Od kwasu foliowego do homocysteiny Ewa Mierzejewska

Etiologia wad wrodzonych genetyczne 28% wieloczynnikowe 23% teratogeny 3% maciczne 3% ciąża mnoga 0.5 % nieznane 43%

Teratogeny Pierwiastki: Promieniowanie RTG, jonizujące Używki Leki: aminopteryna, metotreksat ACE inhibitory karbamazepina fenytoina kwas walproinowy kwas izotretinoinowy stilbestrol tetracykliny thalidomid jodki, propylothiouracyl warfaryna Pierwiastki: ołów rtęć Promieniowanie RTG, jonizujące Używki przewlekły alkoholizm palenie papierosów narkotyki

Teratogeny Zakażenia wewnątrzmaciczne: Przewlekłe choroby matki: cytomegalowirus różyczka toksoplazmoza ospa wietrzna parwowirusy Przewlekłe choroby matki: cukrzyca fenyloketonuria układowy toczeń rumieniowy

Na które czynniki mamy wpływ? genetyczne 28% wieloczynnikowe 23% Nie Tak teratogeny 3% ciąża mnoga 0.5 % maciczne 3%  nieznane 43%

 Homocysteina metionina W uwarunkowaniu wieloczynnikowym wad wrodzonych najważniejszy czynnik, na który można wpłynąć to: Kwas foliowy FUNKCJE  Synteza DNA, RNA  Podział komórek  Synteza białek  Homocysteina metionina

Cykl przemian homocysteiny zależny od kwasu foliowego i innych witamin homocysteina metionina S-adenozylo 5-metyl tetrahydrofolian 5,10-metyleno KWAS FOLIOWY METYLOWANE PRODUKTY: DNA, LIPIDY, BIAŁKA

Cykl przemian homocysteiny zależny od kwasu foliowego METYLOWANE PRODUKTY: DNA, LIPIDY, BIAŁKA Zaburzona przemiana 5-metyl tetrahydrofolian homocysteina S-adenozylo metionina 5,10-metyleno tetrahydrofolian Hamowanie reakcji metylacji przez nadmiar homocysteiny tetrahydrofolian metionina KWAS FOLIOWY Niedobór kwasu foliowego

Nieprawidłowy poziom witamin: KF, B12, B6, B2 Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczących Leki Styl życia Choroby tarczycy Wiek i płeć Nieprawidłowy poziom witamin: KF, B12, B6, B2 Objawy Homocysteina Defekty genetyczne Choroby ukł. pokarmo- wego Nowotwory Przewlekłe choroby zapalne Niewydolność nerek Schneede J i wsp, 2001

Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczących Dieta Wegetarianizm Częstość występowania hyperhomocystynemii Zwycza- jowa Warzywa i owoce Warzywa i owoce, niskotłusz- czowa Appel i wsp, 2000 Krajcowicowa Kudlackowa i wsp, 2000

Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczących Palenie papierosów Kofeina Jacques i wsp, 2001 Jacques i wsp, 2001

Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczących Suplementacja kwasem foliowym Alkohol 0 5 15 25 g/db Jacques i wsp, 2001 Jacques i wsp, 2001

stężenie homocysteiny w surowicy (μmol/l) Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczących Wiek, płeć, ciąża Ciąża: rozcieńczenie krwi stosowanie kwasu foliowego Kobiety < mężczyźni: ochronne działanie estrogenów po menopauzie szybki wzrost homocysteiny Starsi > młodsi: gorsze żywienie zmniejszenie wydzielania enzymów trawiennych  gorsze wchłanianie witamin stężenie homocysteiny w surowicy (μmol/l) Ueland PM i wsp, 2000

Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczących Choroby: zanikowy nieżyt żołądka (wchłanianie witamin zależne od wydzielania soku żołądkowego) niewydolność nerek (Hc jest rozkładana w nerkach do CO2 i siarczanów) cukrzyca (poziom Hc rośnie wraz z długością choroby, stężeniem glukozy na czczo, przy niwydolności nerek i stosowaniu niektórych doustnych leków przeciwcukrzycowych) niedoczynność tarczycy reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń, łuszczyca nowotwory (nadmierna proliferacja komórek, zniszczenie tkanek)

Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczących Leki: przeciwdrgawkowe (ważne dla kobiet chorych na padaczkę, które zamierzają zajść w ciążę oraz u dzieci z WCN chorych na padaczkę) doustne leki przeciwcukrzycowe obniżające poziom cholesterolu terapia hormonalna u kobiet: antykoncepcja doustna podnosi poziom Hc zastępcza terapia hormonalna obniża poziom Hc, szczególnie gdy na początku terapii stwierdzano hiperhomocystynemię niektóre leki przeciwnadciśnieniowe (moczopędne) leki zobojętniające i przeciwwrzodowe aspiryna

Szacunkowe przeżycie u pacjentów z chorobą wieńcową Choroby związane z hiperhomocystynemią Choroba wieńcowa i inne choroby naczyniowe Szacunkowe przeżycie u pacjentów z chorobą wieńcową Wśród pacjentów z chorobą wieńcową ryzyko zawału serca 2,6 x u osób z hiperhomocystynemią (Bots i wsp., 1999) Podwyższenie poziomu homocysteiny o każde 1μmol/l zwiększa o 6-7% ryzyko wystąpienia zawału mięśnia serca i udaru mózgu (Bots i wsp., 1999) Kwas foliowy w dawce 0,4 mg jest zalecany jako profilaktyka choroby wieńcowej przez American Heart Association Odsetek żyjących pacjentów Lata obserwacji Nygard O i wsp, 1997

