Przewlekła białaczka limfatyczna diagnostyka i leczenie Stanisław Potoczek

Przewlekła białaczka limfocytowa (P.B.L.) najczęstsza białaczka w Europie i Ameryce Północnej, Stanowi ok. 30% wszystkich białaczek osób dorosłych Zachorowalność w tych krajach: ok. 3-5 przypadków na 100 000. 95% pacjentów > 50 r.ż., średnia ok. 60 lat M/F: 2:1

Przewlekła białaczka limfocytowa: akumulacja w szpiku kostnym i we krwi obwodowej komórek limfoidalnych, najczęściej o morfologii małych, dojrzałych limfocytów o charakterystycznym fenotypie CD5+CD19+CD23+ (nowotworowe odpowiedniki komórek z obrzeża centrów rozrodczych (tzw. strefa płaszcza) węzłów chłonnych)

Przewlekła białaczka limfocytowa: obraz kliniczny Początek zwykle bezobjawowy, rozpoznanie często przypadkowe Badanie fizykalne: w normie lub powiększenie węzłów chłonnych, często uogólnione, umiarkowane, + symetryczne, śledziony i wątroby Objawy kliniczne: Objawy systemowe Objawy związane z niedoborem przeciwciał Objawy związane z niedokrwistością i małopłytkowością

Przewlekła białaczka limfocytowa: obraz hematologiczny Objaw wiodący: leukocytoza z limfocytozą- liczba komórek CD5/CD19/CD23+ > 5 G/l Morfologia limfocytów: najczęściej odpowiada małym dojrzałym limfocytom Pojedyncze komórki: duża wielkość, luźna chromatyna czy obecność jąderek (prolimfocyty) Obecność cieni Gumprechta Immunofenotyp limfocytów: CD5/CD19/CD23+ inne markery linii B, słaba ekspresja Ig powierzchniowych Ekspresja łańcucha lekkiego kappa lub lambda

Przewlekła białaczka limfocytowa: obraz hematologiczny Poziom Hb i liczba płytek: w początkowych okresach prawidłowe Mechanizmy niedokrwistości i małopłytkowości: Supresja prawidłowej hematopoezy Nadczynność śledziony Mechanizm autoimmunologiczny: autoprzeciwciała przeciwerytrocytarne (rzadko przeciwpłytkowe)

Przewlekła białaczka limfocytowa: obraz hematologiczny Mielogram (nie wymagany do rozpoznania): limfocytoza > 30% (zwykle wyższa) Trepanobiopsja: nacieczenie szpiku o charakterze: Rozlanym Nierozlanym (guzkowym, śródmiąższowym, mieszanym) Badanie hist.-pat. węzła chłonnego: chłoniak złośliwy limfocytowy

Przewlekła białaczka limfocytowa: badania cytogenetyczne Trudne do wykonania (mała aktywność podziałowa komórek) – uzupełniane techniką FISH Aberracje genetyczne: 50-60% pacjentów: del(13q14) t(12) del(11q23) del(6q21) del(17p13) – oporność na fludarabinę!

Przewlekła białaczka limfocytowa: badania molekularne Mutacje genu P53 (aberracje 17p13) Mutacje regionu VH genu Ig (ok. połowy pacjentów, korzystne rokowanie), korelacja z ekspresją ZAP-70 (ZAP-70+: profil niezmutowany, ZAP-70- : profil zmutowany)

P.B.L.: kryterium rozpoznania Klonalne limfocyty B we krwi obwodowej > 5 G/l lub mniej, jeśli istnieje cytopenia związana z nacieczeniem szpiku

Klasyfikacja P.B.L. wg Rai Ryzyko Stadium Obraz kliniczny przy rozpoznaniu Mediana przeżycia (mies.) niskie Izolowana limfocytoza krwi obwodowej i szpiku > 150 pośrednie I Limfocytoza i powiększenie węzłów chłonnych 101 II Limfocytoza i powiększenie śledziony lub wątroby >71 wysokie III limfocytoza i niedokrwistość (Hb < 11 g%) 19 IV limfocytoza i małopłytkowość (PLT < 100 G/l)

Klasyfikacja P.B.L. wg Bineta Stadium Obraz kliniczny przy rozpoznaniu Mediana przeżycia (lata) A Hb > 10 g%, PLT > 100 G/l, powiększenie mniej niż trzech obszarów węzłowych badalnych palpacyjnie 12 B Hb > 10 g%, PLT > 100 G/l, powiększenie co najmniej trzech obszarów węzłowych badalnych palpacyjnie 5 C Hb < 10 g% lub PLT < 100 G/l 2

P.B.L.: badania przy rozpoznaniu Badania niezbędne: Pełne badanie lekarskie, ocena wydolności wg skali ECOG Morfologia krwi obwodowej z rozmazem Immunofenotyp limfocytów krwi obwodowej (markery obowiązkowe: CD5, CD19, CD23) Badania zalecane: USG jamy brzusznej,rtg klatki piersiowej Ocena funkcji nerek, enzymy wątrobowe, LDH, β2M Surowiczy poziom Ig BTA (odczyn Coombsa)

Przykład badania immunofenotypowego w P.B.L.

P.B.L. – badania niezbędne przed podjęciem leczenia Pełne badanie lekarskie, ocena wydolności wg skali ECOG Morfologia z rozmazem mikroskopowym Badania biochemiczne (kreatynina, enzymy wątrobowe, wskaźniki hemolizy) Cytogenetyka k.o.metodą FISH (co najmniej 17p, 11q, zalecane 13q, 6q, 12 ) Stan wirusologiczny (CMV, HBV, HCV)

Przewlekła białaczka limfocytowa wymagająca leczenia Podstawa leczenia –immunochemioterapia: skojarzenie chemioterapii z p/ciałem anty-CD20 (rituximab)

Nowe leki w terapii P.B.L. Przeciwciała p/CD20 typu I i II P/ciała typu II: podobne miejsce wiązania z CD20 co GA101 p/ciała typu II: wiążą się wewnątrz tetrameru CD20

Nowe leki w P.B.L. Inhibitor Bcl-2: venetoclax Skuteczność w CLL opornych/nawrotowych z del17p/mut TP53 Status „breakthrough therapy” nadany przez FDA w 2015

tzw. małe cząsteczki, substancje czynne przyswajalne drogą doustną Nowe leki w terapii P.B.L.: Ibrutinib i idelalisib: inhibitory szlaku sygnałowego BCR tzw. małe cząsteczki, substancje czynne przyswajalne drogą doustną możliwe do długotrwałego podawania, stosunkowo dobrze tolerowane w początkowej fazie leczenia powodują przejściową zwyżkę leukocytozy aktywne też w przypadkach z del17p/mutacją TP53

Idelalisib Ibrutinib