KRYSTYNA SANCEWICZ-PACH Klinika Nefrologii Dziecięcej Katedry Pediatrii Collegium Medicum, Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków ZAKAŻENIA UKŁADU MOCZOWEGO U DZIECI ZESPÓŁ NERCZYCOWY U DZIECI

NAJCZĘSTSZE CHOROBY NEREK U DZIECI Zakażenie układu moczowego (zum) Kłębuszkowe zapalenie nerek (kzn) Zespół nerczycowy (zn) Nadciśnienie Kamica Torbielowatość nerek Niewydolność nerek ostra (onn) przewlekła (pnn) Wady układu moczowego

ZAKAŻENIE UKŁADU MOCZOWEGO 1 ZAKAŻENIE UKŁADU MOCZOWEGO 1. WYSTĘPOWANIE DROBNOUSTROJÓW (bakterii, wirusów, grzybów) W UKŁADZIE MOCZOWYM, POWYŻEJ ZWIERACZA PĘCHERZA MOCZOWEGO 2. ROZPOZNANIE ZUM OBEJMUJE SZEROKI ZAKRES STANÓW CHOROBOWYCH SPOWODO-WANYCH WTARGNIĘCIEM DROBNOUSTROJÓW DO JAŁOWYCH W WARUNKACH PRAWIDŁOWYCH DOLNYCH I GÓRNYCH DRÓG MOCZOWYCH

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA Z U M U DZIECI noworodki 0.7 - 1 % wcześniaki chłopcy 5 x częściej noworodki 2.2 - 3.4 % przenoszone ------------------------------------------------------------------------------ dziewczynki 4 - 5.5 %  2 r.życia dziewczynki 10 x częściej  chłopcy 0.8 - 1 %

 NAWROTY; 30 - 50 % PRZYPADKÓW I nawrót - 50% - przebieg bezobjawowy Z U M U DZIECI  NAWROTY; 30 - 50 % PRZYPADKÓW I nawrót - 50% - przebieg bezobjawowy II nawrót - 75% - przebieg bezobjawowy LICZBA OBJAWÓW SPADA Z KAŻDYM NAWROTEM - ZUM NAWRACAJĄCE 65 - 70% E coli - ZUM SZPITALNE 30 - 50% E coli

Z U M  TRUDNE DO LECZENIA * ZMIENIA SIĘ ETIOLOGIA ZWŁASZCZA ZAKAŻEŃ SZPITALNYCH - GRONKOWCE, ZIARENKOWCE GRAM DODATNIE OPORNE NA METICYLINĘ ENTEROCOCCUS SPP - OPORNY NA VANKOMYCYNĘ I AMINOGLIKOZYDY * ZMIANA POPULACJI PACJENTÓW (WIĘKSZA LICZBA CZYNNIKÓW RYZYKA) * ZMIANA METOD LECZENIA * WZRASTA LICZBA PATOGENÓW WIELOOPORNYCH  OPORNOŚĆ NA AMINOGLIKOZYDY  OPORNOŚĆ NA FLUOROCHINOLONY  OPORNOŚĆ NA CEFALOSPORYNY III GENERACJI

Z U M U DZIECI  OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK U NIEMOWLĄT  BLIZNY  U 6 - 11% pacjentów ze zmianami bliznowatymi w ciągu 2 - 20 lat dochodzi do przewlekłej niewydolności nerek

Z U M & bakteriuria znamienna; - powyżej 50.000 komórek w 1 ml. moczu (środkowy strumień moczu) - powyżej 10.000 komórek w 1 ml moczu (cewnik) - z nakłucia nadłonowego (każdy wzrost bakterii jest patologiczny) - w 3 niezależnie pobranych próbkach moczu - ta sama flora bakteryjna

BAKTERIE WYWOŁUJĄCE Z U M Escherichia coli Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Enterobacter species Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus epidermidis Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus aureus Entrococcus faecalis Streptococcus viridians Serratia Acinetobacter Morganella

