Zasady medycyny opartej na faktach (EBM) Zasady medycyny opartej na faktach (EBM). Badania przedkliniczne i kliniczne. Metody interpretacji wyników badań naukowych. Źródła informacji o lekach. lek. Sylwia Wenclewska Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

Przygotowanie merytoryczne seminariów w formie prezentacji przypadków klinicznych w ramach projektu „Operacja - Integracja!" Zintegrowany Program Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (POWR.03.05.00-00-Z065/17) współfinansowany z Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego Priorytet III. Szkolnictwo wyższe dla gospodarki i rozwoju. Działanie 3.5 Kompleksowe programy szkół wyższych

Podstawę EBM stanowią trzy zasady: 1. podejmowanie decyzji klinicznych powinno opierać się na podsumowaniu możliwie najwyższej jakości dostępnych danych dotyczących prawidłowo sformułowanego pytania klinicznego 2. właściwe wykorzystanie danych wymaga znajomości hierarchii ich wiarygodności 3. same dane naukowe nie wystarcza do podjęcia trafnej decyzji – konieczne jest całościowe rozważenie korzystnych i niekorzystnych aspektów określonego postępowania (skutków zdrowotnych, uciążliwości i kosztu) z uwzględnieniem systemu wartości i preferencji pacjenta

1. FORMUŁOWANIE PYTANIA KLINICZNEGO Każde pytanie kliniczne powinno zawierać opis: a) pacjenta – osób, u których rozważamy zastosowanie danego postępowania (interwencji) b) interwencji – rozumianych jako metody leczenia, badania diagnostyczne, ekspozycje na szkodliwą substancję c) skutków interwencji i sposobu ich oceny – tzw. punktów końcowych (endpoints albo outcomes)

Składowe pytania klinicznego można ująć w akronim PICO, od angielskich słów: 1. population (populacja) 2. intervention (interwencja) 3. comparision (interwencja kontrolna, porównawcza, którą nowa interwencja miałaby zastąpić) 4. outcome (skutek)

Punkty końcowe Obiektywne i subiektywne Klinicznie istotne i zastępcze (główny punkt końcowy – primary outcome i punkty końcowe dodatkowe – secondary outcomes) Złożone Jakość życia Koszty opieki zdrowotnej

Punkty końcowe (endpoints, outcomes) mierzalny skutek (nie tylko zdrowotny), który może wystąpić w trakcie obserwacji osób biorących udział w badaniu, albo który może być następstwem bądź to narażenia na dany czynnik (np. palenie tytoniu), bądź to działania interwencji profilaktycznej lub leczniczej przykłady: zgon, ból barku, liczba punktów uzyskanych w kwestionariuszu, stęż. glukozy we krwi

Punkty końcowe OBIEKTYWNE (twarde) SUBIEKTYWNE (miękkie) Zgon Nasilenie depresji Amputacja kończyny Nasilenie objawów podmiotowych astmy Stężenia frakcji lipidów Stan emocjonalny Cechy: pomiar prosty i niezależny (mniej zależny) od interpretacji osób oceniających Cechy: pomiar trudny (trzeba precyzyjnie zdefiniować punkty końcowe) i zależny od osób oceniających (pacjenci i lekarze nie powinni znać przynależności uczestników badania do grup

Punkty końcowe Klinicznie istotne Zastępcze Punkty końcowe ważne dla pacjentów Parametry laboratoryjne lub fizjologiczne powiązane z klinicznie istotnymi punktami końcowymi Zgon, zawał serca, jakość życia Ciśnienie tętnicze, stężenie cholesterolu, gęstość mineralna kości

Złożone punkty końcowe trudno jest zaobserwować istotne klinicznie wpływ kolejnej interwencji na zdarzenia kliniczne ponieważ dzięki stosowanemu leczeniu występują one rzadziej. zaobserwowanie odpowiedniej liczby punktów końcowych i wykazanie korzystnego wpływu nowej interwencji jest trudne i wymaga włączenia do badania dużej liczby chorych lub wydłużenia czasu obserwacji. z tej przyczyny badacze oceniają tzw. złożone punkty końcowe, np. zgon, zawał serca, potrzeba hospitalizacji, przy czym dla danego pacjenta liczy się tylko jedno zdarzenia- to, które wystąpiło pierwsze. zwiększa to prawdopodobieństwo wykrycia różnicy i mniejszymi kosztami. autorzy badania zawsze powinni podać oddzielnie wpływ ocenianej interwencji na każdą ze składowych złożonego punktu końcowego!!!

