NOWOTWORY

NOWOTWÓR nowotwór - nowy twór, wzrost oncos = tumor cancer  carcinoma nomenklatura - ...oma,...ak klasyfikacja

Parenchyma, stroma (naczynia, desmoplazja) Nowotwory niezłośliwe (fibroma, chondroma, adenoma, papilloma, cystadenoma), polip Nowotwory złośliwe (mięsak, rak) Guzy mieszane Teratoma, hamartoma, choristoma

ZRÓŻNICOWANIE I ANAPLAZJA - stopień podobieństwa komórek nowotworu do komórki macierzystej zarówno morfologicznie jak i czynnościowo - brak zróżnicowania = anaplazja - nowotwory złośliwe vs niezłośliwe

Anaplazja: pleomorfizm, hyperchromazja, N:C, mitozy, komórki olbrzymie Dysplazja Rak in situ, rak wczesny Tempo wzrostu (frakcja komórek proliferujących, apoptoza, wpływ na terapię)

NOWOTWORY ŁAGODNE ekspansywny, powolny wzrost dobrze odgraniczone, często otorebkowane dobrze zróżnicowane, przypominają macierzystą tkankę niska aktywność mitotyczna nie dają przerzutów

NOWOTWORY ZŁOŚLIWE carcinoma, sarcoma różne tempo wzrostu, przerzuty naciekanie, brak zahamowania kontaktowego różny stopień zróżnicowania, anaplazja nieprawidłowe mitozy

DROGI SZERZENIA SIĘ NOWOTWORÓW Wzrost miejscowy, naciekanie otoczenia powierzchnia błon surowiczych (carcinosis pleurae, peritonei) naczynia chłonne naczynia krwionośne (płuca, wątroba)

Zachorowalność na nowotwory złośliwe w Polsce w 2002 r: Mężczyźni - rak płuca – 26,1% - rak jelita grubego – 11,1% - rak prostaty – 9,0% - rak pęcherza moczowego – 6,6% - rak żołądka – 5,9%

Kobiety - rak sutka – 21,3% - rak jelita grubego – 10,2% - rak płuca – 7,7% - rak trzonu macicy – 6,7% - rak szyjki macicy – 6,4% - rak jajnika – 5,7%

Zgony na nowotwory złośliwe w 2002 r: Mężczyźni - rak płuca – 33,3% - rak jelita grubego – 9,4% - rak żołądka – 7,6% - rak prostaty – 6,9% - rak pęcherza moczowego – 4,1%

Kobiety - rak sutka – 12,9% - rak jelita grubego – 12,1% - rak płuca – 11,5% - rak jajnika – 5,8% - rak żołądka – 5,5% - rak szyjki macicy – 5,0%

CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE UV, azbest, chlorek winylu , 2-naftylamina nadwaga, alkohol, papierosy

WIEK 55 - 74 rż. - największa liczba zgonów nowotworowych dzieci - leucaemia/ lymphoma, medulloblastoma, neuroblastoma, nephroblastoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma

PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE Tylko w części „rodzinnych nowotworów” opisano konkretne zaburzenie genetyczne Dziedziczne zespoły nowotworowe (AD) Zespoły uszkodzonej naprawy DNA (defective DNA-repair syndromes) (AR) Nowotwory rodzinne

PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE DZIEDZICZNE ZESPOŁY NOWOTWOROWE (AD): Rodzinne retinoblastoma (Rb) Rodzinna polipowatość jelita grubego (APC) MEN (MEN1- menin transcr. factor, MEN2a-protoonkogen RET kinaza tyr) Neurofibromatosis 1 i 2 (NF 1, NF 2) Melanoma (p16) Zespół Li Fraumeni (p53) Także HNPCC

Dziedziczenie AD mutacja pojedynczego genu nowotwory dotyczące określonego narządu lub kilku narządów specyficzny fenotyp niepełna penetracja różna ekspresja

