Lidia Usnarska-Zubkiewicz Szpiczak mnogi Lidia Usnarska-Zubkiewicz

Gammapatie monoklonalne to grupa chorób będących wynikiem klonalnego rozrostu limfocytów B i plazmocytów, w których dochodzi do produkcji monoklonalnej immunoglobuliny

Rozwój gammapatii monoklonalnych MGUS Szpiczak asymtomatyczny Szpiczak objawowy

Rozrost klonalny plazmocytów a czas diagnozy szpiczaka Podstawowe czynniki genetyczne: translokacje, hyperdiploidaia, itp. Czynniki progresji: delecja p53, NF-κB A B C MGUS SZPICZAK Szpiczak intramedularny Szpiczak ekstramedularny Czas od początku choroby

Kryteria diagnostyczne dyskrazji plazmocytowych, wg Kryteria diagnostyczne dyskrazji plazmocytowych, wg. Kyle RA and Rajkumar SV Choroba Definicja/kryteria rozpoznania Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) Wszystkie trzy kryteria muszą być spełnione: Białko monoklonalne w surowicy <3g/dl Komórki plazmatyczne w szpiku <10% Brak uszkodzenia narządów i tkanek takich jak: hiperkalcemia, niewydolność nerek, anemia, zmiany kostne (CRAB); w przypadku IgM MGUS brak anemii, objawów systemowych, nadlepkości krwii, limfadenopatii lub hepatosplenomegalii, które mogą wynikać z limfoproliferacji. Szpiczak mnogi tlący się (bezobjawowy) Obydwa kryteria muszą być spełnione: - Białko monoklonalne w surowicy (IgG, IgA) ≥ 3g/dl i/lub komórki plazmatyczne w szpiku ≥ 10% - Brak cech CRAB

Kryteria diagnostyczne dyskrazji plazmocytowych, c.d. Szpiczak mnogi Wszystkie trzy kryteria muszą być spełnione : komórki plazmatyczne szpiku ≥ 10% lub plazmocytoma potwierdzona biopsją Obecność białka monoklonalnego w surowicy lub moczu (oprócz pacjentów z szpiczakiem niewydzielającym) oraz: Uszkodzenia narządów lub tkanek zależne od szpiczaka: hiperkalcemia (Ca w surowicy ≥ 11,5mg/dl); niewydolność nerek (kreatynina > 1,73 mmol/l lub >2 mg/dl) lub klirens kreatyniny poniżej 40 ml/min; Anemia: normochromiczna, normocytarna z poziomem hemoglobiny mniejszym o >2mg/dl od normy lub poziom hemoglobiny < 10 mg/dl Zmiany kostne: osteolityczne, ciężka osteopenia, złamania patologiczne

Rozrostu złośliwych plazmocytów w szpiku kostnym Szpiczak mnogi: Kliniczna manifestacja choroby jest wynikiem:  Rozrostu złośliwych plazmocytów w szpiku kostnym Obecności białka monoklonalnego w surowicy i/lub moczu. W określonym przypadku szpiczaka stwierdza się ilościową przewagę jednej spośród 5 klas łańcucha ciężkiego Ig np. IgG, IgA, oraz jeden ilościowo dominujący typ łańcucha lekkiego kappa lub lambda Działania sieci cytokin wydzielanych przez patologiczne plazmocyty i podścielisko szpiku. Wynikiem działania określonych cytokin są ogniska osteolizy i bóle kostne.

Plazmocyty

Zmiany cytogenetyczne Zalecenia International Myeloma Working Group Panel minimalny: t(4;14)(p16;q32) t(14;16)(q32;q23) del 17p13 Panel rozszerzony: t(11;14)(q13;q32) del13 ploidia

Szpiczak mnogi: Kliniczna manifestacja choroby jest wynikiem:  Rozrostu złośliwych plazmocytów w szpiku kostnym Obecności białka monoklonalnego w surowicy i/lub moczu. W określonym przypadku szpiczaka stwierdza się ilościową przewagę jednej spośród 5 klas łańcucha ciężkiego Ig np. IgG, IgA, oraz jeden ilościowo dominujący typ łańcucha lekkiego kappa lub lambda Działania sieci cytokin wydzielanych przez patologiczne plazmocyty i podścielisko szpiku. Wynikiem działania określonych cytokin są ogniska osteolizy i bóle kostne.