DROBNOUSTROJE WYWOŁUJĄCE Z U M  Mycoplasma hominis  Chlamydia trachomatis  Candida albicans i inne gatunki  Neisseria gonorrhoeae  Trichomonas vaginalis  Mycobacterium tuberculosis  Adenowirusy

POSTACIE KLINICZNE ZUM I OBJAWY - bakteriuria znamienna bez objawów klinicznych bakteriomocz, ropomocz, bez objawów klinicznych - bakteriuria, ropomocz OB, CRP, leukocytoza, w scyntygrafii (DMSA) ogniska zmniejszonego wychwytu znacznika - noworodki, niemowlęta – objawy nie charakterystyczne, gorączka, wymioty, wzdęcie brzucha, żółtaczka, sinica, OUN, posocznica dzieci starsze – gorączka, wymioty, bóle brzucha lub w okolicy lędźwiowej okresowy bakteriomocz i ropomocz, przewlekła biegunka,upośledzenie czynności nerek (opm, pęcherz neurogenny, wady, z utrudnieniem odpływu moczu, kamica) - objawy dyzuryczne, ból przy oddawaniu moczu, parcie na mocz, bakteriomocz, ropomocz, krwinkomocz Postać - bezobjawowa bakteriuria bezobjawowe zum - odmiedniczkowe zapalenie nerek - przewlekłe odmiednicz-kowe zapalenie nerek - zakażenie dolnego odcinka układu moczowego (zapalenie pęcherza, cewki moczowej)

MECHANIZMY OBRONNE GOSPODARZA ZAPOBIEGAJĄCE ZUM • kwaśny odczyn moczu i pochwy (hamuje wzrost bakterii) • prawidłowa flora bakteryjna okolicy okołocewkowej (hamuje kolonizację drobnoustrojami uropatogennymi) • genetycznie uwarunkowana oporność nabłonków dróg moczowych na adhezję bakterii • prawidłowy mechanizm opróżniania pęcherza (utrudnia namnożenie bakterii) • białko Tamma-Horsfalla (zapobiega adhezji) • przeciwciała IgA wydzielane w drogach moczowych (zapobiegają przyleganiu i nasilają fagocytozę bakterii) • przeciwciała IgA i IgM osocza i działanie bakteriobójcze osocza

POSTĘPOWANIE DIAGNOSTYCZNE W Z U M A. WYWIAD B. BADANIA DODATKOWE * MOCZ - posiew - ogólne badanie moczu - interleukina 6.8 - Beta2 microglobulina - NAG-N-acetylo-beta-d-glukozaminidaza C. USG Cystouretrografia mikcyjna (CUM) Renoscyntygrafia Urografia Tomografia komputerowa Badanie urodynamiczne * KREW - leukocytoza - OB. - posiew - białko C - inne (mocznik, kreatynina, Na, K, Ca, glukoza, bilirubina) D. POMIAR CIŚNIENIA (RR)

ZASADY LECZENIA Z U M NATYCHMIASTOWE ROZPOCZĘCIE LECZENIA LECZENIE DŁUGOTRWAŁE DŁUGI OKRES OBSERWACJI

antybiotyki - półsyntetyczne penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy LECZENIE Z U M antybiotyki - półsyntetyczne penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy Kotrimoksazol, Trimetoprim pochodne nitrofuranu (Nitrofurantoina, Furagin) chinolony I generacja - kwas nalidyksowy (Negram) II generacja - kwas pipemidowy (Pipram, Palin) III generacja - fluorochinolony (Ciprofloxacine)

Chlamydia erytromycyna Ureaplasma urealiticum makrolidy II generacji LECZENIE Z U M Chlamydia erytromycyna azitromycyna Ureaplasma urealiticum makrolidy II generacji tetracykliny Trichomonas vaginalis metronidazol tinidazol