Choroby związane z hiperhomocystynemią Choroby neuropsychiatryczne, zaburzenia funkcji poznawczych Demencja: U osób z granicznie niskimi poziomami kwasu foliowego 2 x większe ryzyko rozwoju choroby Alzheimera (Wang i wsp., 2001) Funkcje poznawcze: w grupie 80-latków u osób z hiperhomocystynemią częściej mniejsza satysfakcja z życia, gorsza pamięć, częstsza depresja i zaburzenia koncentracji (Jensen i wsp., 1998) Depresja: niedobory lub granicznie niskie poziomy kwasu foliowego stwierdzane w 15 - 38% pacjentów z depresją cięższy przebieg choroby u osób z niedoborami kwasu foliowego hiperhomocystynemia związana z gorszą odpowiedzię na leczenie przeciwdepresyjne (Fava i wsp., 1997)

Choroby związane z hiperhomocystynemią Przebieg i wynik ciąży wcześniactwo stan przedrzucawkowy waga urodzeniowa <1500 g urodzenie martwe Vollset i wsp, 2000

Choroby związane z hiperhomocystynemią Przebieg i wynik ciąży - wady wrodzone wady serca WCN stopy końsko szpotawe wszystkie wady Vollset i wsp, 2000 Kapusta i wsp, 2000

Choroby związane z hiperhomocystynemią Przebieg i wynik ciąży - poronienia Hiperhomocystynemia u kobiety zwiększa 2,7 x ryzyko poronienia (Nelen i wsp., 2000) Suplementacja kwasem foliowym w trakcie ciąży u kobiet z nawykowymi poronieniami i hiperhomocystynemią prowadzi do urodzenia dziecka o czasie (Quere i wsp., 2001). Nieznacznie podwyższona częstość poronień we wczesnym okresie ciąży wśród kobiet stosujących suplementację kwasem foliowym w okresie przedkoncepcyjnym wynika prawdopodobnie z ochronnego działania kwasu foliowego na zarodek, tak że ciąża utrzymuje się aż do momentu, kiedy jest już możliwa do stwierdzenia (i tym samym możliwe jest stwierdzenie poronienia) (Windham i wsp., 2000)

Choroby związane z hiperhomocystynemią Nowotwory Sutek spożycie kwasu foliowego > 0,6 mg dziennie zmniejsza ryzyko wystąpienia raka sutka o 45% w porównaniu do kobiet, które spożywały dziennie < 0,3 mg kwasu foliowego (Zhang i wsp., 1999) Jelito grube: dzienne spożycie 0,4 mg kwasu foliowego obniża ryzyko zachorowania o 31% (Giovannucci i wsp.,1998) Inne: dysplazja szyjki macicy rak płuca

Choroby związane z hiperhomocystynemią Umieralność Kohorta ponad 4000 osób w wieku 65 - 67 lat Wzrost poziomu homocysteiny o 5 μmol/l był związany ze zwiększeniem ryzyka zgonu w umieralności ogólnej - o 49% z powodu chorób sercowo - naczyniowych - o 50% z powodu nowotworów - o 26% z innych powodów - o 104%

Suplementacja kwasem foliowym a maskowanie anemii złośliwej (niedokrwistości z niedoboru wit. B 12) Objawy niedoboru witaminy B12 Objawy niedoboru Kwasu foliowego Nie ma objawów anemii Objawy neurologiczne i żołądkowe pozostają anemia Suplemen- tacja KF objawy neurologiczne (niepewny chód, niedowłady, uczucie mrowienia) Dgn. STAROŚĆ!!! zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka  upośledzenie wchłaniania

Suplementacja kwasem foliowym a maskowanie anemii złośliwej - zalecenia u osób starszych Wśród osób starszych (>67 r.ż.) stwierdza się niedobory: kwasu foliowego - u ok. 30% populacji wit. B12 - u ok. 25% populacji wit. B6 - u. ok. 20% populacji (Selhub i wsp., 2000) Institute of Medicine: Osoby powyżej 50 r.ż. powinny spożywać 2,4 μg syntetycznej wit. B12 dziennie LUB Fortyfikacja żywności wit. B12 i kwasem foliowym ZALECENIA

Sytuacja pod względem niedoboru kwasu foliowego i hiperhomocystynemii w populacji warszawskiej

Kwas foliowy w erytrocytach - wyniki poniżej normy

Homocysteina - wyniki powyżej normy

Czy normy to rzeczywiście normy? Kobiety w wieku 40-42 lata, które: palą piją kawę niskie spożycie kwasu foliowego nie palą nie piją kawy wysokie spożycie (górna granica normy o 22% niższa) Kobiety 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Gęstość 0 10 20 30 40 tHcy (μmol/l) wg Nygard i wsp, 1998

Czy normy to rzeczywiście normy? Mężczyźni w wieku 40-42 lata, którzy: palą piją kawę niska podaż kwasu foliowego nie palą nie piją kawy wysoka podaż (górna granica normy o 21% niższa) Mężczyźni 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Gęstość 0 10 20 30 40 tHcy (μmol/l) wg Nygard i wsp, 1998

Które normy są słuszne?

Poziom homocysteiny w populacji warszawskiej a „ostre” normy Wartości homocysteiny powyżej górnej granicy normy ma: 73% mężczyzn 63% kobiet w wieku 18 - 40 lat.

Ryzyko wystąpienia WCN u potomstwa kobiet polskich 0 150 200 300 400