METAANALIZA BADAŃ Z RANDOMIZACJĄ Hierarchia wiarygodności danych z badań naukowych METAANALIZA BADAŃ Z RANDOMIZACJĄ POJEDYNCZE BADANIE Z RANDOMIZACJĄ BADANIE EKSPERYMENTALNE Z GRUPĄ KONTROLNĄ BEZ RANDOMIZACJI BADANIA KOHORTOWE BADANIA KLINICZNO-KONTROLNE BADANIA PRZEKROJOWE OPISY PRZYPADKÓW

Ryc. 1 Rodzaje badań klinicznych. Medycyna Praktyczna

Rodzaje i metodyka badań klinicznych 1. Badania eksperymentalne - ekspozycja na określona interwencję (lecznicza lub diagnostyczną) zależy od badaczy, a nie od pacjentów czy zbiegu okoliczności – tworzy się grupę eksperymentalną i grupę kontrolną - metodą uzyskania grup podobnych (pod względem znanych i nieznanych czynników zakłócających) jest dobór losowy – badanie z randomizacją (randomized controlled trial - RCT)

2. Badania obserwacyjne - ekspozycja na określona interwencję (lecznicza lub diagnostyczną) nie zależy od badaczy, lecz od samych pacjentów bądź od zbiegu okoliczności, a badacze jedynie obserwują pacjentów, ustalając ekspozycję i wystąpienie punktów końcowych - z powodu nierównowagi czynników zakłócających, wyniki badań obserwacyjnych, są bardziej narażone na wystąpienie błedu systematycznego - podział: badanie kohortowe, badanie kliniczno-kontrolne, badanie przekrojowe, opis przypadku

Klasyfikacja zaleceń i danych naukowych Klasa zalecenia I (zdecydowanie stosować) – dane naukowe lub powszechnie akceptowalna opinia wskazują, że określone postępowanie diagnostyczne lub lecznicze jest korzystne, użyteczne i skuteczne II – dane naukowe lub opinie dotyczące przydatności lub skuteczności określonego postępowania diagnostycznego lub leczniczego nie są zgodne II a (raczej stosować) – dane naukowe/opinie przemawiają za użytecznością/skutecznością II b (można rozważyć stosowanie) – użyteczność/skuteczność jest słabiej potwierdzona przez dane naukowe/opinie III (zdecydowanie nie stosować) – dane naukowe/powszechnie akceptowana opinia wskazują, ze określone postępowanie diagnostyczne/lecznicze nie jest użyteczne ani skuteczne, w niektórych przypadkach może być szkodliwe na podstawie: Med.Prakt., 2005:9:26,zmodyfikowne

Stopień wiarygodności danych A – dane pochodzące z licznych badań z randomizacją lub z metaanaliz B – dane pochodzące z jednego badania z randomizacją lub dużych badań bez randomizacji C – uzgodniona opinia ekspertów lub dane pochodzące z małych badań, lub z badań retrospektywnych bądź rejestrów na podstawie: Med.Prakt., 2005:9:26,zmodyfikowne

Proces oceny leku Badania podstawowe Badania przedkliniczne Badania kliniczne I, II, III i IV fazy

Badania przedkliniczne - prowadzone są na zwierzętach doświadczalnych i przy zastosowaniu testów in vitro - obejmują ocenę farmakodynamiki i farmakokinetykę potencjalnego leku oraz badania toksykologiczne są ukierunkowane i dot. określonego układu (poszukuje się zw., których budowa chemiczna pozwala przewidzieć charakter aktywności farmakologicznej) przy braku wiedzy o działaniu farmakologicznym związki poddaje się badaniom przesiewowym

Badania przedkliniczne obejmują ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej Wskaźnik terapeutyczny u zwierząt - stosunek dawki śmiertelnej dla 50% badanych zwierząt (LD50) do dawki skutecznej dla 50% zwierząt (ED50) - badanie toksyczności ostrej - lek podawany jest jednorazowo przy 2 drogach wprowadzenia - badanie toksyczności podostrej - lek podawany jest codziennie przez 4 tyg. - badanie toksyczności przewlekłej - lek podawany jest przez kilka m-cy - ocenia się zmiany histologiczne w tkankach i narządach oraz zmiany cytologiczne i biochemiczne we krwi i moczu