Syndrome Gene Chrom Nervous system Skin and other tissues Neurofibromatosis 1 (von Recklinghausena) NF1 17q11 Multiple neurofibomas, MPNST, glioma n. optici, astrocytomas Plamy "Cafe-au-lait", axillary freckling, phaeochromocytoma, hamartoma tęczówki, białaczka Neurofibromatosis 2 NF2 22q12 Bilateral schwannomas n. VIII, peripheral schwannomas, multiple meningeoma, ependymoma of spinal cord, astrocytoma Retinal hamartoma Von Hippel-Lindau VHL 3p25 Haemangioblastoma Adenocarcinoma renis, pheochromocytoma, cystes Tuberous sclerosis TSC1, TSC2 9q34, 16p13 Astroc. gigantocellulare subependymale, retinal astroc., cortical hamartomas angiofibroma cutis (adenoma sebaceum), fibroma subunguale, rhabdomyoma cordis, adenom. polyps of small intestine, angiomyolipoma renis, cystes Li-Fraumeni TP53 17p13 Astrocytomas, PNET Breast carcinoma, bone and soft tissue sarcomas, adrenocortical carcinoma, leukaemia Cowden PTEN 10q23 Dysplastic gangliocytoma of the cerebellum (Lhermitte-Duclos) Trichilemmomas, fibromas, hamart. Polyps of colon, thyroid neoplasms, breast carcinoma Turcot APC HMLH1 HPSM2 5q21 3p21 7p22 Medulloblastoma Glioblastoma Cafe-au-lait spots, colorectal polyps Naevoid basal cell carcinoma syndrome PTCH 9q31 Multiple carcinoma basocellulare, jaw cysts, ovarian fibromas

niestabilność chromosomalna lub genetyczna Zespoły AR DEFEKT NAPRAWY DNA niestabilność chromosomalna lub genetyczna Zespoły AR - xeroderma pigmentosum - ataxia- teleangiectasia - zespół Blooma - anemia Fanconiego Zespół AD HNPCC hereditary non-polyposis colorectal cancer, (=zesp. Lynch=hereditary mismatch repair deficiency syndrome, HMRDS) (MLH1, MSH2, hPMS1i inne)

NOWOTWORY RODZINNE (sutka, jajnika, jelita grubego, mózgu, czerniaki) młody wiek, nowotwór u kilku krewnych, często obustronny lub wieloogniskowy Brak specyficznego fenotypu sposób przenoszenia (predyspozycja AD? Lub wieloczynnikowy) BRCA1, BRCA2 : geny supresorowe Mutacja tylko w 3% ca mammae, podczas gdy 10-20% raków jajnika i/lub sutka ma jeden z tych dwóch typów raków wśród bliskich krewnych

PREDYSPOZYCJE NIE-GENETYCZNE Replikacja komórek – zmiany regeneracyjne, hiperplastyczne, dysplastyczne Przewlekłe zapalenie (1863 Virchow) – colitis ulcerosa, choroba Leśniowskiego-Crohna, gastritis chronica, hepatitis viralis Nieleczona celiakia , Sjogren s., – MALT lymphoma Lichen sclerosus, asbestosis, silicosis, itd.. Stany / zmiany przedrakowe – keratosis solaris, leukoplakia, hyperplasia endometrii, gastritis chronica atrophica,

KARCINOGENEZA Nabyta lub dziedziczna mutacja Klonalna proliferacja komórki prekursorowej - protoonkogeny (dominujące) - geny supresorowe (recesywne) - geny regulujące apoptozę (dominujące lub recesywne) - geny naprawcze DNA (recesywne)

KARCINOGENEZA JEST PROCESEM WIELOSTOPNIOWYM, ZARÓWNO NA POZIOMIE GENETYCZNYM (NAGROMADZENIE ZABURZEŃ GENETYCZNZYCH) JAK I FENOTYPOWYM Rezultat: heterogenność nowotworu

7 podstawowych zmian w fizjologii komórki determinujących jej złośliwy fenotyp: 1. zdolność do proliferacji bez zewnętrznych sygnałów (aktywacja onkogenów) 2. niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost 3. unikanie apoptozy (p53) 4. defekty w naprawie DNA 5. nieograniczony potencjał replikacyjny 6. nieprzerwana ANGIOGENEZA 7. zdolność do naciekania i przerzutowania

ONKOGENY Onkogeny – czyli zmutowane komórkowe protoonkogeny Produkty onkogenów = onkoproteiny: - są pozbawione ważnych elementów regulujących - ich produkcja nie zależy od czynników wzrostu czy innych zewnętrznych sygnałów

Przykłady onkogenów CZYNNIKI WZROSTU: - PDGF - nadekspresja w astrocytoma, osteosarcoma - FGF - nadekspresja w raku żołądka, amplifikacja w raku pęcherza, sutka, czerniaku

Przykłady onkogenów c.d. RECEPTORY CZYNNIKÓW WZROSTU (stała dimeryzacja i aktywacja bez wiązania GF): HER 1- nadekspresja w raku płaskonabłonkowym płuca i w glejakach HER 2- amplifikacja w raku sutka, jajnika RET- punktowa mutacja w MEN