POSTĘPOWANIE Z PACJENTEM Z BEZOBJAWOWĄ BAKTERIURIĄ Bakteriuria bezobjawowa nie jest uważana za chorobę - nie wymaga antybiotykoterapii Obecność bakterii w moczu nie wywołujących objawów zapalenia dróg moczowych stanowi ochronę przed rozwojem zakażenia bakteriami uropatogennymi Grupa ryzyka - rozpoznanie i leczenie bezobjawowego bakteriomoczu ma istotne znaczenie u; - dzieci poniżej 5 r.ż. - kobiet ciężarnych - przed zabiegami urologicznymi - u chorych z cukrzycą

właściwe nawyki higieniczne ZAPOBIEGANIE Z U M właściwe nawyki higieniczne zwalczanie zaparć leczenie owsicy leczenie stanów zapalnych krocza i pochwy regularne, częste mikcje odpowiednia podaż płynów

Z U M - KONIECZNOŚĆ STAŁEJ KONTROLI LEKARSKIEJ PRZEZ OKRES 5 LAT do 1/2 roku - co 2 tygodnie badanie moczu og. co 2 miesiące posiew moczu do 5 lat - co 6 miesięcy posiew moczu i badanie og. moczu

Wzrasta oporność na ampicylinę kotrymoksazol i kwas nalidyksowy, natomiast oporność na nitrofurantoinę pozostaje na niskim poziomie Goldraich N.P.,Manfroi A.: Febrile urinary tract infection: Escherichia coli susceptibility to oral antimicrobials. Pediatr Nephrol., 2002,17,173

ZESPÓŁ NERCZYCOWY U DZIECI choroba przewlekła w większości przypadków liczne nawroty długotrwałe (agresywne leczenie) Rola pediatry niezwykle ważna !

ZESPÓŁ NERCZYCOWY U DZIECI • IDIOPATYCZNY (PIERWOTNY) - choroba ograniczona do samych nerek (w przebiegu pierwotnych, kłębuszkowych zapaleń nerek 80 - 90 % przypadków). Występuje w wieku 1-12 lat. • WTÓRNY - jest jednym z objawów choroby ogólnoustrojowej (np. toczeń trzewny, choroby metaboliczne, zatrucia, reakcje polekowe - 10 - 20 % przypadków)

ZESPÓŁ NERCZYCOWY U DZIECI • Częstość występowania 2 - 27 / 100.000 dzieci • Płeć: chłopcy chorują dwukrotnie częściej niż dziewczynki (2 : 1) • U większości dzieci choroba rozpoczyna się między 1-5 r.ż. Dzieci u których choroba ujawniła się powyżej 10 r.ż., stanowią 5- 10% przypadków.

ZESPÓŁ NERCZYCOWY U DZIECI Definicja Zespół nerczycowy jest to zespół objawów klinicznych i biochemicznych, wśród których objawem wiodącym i niezbędnym do rozpoznania jest białkomocz

ZESPÓŁ NERCZYCOWY (ZN) Określenie ZN ZN idiopatyczny ( pierwotny) ZN wtórny ZN wrodzony ZN niemowlęcy ZN rodzinny ZN nerczycowy w przebiegu zespołów wrodzonych Kryteria Białkomocz > 50 mg. kg. m.c./dobę lub > 40mg/m2 p.c./godz, 1.66g/1.73m2/dobę. Stężenie albumin w sur.<25g/L (hipo i dysproteinemia) Hipercholesterolemia Obrzęki ZN o nieznanej etiologii (80-90% przyp. ZN u dzieci) W przebiegu chorób ogólnoustrojowych (10-20% przyp.) ZN ujawniający się w pierwszych 3 m.życia ZN występujący między 3-12 m.życia ZN pojawiający się u 2 lub więcej członków rodziny (typ zmian histologicznych taki sam) ZN występujący u dzieci z wrodzonym zespołem np. Zespół Alporta, Neil Patella itp.