Badania kliniczne (Clinical Trial) - metodyczne badanie produktów medycznych na człowieku, zarówno na pacjentach jak i na zdrowych ochotnikach przeprowadzone w celu odkrycia i/lub stwierdzenia jakichkolwiek efektów ubocznych związanych z tymi produktami i/lub badania ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa tych produktów Ustawa Prawo farmaceutyczne

Warunki niezbędne do przeprowadzenia badania klinicznego założenia badania powinny przewidywać wyższość ewentualnych korzyści nad ryzykiem dla zdrowia lub życia osoby poddanej badaniu powinno być poprzedzone badaniami na zwierzętach lub innymi badaniami zgodnie z obecnym stanem wiedzy prawo dokonywania eksperymentów mają tylko zespoły upoważnione do prowadzenia badań klinicznych wymagają zgody uczestnika, mogą być przerwane na jego życzenie obowiązuje poufność odnośnie osób biorących udział w badaniu oraz wszystkich danych związanych z ich zdrowiem przeprowadza się po uzyskaniu zgody Ministra Zdrowia i Komisji Bioetycznej

Etapy badań klinicznych I faza - badania wstępne II faza - badania orientacyjne III faza – kontrolowane próby kliniczne IV faza - badania przedłużone

Badania kliniczne I fazy - ocena tolerancji i toksycznego działania nowego leku na poszczególne narządy, a także określenie sposobu jego dawkowania - prowadzone są na zdrowych ochotnikach (20-100) - leki szczególnie toksyczne od początku podaje się ludziom chorym, których leczeniu maja one służyć np. leki przeciwnowotworowe - dawki 1/10 min. dawki skutecznej dla psów lub małp, 1/60 min. dawki efektywnej dla zwierząt najbardziej wrażliwych lub 1/600 LD50 dla tych zwierząt

Badania kliniczne I fazy (2) - oznacza się poziom danego leku we krwi w różnym czasie po jego podaniu oraz ich korelację z poziomami stężeń uzyskiwanymi w badaniach na zwierzętach doświadczalnych, przy których nastąpiło działanie toksyczne - wstępne badanie absorbcji, eliminacji i metabolizmu

Badanie kliniczne II fazy - wstępna ocena skuteczności leczniczej nowego leku (wykazanie aktywności terapeutycznej u ludzi i kwalifikacja do dalszej oceny) - opracowanie najbardziej skutecznego sposobu podawania leku - uzasadnienie dalszego prowadzenia badań - prowadzone są na przynajmniej 10 chorych w 3 ośrodkach, nie wymagają grupy kontrolnej (20-300 zdrowych ochotników i/lub pacjentów) - ocena częstości występowania działań niepożądanych

Badania kliniczne III fazy - weryfikacja skuteczności terapeutycznej w porównaniu z konwencjonalna metodą leczenia lub z placebo na większej liczbie chorych (300-3000) - prowadzi się również w dalszym ciągu obserwację działań niepożądanych - ważny jest dobór chorych do grupy badanej i kontrolnej (uwzględnia się wiek, płeć i zaawansowanie choroby)

Badania fazy IV - prowadzone po dopuszczeniu leku do powszechnego użytku, ustalają dodatkowe wskazania i przeciwwskazania do stosowania, wykrywają rzadkie objawy niepożądane, oceniają interakcje z innymi lekami, charakteryzują zespół kliniczny przedawkowani, oceniają działanie leku u chorych z niewydolnością wątroby i nerek, oceniają wpływ wieku chorego na działanie leku, ustalają bezpieczeństwo stosowania leku u kobiet w ciąży - przeprowadzane są w jednostkach, które prowadziły poprzednie badania kliniczne - trwają > 2 lata Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego kompletuje i podsumowuje wyniki obserwacji

Pacjent 1 62- letni pacjent zgłosił się do lekarza POZ z wynikami badań laboratoryjnych (zlecone celem kontroli). W wywiadzie: nadciśnienie tętnicze. Z tego powodu przyjmuje ramipryl 1 x 10 mg, indapamid 1 x 1,25mg . Pali papierosy ok. 30 lat. Przedmiotowo: wzrost 188 cm, waga 115 kg (BMI 32,7 kg/m2), HR 92/min, RR 170/90 mmHg Badania laboratoryjne: Chol-C 260 mg/dl, LDL-C 138 mg/dl, HDL-C 40 mg/dl, TG 280 mg/dl Glu- 101 mg/dl, kreatynina 0,9 mg/dl