Przykłady onkogenów c.d. BIAŁKA PRZENOSZĄCE SYGNAŁY Rodzina białek ras wiążących GTP punktowe mutacje: K-ras –w raku trzustki do 90%, też rak jelita grubego i płuca H-ras – w raku nerki i pęcherza moczowego N-ras – w czerniaku

Przykłady onkogenów c.d. BIAŁKA TRANSKRYPCJI JĄDROWEJ - C-MYC - translokacja w chłoniaku Burkitta - N-MYC – amplifikacja w neuroblastoma - L-MYC – amplifikacja w raku drobnokomórkowym płuca

Przykłady onkogenów c.d. REGULATORY CYKLU KOMÓRKOWEGO (cykliny i cyclin-dependent kinases-CDKs) CYKLINA D – translokacja w chłoniaku (mantle cell lymphoma), amplifikacja w raku sutka i przełyku CYKLINA E – nadekspresja w raku sutka CDK4 – amplifikacja lub punktowa mutacja w glejakach, czerniakach

AKTYWACJA ONKOGENÓW Punktowa mutacja - gen ras w raku trzustki rearanżacja chromosomu - translokacja i inwersja (chromosom Ph (9;22), chłoniak Burkitta (8;14), mięsak Ewinga (11;22) (EWS z 22 + FLI1 na 11 = gen fuzyjny) amplifikacja (N-myc, HER-2)

GENY SUPRESOROWE Antyonkogeny hipoteza Knudsona „two-hit” (na przykładzie RB 13q14) utrata heterozygotyczności (LOH) rodzinne retinoblastoma - osteosarcoma, mięsaki tkanek miękkich

Geny supresorowe GEN RB Postać aktywna - hamulec przejścia G1/S inaktywacja = fosforylacja mutacja germinalna - retinoblastoma, osteosarcoma somatyczna mutacja - rak płuca, sutka, pęcherza, glioblastoma

Slide 8.33

Geny supresorowe c.d. GEN p53 „strażnik genomu” Zahamowanie cyklu komórkowego przy uszkodzeniu DNA, naprawa lub apoptoza mutacje w ponad 50% nowotworów zespół LiFraumeni (germinalna mutacja p53) - mięsaki, rak sutka, białaczki, guzy CSN, raki kory nadnercza

Slide 8.34

Geny supresorowe c.d. APC – inaktywacja w: polipowatość rodzinna i rak jelita grubego P16 – melanoma, rak trzustki NF1 - neurofibromatosis, NF2 Kadheryny (rak sutka, żołądka) VHL - zespół von Hippel-Lindau (rak nerki) WT-1 - guz Wilmsa

REGULACJA APOPTOZY bcl-2, bcl-xL bax, bad p53 c-myc

Zaburzenia naprawy DNA Geny naprawcze DNA nie są onkogenne, ale ich mutacje powodują niestabilność genetyczną - HNPCC (mismatch repair) - xeroderma pigmentosum hypersensitivity to sunlight/UV increased skin cancer incidence, premature aging (NER - nucleotide excision repair) –

Zaburzenia naprawy DNA c.d. 1. anemia Fanconiego Anemia + ostra białaczka szpikowa + wady wrodzone 2. zespół Blooma Nadwrażliwość na światło, białaczki 3. ataxia-teleangiectasia: - gen ATM, 1% nosicieli w populacji, ubytek komórek Purkinjego w móżdżku, niedobory immunologiczne, ostra wrażliwość na promieniowanie jonizujące, nowotwory limfatyczne

ANGIOGENEZA Granica odżywienia 1 - 2 mm Nowe śródbłonki stymulują wzrost guza: insulin-likeGF, PDGF Przerzuty Czynniki angiogenne związane z nowotworem - VEGF, bFGF Inhibitory angiogenezy – angiostatyna, endostatyna

MECHANIZMY INWAZJI I PRZERZUTOWANIA Inwazja ECM - - oddzielenie komórki (rozluźnienie połączeń) - przyłączenie komórki do elementów ECM - degradacja ECM - migracja

ROZSIEW KRWIOPOCHODNY Agregaty z płytkami Cząsteczki adhezyjne - CD44 Organotropizm: - naturalny drenaż - ligandy, chemoatraktanty, inhibitory proteaz

KARCINOGENEZA CHEMICZNA Inicjacja - mutacja (trwałe uszkodzenie DNA) Promocja - proliferacja (efekt odwracalny, nie wpływa bezpośrednio na DNA, podatność na nowe mutacje)