ZESPÓŁ NERCZYCOWY WRODZONY ujawnia się w okresie noworodkowym lub w pierwszych 3 m.życia

ZESPÓŁ NERCZYCOWY WRODZONY częstość występowania 12,2/100.000 dziedziczy się autosomalnie recesywnie gen kodujący nefrynę (NPHS1) - chr. 19 q13 diagnostyka prenatalna 14-16 tydz. ciąży, podwyższony poziom α fetoproteiny w płynie owodniowym lub w surowicy kobiet ciężarnych (60-70% przypadków) analiza DNA - zmniejsza ryzyko fałszywie dodatnich wyników

ZESPÓŁ NERCZYCOWY WRODZONY - przebieg wszystkie postacie mają złą prognozę. Z powodu zakażeń w 1 r.ż., umiera ok. 75% dzieci niewydolność nerek 3-4 r.ż.

ZESPÓŁ NERCZYCOWY WRODZONY - leczenie brak reakcji na korykosteroidy i leki immunosupresyjne wlewy albumin, dieta, agresywne leczenie zakażeń w 2 r.ż., krótkotrwała dializoterapia, obustronna nefrektomia, wczesny przeszczep nerki

ZESPÓŁ NERCZYCOWY IDIOPATYCZNY(ZNI) - objawy kliniczne obrzęki - powieki, podbródek, podudzia, zewnętrzne narządy płciowe, przesięki w jamach ciała hipowolemia - słaba perfuzja tkankowa (zimne dłonie i stopy) bóle brzucha niskie ciśnienie tętnicze, rzadko nadciśnienie zwiększona podatność na zakażenia (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) ryzyko zakrzepu

ZESPÓŁ NERCZYCOWY PIERWOTNY IDIOPATYCZNY - badania laboratoryjne hiponatremia, hipokalemia hipoproteinemia, hipoalbuminemia, dysproteinemia (stężenie frakcji α 2 i β-globulin , λ-globulin IgG, IgA - obniżone, IgM - podwyższone, IgE - podwyższone u 25% pacjentów hiperlipidemia czynniki XI,XII, antytrombina III, białka S i C , V i VIII, plazminogen, fibrynogen białkomocz selektywny

ZEPÓŁ NERCZYCOWY U DZIECI - etiologia • zaburzenia odporności komórkowej • nieprawidłowa funkcja limfocytów T często pozostająca w związku z infekcją wirusową jako czynnikiem wyzwalającym • wyraz ogólnoustrojowego zaburzenia funkcji układu immunologicznego przebiegającego z uogólnionym stanem nadmiernej aktywacji odpowiedzi komórkowej • cytokiny (interleukina 2, 4, 13, TNF alfa) • podłoże genetyczne i czynniki otoczenia (także przebieg kliniczny choroby i odpowiedź na terapię może być uwarunkowana genetycznie) • częstsze występowanie określonych alleli i antygenów klasy II układu zgodności tkankowej (DR3,DR7,DQ2) • związek z atopią

Zespół nerczycowy – niewydolność podocytów

Lahdenkari AT i wsp.; Glomerular podocyte slit diaphragmas are disrupted in minimal change nephrotic syndrome. Kluczową rolę w patogenezie MCNS odgrywa uszkodzenie błony szczelinowatej podocytów (puste podocyty). Zaburzenia w wytwarzaniu cząsteczek adhezyjnych błony szczelinowatej podocytów (nefryna - NPHS1, podocyna - NPHS2).