Częstość występowania poszczególnych typów białka monoklonalnego: IgG: 50-60% IgA: 20-25% IgD: 2% IgE: < 1% Choroba łańcuchów lekkich: 20% Szpiczak niewydzielający: 1%

Białko monoklonalne

Czułość metod diagnostycznych łańcuchów lekkich Stężenie łańcuchów lekkich (mg/L) 1000 100 10 1 Przy pomocy immunofiksacji można stwierdzić obecność łańcuchów lekkich, jeśli ich stężenie wynosi co najmniej 100-150mg/l, w badaniach z zastosowaniem testu immunonefelometrycznego wykazano sFLCs, gdy ich stężenie wynosiło 3-4 mg/l Wartości prawidłowe w surowicy SPE – elektroforeza białek surowicy; sIFE – immunofiksacja białek surowicy; sFLC – wolne łańcuchy lekkie w surowicy (test immunonefelometryczny); UPE – elektroforeza białek w moczu; uIFE – immunofiksacja białek w moczu Katzmann JA et al., Clin Chem 2002; 48:1437-44

Wolne łańcuchy lekkie w surowicy Łańcuch ciężki Kappa Łańcuch lekki Powierzchnia widoczna Powierzchnia ukryta Stężenie sFLCs oznacza się ilościowo metodą immunonefelometryczną, przy pomocy testu z użyciem p-ciał specyficznych dla łańcucha κ i λ, które nie rozpoznają łańcuchów lekkich związanych z łańcuchami ciężkimi. Lambda

Metabolizm nerkowy FLC FLC - 25 kDa FLC - 50 kDa Kłębuszek Pory 40-60 kDa Reabsorpcja i metabolizm FLC 10-30g/dobę Są one filtrowane w kłębkach nerkowych i metabolizowane w kanalikach bliższch nefronu. Uszkodzenie nerek lub polimeryzacja łańcuchów lekkich zwiększa ich czas półtrwania do 2-3 dni. Badania wykazały, że w nerkach jest metabolizowane nawet 10-30g FLCs/ 24 godz. (2 z Lancet) Dla porównania czas półtrwania cząsteczki immunoglobuliny (Ig) G wynosi 20-25 dni, IgA- 6, IgD - 3 a IgM – 5 dni.(13Guy Pratt). U zdrowego człowieka wydalanie FLC z moczem jest niewielkie 1-10mg/24 godz., prawdopodobnie są one wydzielane przez śluzówkę dystalnej części nefronu oraz moczowodu i wraz z IgA stanowią system obronny przed infekcjami. ( Russo) Monomery κFLCs są 3-krotnie szybciej filtrowane niż większe cząsteczki λ, jednak ilość κ i λ w surowicy jest równoważna ze względu na 2-krotnie większą produkcje łańcuchów κ. (Arfors). Kanaliki bliższe nefronu są zdolne do metabolizowania dużych ilości FLCs co powoduje, że nawet przy wysokich stężeniach FLCs w surowicy, ich wydalanie w moczu może być niewielkie i bardziej zależne od funkcji nerek niż ich wydzielania np. przez złośliwe plazmocyty. Oznacza to, że stężenie FLC w surowicy, a nie w moczu, może być wskażnikim aktywności choroby w dyskrazjach plazmocytowych. Wydalanie z moczem 1-10 mg/dobę

Szpiczak mnogi: Kliniczna manifestacja choroby jest wynikiem:  Rozrostu złośliwych plazmocytów w szpiku kostnym Obecności białka monoklonalnego w surowicy i/lub moczu. W określonym przypadku szpiczaka stwierdza się ilościową przewagę jednej spośród 5 klas łańcucha ciężkiego Ig np. IgG, IgA, oraz jeden ilościowo dominujący typ łańcucha lekkiego kappa lub lambda Działania sieci cytokin wydzielanych przez patologiczne plazmocyty i podścielisko szpiku. Wynikiem działania określonych cytokin są ogniska osteolizy i bóle kostne.

Ogniska osteolityczne

Cechy różnicujące szpiczaka mnogiego, monoklonalna gammapatię o nieokreślonym znaczeniu i gammapatię odczynową Szpiczak mnogi MGUS Odczynowa poliklonalna gammapatia wywiad bóle kości bez zmian objawy zapalne, marskość badanie fizykalne skaza krwotoczna niedokrwistość zależne od choroby podstawowej zmiany kostne osteoliza złamania patologiczne plazmocyty w szpiku > 10% z paratypią < 10% bez paratypii 5-10% bez paratypii białko M w surowicy zwykle > 20g/l stały wzrost 10-20g/l stabilizacja Ig poliklonalne stężenie poliklonalnej Ig zmniejszone prawidłowe zwiększone stężenie albumin zależne od choroby podstawowej stężenie ß-2-m hiperkalcemia często rzadko zależnie od choroby podstawowej

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić: Czy chory spełnia kryteria włączenia leczenia cytostatycznego? Czy chory ze względu na wiek i schorzenia współistniejące może być poddany megachemioterapii? Jakie są zaburzenia genetyczne? Jakie są preferencje pacjenta?

Leczenie chorych na szpiczaka mnogiego obejmuje : Leczenie przyczynowe – eliminacja klonu złośliwych plazmocytów: Leczenie wspomagające – eliminacja towarzyszących zaburzeń systemowych: chemioterapia przeszczepianie szpiku liza kości hiperkalcemia i bóle kości niedokrwistość, zaburzenia neurologiczne niewydolość nerek zaburzenia odpowiedzi immunologicznej i infekcje zmiany właściwości reologicznych krwi