Inicjatory bezpośrednie INICJACJA Inicjatory bezpośrednie (silnie elektrofilne, reakcje z DNA, RNA i białkami, efekt letalny lub mutacja) - alkilujące (leki przeciwnowotworowe) cyklofosfamid - acylujace

Inicjatory bezpośrednie INICJACJA Inicjatory bezpośrednie (silnie elektrofilne, reakcje z DNA, RNA i białkami, efekt letalny lub mutacja) - alkilujące (leki przeciwnowotworowe) cyklofosfamid

Inicjatory pośrednie (prokarcinogeny): metabolizm - monooksygenazy zależne od cytochromu P-450 (polimorfizm genów) - poli- i heterocykliczne węglowodory aromatyczne (nowotwory różnych narządów, palenie tytoniu, smażenie i wędzenie mięsa)

- aminy aromatyczne i barwniki (głównie wątroba - żółcień maślana, pęcherz – β-naftyloamina) - naturalne produkty (aflatoksyna B, gryzeofulwina) - nitrozoaminy (przewód pokarmowy) - chlorek winylu, azbest, chrom, nikiel, arsen

Promotory: - egzogenne (leki, fenol, alkohol, infekcja wirusowa – uszkodzenie - proliferacja) - endogenne (hormony - wątroba, sole żółciowe- jelito grube)

PROMIENIOWANIE UV Raki skóry, czerniak (różnice geograficzne) UVB (UVC - ozon) tworzenie dimerów pirymidynowych w DNA NER (nucleotide excision repair) – xeroderma pigmentosum mutacje genów (ras, p53)

PROMIENIOWANIE JONIZUJĄCE Każdy typ promieniowania nawet dawki terapeutyczne białaczki (poza CLL) raki tarczycy (u młodych ludzi) raki sutka, płuc, ślinianek względnie oporne - skóra, kości, przewód pokarmowy

CZYNNIKI MIKROBIOLOGICZNE Wirusy DNA - HPV - rak szyjki macicy, jamy ustnej i krtani - EBV - chłoniak Burkitta typ afrykański, chłoniaki B-komórkowe przy immunosupresji (infekcja HIV i przeszczepy), ziarnica złośliwa (niektóre typy), rak nosogardzieli - wirus hepatitis B - rak wątroby

Wirusy RNA - HCV - HTLV-1 Helicobacter pylori - rak żołądka - chłoniak żołądka

WPŁYW NOWOTWORU NA ORGANIZM Efekt miejscowy (ucisk, owrzodzenia, krwawienie) Efekt hormonalny (brak lub nadmiar) Kacheksja nowotworowa (anorexia, TNF-alfa, IL-1, IFN-gamma) Zespoły paranowotworowe (10%)

Endokrynopatie: - hiperkalcemia - rak sutka, nerki, płuca, jajnika - zespół Cushinga - rak płuca, trzustki - hipoglikemia - rak wątroby, fibrosarcoma - zespół rakowiaka - rak trzustki - policytemia – rak nerki, wątroby

Zespoły nerwowo-mięśniowe: - zesp. Miasteniczny Lamberta-Eatona – rak płuca Zaburzenia dermatologiczne: - dermatomyositis – rak sutka, płuca - acanthosis nigricans – rak płuca, żołądka Zaburzenia naczyniowe: - thrombophlebitis migrans – rak trzustki

KLASYFIKACJE Grading - stopień zróżnicowania (klasyfikacja Brodersa) Staging - TNM Klasyfikacje: Clarka, Callendera, Laurena, Goseki, Astlera-Collera, Blooma-Richardsona

KLASYFIKACJE Grading - stopień zróżnicowania Staging - TNM (klasyfikacja Brodersa) Stopnie WHO, stopnie wg Gleasona Staging - TNM Klasyfikacje: Clarka, Laurena, Astlera-Collera, Blooma-Richardsona

DIAGNOSTYKA cytologia (złuszczeniowa, FNA) histologia (grading, staging, marginesy, uwagi kliniczne i rokownicze) immunocytochemia (markery) techniki molekularne cytometria przepływowa

MARKERY hormony (HCG, kalcytonina, ektopowe hormony, VMA) antygeny onkofetalne (CEA, alfa-fetoproteina) izoenzymy ( PAP, NSE) immunoglobiny, PSA glikoproteiny (CA-125: jajnik, CA-19-9: trzustka, CA-15-3: sutek)