1. Określ rodzaj dyslipidemii 2. Który z paarametrów stanowi główny cel terapeutyczny? 3. Określ ryzyko sercowo – naczyniowe 4. Zaproponuj postępowanie niefarmakologiczne 5. Zaproponuj postępowanie farmakologiczne

Zalecenia dotyczące oznaczania parametrów lipidowych w celu scharakteryzowania zaburzeń lipidowych przed leczeniem Źródło: Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku

Zalecenia dotyczące oznaczania parametrów lipidowych jako celów terapeutycznych w prewencji chorób układu sercowo- -naczyniowego Źródło: Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku

Zalecenia dotyczące docelowych wartości stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) — przykłady Źródło: Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku

Wpływ poszczególnych zmian stylu życia na stężenie TC i LDL -C Źródło: Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku

Wpływ poszczególnych zmian stylu życia na stężenie Tg i HDL -C Źródło: Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku

Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTT) Lancet 2010;376:1670-81. - metaanaliza 26 badań klinicznych ze statynami, - > 170 tys.pacjentów - redukcja LDL-C o 1,0 mmol/L (~40 mg/dL) powoduje zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu CVD o około 22% - największe korzyści w redukcji ryzyka CVD osiąga się przy obniżeniu do LDL-C <1,8 mmol/L (< 70 mg/dL) lub redukcji LDL-C ≥ 50% od poziomu wyjściowego

Przegląd systematyczny i metaanaliza terapeutycznej równoważności statyn; LDL-C — cholesterol frakcji lipoprotein o małej gęstości

Zalecenia dotyczące farmakoterapii hipercholesterolemii Źródło: Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku

Zalecenia dotyczące farmakoterapii hipertriglicerydemii Źródło: Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku

Zalecenia w przypadku rozważania farmakoterapii małego stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) Źródło: Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku

Zalecenia dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych u osób starszych Źródło: Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku

Główne przesłania wytycznych Źródło: Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku

Źródła informacji o lekach Informacje oficjalne (np. Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona przez URPL ) Słowniki leków (np. Leki Współczesnej Terapii, Indeks Leków MP) Przewodniki terapeutyczne – brak w Polsce Książki referencyjne Bazy bibliograficzne Bazy faktograficzne Strony internetowe (np. CIL, drugs.com) Wytyczne terapeutyczne Konsultacje z innymi specjalistami

Charakterystyka Produktu Leczniczego Do źródeł oficjalnych można zaliczyć Charakterystykę Produktu Leczniczego czyli informację składaną przez firmę farmaceutyczną do władz rejestracyjnych, która stanowi część dossier leku. Informacja zawarta w CHPL jest ważna ponieważ przy stosowaniu leku można się odnieść do oficjalnego druku, zatwierdzonego przez władze rejestracyjne danego kraju. Informacja taka nie daje natomiast odpowiedzi na wiele pytań klinicznych, odnoszących się do terapii pacjenta, szczególnie w przypadku pacjentów przyjmujących różne leki, różnych firm. CHPL są dostępne na stronach www.ema.europa.eu, www.urpl.gov.pl, www.leki-informacje.pl oraz na stronach podmiotów odpowiedzialnych (nie wszystkich)

Pacjent 2 Pacjentka 23 letnia po paciorkowcowym zapaleniu gardła powikłanym gorączką reumatyczną, wymagała wszczepieniu sztucznej zastawki mitralnej. Po zabiegu włączono chorej acenokumarol.

Przygotuj i przekaż pacjentowi informację o leku Język informacji – zrozumiały dla osoby bez wykształcenia medycznego Sposób przekazania pacjentowi informacji o leku Merytoryczna treść przekazanej informacji o leku

Dawkowanie z uwzględnieniem pory dnia, posiłku Długość terapii Ad. 3 Mechanizm działania Wskazania, przeciwwskazania (sprawdzenia siebie czy dokonałem właściwego wyboru leku) Dawkowanie z uwzględnieniem pory dnia, posiłku Długość terapii Działania niepożądane Interakcje, używki Informacja na temat postępowania w przypadku pominięcia dawki/przyjęcia podwójnej dawki Wpływ leku na funkcje poznawcze i behawioralne, zdolność prowadzenia pojazdów Ciąża, karmienie piersią Sposób monitorowania terapii