębie połowy klp oraz w Węzłach chłonnych wnęk (jedno lub obustronnie) i Śródpiersia (jedno lub obustronnie) i Nadobojczykowych (po stronie guza i przeciwnej) Wysięk opłucnowy po stronie guza ED (zmiany nie mieszczące się w definicji ED)

DRP- stadium LD vs ED Ocena guza Ocena regionalnych węzłów chłonnych TK, MR, Rtg, endoskopia, cytologia płynu osierdziowego i opłucnowego Ocena regionalnych węzłów chłonnych TK, MR, endoskopia, mediastinoskopia, torakoskopia, EUS, BAC Ocena narządów stanowiących potencjalną lokalizację przerzutów USG, TK jb; scyntygrafia, TK mózgu, biopsja szpiku, biopsja nadnerczy przy kwalifikacji do leczenia skojarzonego

DRP-leczenie Chemioterapia wielolekowa Chemioterapia wielolekowa + RT klp (LD) Chemioterapia wielolekowa + RT klp (LD) + RT OUN (CR)

DRP-leczenie skojarzone Wznowa miejscowa w LD po CT >50% CT+RT daje lepsze wyniki leczenia niż CT, u chorych w stadium LD CT- 3OS 8.9% CT+RT 3OS 14.3% (Pignon JP, Arriagada: N Eng J Med. 1992)

DRP-leczenie skojarzone Schemat CT Schemat RT Naprzemiennie Jednoczasowo sekwencyjnie Dawki i frakcjonowanie RT Rola PCI w leczeniu skojarzonym

DRP-leczenie skojarzone CT+RT>CT Perry i wsp. JCO 1999 MOS 15m vs 11 m 2OS 28% vs 12% CT+HF-RT> CT+RT Turrisi i wsp. N Engl J Med. 2000 2OS 47% vs 41% 5OS 26% vs 16% CT+wczesna RT> CT+późna RT Johnson i wsp. JCO 1998 5OS 25% vs 16%

DRP-leczenie skojarzone Program Turrisiego- leczenie jednoczasowe CT(PE) 1 2 3 4 RT (BID, 2x1,5 Gy do 45 Gy)

DRP-leczenie skojarzone Program Arriagady- leczenie sekwencyjne CT(PE) 1 2 3 4 5 6 RT 20Gy 20Gy 15Gy

DRP-PCI Zmniejsza częstość nawrotów w OUN Zależne od dawki Korzyści w czasie przeżycia 5% Nie wydają się zależne od dawki Neurotoksyczność <10% Stwierdzane przed RT; +/- 50% PCI Czas i dawki ??

DZIĘKUJĘ