ZESPÓŁ NERCZYCOWY U DZIECI Obrzęki • hipoalbuminemia • wewnątrznerkowy defekt wydalania sodu i wody

PRZEBIEG ZESPOŁU NERCZYCOWEGO (ZN) ZN – bez nawrotów (11 – 20% przypadków) ZN – steroidowrażliwy - remisja (bez białkomoczu) po 4 tyg. leczenia standardową dawką steroidów doustnie ZN – steroidowrażliwy z rzadkimi nawrotam 1 – 3 nawroty w ciągu roku ZN – steroidowrażliwy z częstymi nawrotami 2 – 3 nawroty w ciągu 6 mies. (60 – 97% przyp.) lub 4 i więcej w ciągu roku ZN – steroidozależny, nawrót w trakcie zmniejszania dawki lub po 2 tygodniach po odstawieniu steroidów ZN – steroidooporny (steroidooporność wtórna, pierwotna) białkomocz utrzymuje się po 4 tyg. stosowania prednizonu 2 mg/kg m.c./24godz ZN – z późnym nawrotem - nawrót po 5-20 latach trwania remisji ZN – remisja - białkomocz < 4 mg/m2 /godz. lub <166 mg./1,73m2/dzień, stężenie albuminy w surowicy > 35g./L ZN – poprawa - białkomocz > 166mg./1,73m2/dzień - stężenie albuminy w surowicy > 25g./L

U 81% dzieci z ZN uzyskuje się remisję całkowitą około 18 r U 81% dzieci z ZN uzyskuje się remisję całkowitą około 18 r.życia 28% dzieci z SWZN ma nawroty ZN jako dorośli i szereg powikłań związanych z ZN Zgony z powodu ZN stanowią 2,5 – 7,2% przypadków Zgony i niewydolność nerek – 21% przypadków

LECZENIE ZESPOŁU NERCZYCOWEGO ENCORTON - PREDNIZON - METYLPREDNIZOLON terapia codzienna terapia naprzemienna dawka sposób podania czas I rzut 2mg/kg/24godz. w 1dawce 4 tygodnie 2mg/kg/48godz. w dawce 60mg/m2 rano stopniowo malejącej do 80mg/24godz. (co 2 tygodnie) Nawrót ‘’ ‘’ do momentu ‘’ ustąpienia białkomoczu Steroidozależność ‘’ ‘’ ‘’ okres redukcji dawki lub częste nawroty przedłużony do 9-12m. Steroidooporność wtórna, ciężki Mtp 08-1mg/kg 2 lub 3 dawki stan og. /dawkę /dobę, dożylnie ‘’ pierwotna Mtp 30mg/kg 1 x dobę wg schematu /dobę (do 1.0g) Mendozy

Chlorambucil (Leukeran) 0,15 - 0,2 mg/kg m. c Chlorambucil (Leukeran) 0,15 - 0,2 mg/kg m.c./dobę przez 8 tygodni • Przeciwwskazaniem do leczenia leukeranem są przebyte lub obecne choroby OUN oraz patologiczny zapis EEG (kontrola ALAT,AspAT, leukocytoza)

Cyklofosfamid (Endoksan) 2 – 3 mg/kg m. c. /dobę p. o Cyklofosfamid (Endoksan) 2 – 3 mg/kg m.c./dobę p.o. przez 8 tygodni pulsy 500 mg/m2i.v. 1 x / mies. przez 6 mies.

• Cyklosporyna (inhibitor kalcineuryny) 6 mg/kg m. c • Cyklosporyna (inhibitor kalcineuryny) 6 mg/kg m.c./dobę Konieczne monitorowanie stężenia leku we krwi • Mykofenolan mofetilu (MMF)

LECZENIE ZN Plazmafereza Immunoadsorbcja LDL - afereza

OBJAWY UBOCZNE W DŁUGOTRWAŁEJ KORTYKOTERAPII zahamowanie wzrostu zaćma osteoporoza posteroidowa otyłość rozstępy skórne

Drukker A. ,Ehrich J. H. H. ,Filler G Drukker A.,Ehrich J.H.H.,Filler G.: „In all patients with genetic, structural” renal defects no corticosteroids and or (other) immunosuppressive agents should be used. „Primum non nocere!” The 12th Congress of the International Pediatric Nephrology Association 1-5 September 2001 Seattle USA The 36th Annual Meeting ESPN Bilbao 2002 „Children are not small adults” „Newborns are not just small children”

Genetyka molekularna Badania genetyczne – pozwalają uniknąć obciążającego, nieskutecznego leczenia. Typowanie antygenów zgodności tkankowej jest pomocne w przewidywaniu skuteczności leków alkilujących. Dzieci z HLA DR7 – steroidowrażliwy zespół nerczycowy z częstymi nawrotami lub steroidozależny – remisja po leczeniu lekami alkilującymi krótka lub brak. HLA DR3 / DR7 – szkliwienie kłębuszków nerkowych. FSGS - aut. dom. chr. 19 q13 (ACTN4 - alfa aktyna) FSGS - aut. dom. chr. 11 q21-22 (NPHS2 - podocyna) SRNS - aut. rec. chr. 1 q25-31 (NPHS2 - podocyna) CNS - aut. rec. chr. 19 q13 (NPHS1 - nefryna)

ROKOWANIE W ZESPOLE NERCZYCOWYM U DZIECI niepewne zespół nerczycowy może ulec całkowitemu wyleczeniu lub przejść w stan przewlekły pojawienie się nadciśnienia i oporność na steroidy jest złym objawem rokowniczym

ZESPÓŁ NERCZYCOWY U DZIECI Biopsja nerki wiek < 1 - > 7 r.ż. krwinkomocz lub krwiomocz, niskie, osoczowe stężenie C3 niewydolność nerek nadciśnienie brak reakcji na steroidy cyklosporyna

ZESZYTY SAMOKONTROLI !

NADCIŚNIENIE TĘTNICZE - WTÓRNE - PIERWOTNE

KAŻDY TYP NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO JEST CZYNNIKIEM RYZYKA DLA ROZWOJU CHORÓB SERCA I NACZYŃ CZY PRZEDWCZESNYCH ZGONÓW

PRZYCZYNY NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO U NOWORODKÓW  W R O D Z O N E - ZWĘŻENIE TĘTNICY NERKOWEJ - HIPOPLAZJA ‘’ ‘’ - ZAROŚNIĘCIE ‘’ ‘’ - TORBIELOWATOŚĆ NEREK - ODPŁYWY PĘCHERZOWO-MOCZOWODOWE - NEUROBLASTOMA - KOARKTACJA AORTY  N A B Y T E - ZAKRZEP TĘTNICY I ŻYŁY NERKOWEJ - ZABIEGI CHIRURG. W OBRĘBIE JAMY BRZUSZNEJ - KRWAWIENIE DO NADNERCZY - ZABURZENIE BIOSYNTEZY HORMONÓW KORY NADNERCZY - DRGAWKI - NADCIŚNIENIE ŚRÓDCZASZKOWE - ZESPÓŁ BEZDECHÓW SENNYCH - TYREOTOKSYKOZA U MATKI - LEKI

O N N – NAGŁE ZAHAMOWANIE HOMEOSTAZY USTROJU A/ PRZEDNERKOWA B/ NERKOWA C/ ZANERKOWA P N N – ROZWIJA SIĘ STOPNIOWO S N N – SCHYŁKOWA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK

P N N U DZIECI  POWIKŁANIA KOSTNE  ZAHAMOWANIE WZROSTU

ENOUREIN – ENURESIS - MOCZENIE  MOCZENIE NOCNE – ENURESIS NOCTURNA  MOCZENIE DZIENNE – ENURESIS DIURNA  MOCZENIE NOCNE I DZIENNE – ENURESIS NOCTURNA ET DIURNA

MOCZENIE NOCNE SAMOISTNE NIEZALEŻNE OD WOLI ODDAWANIE MOCZU PODCZAS SNU, W WIEKU GDY CZYNNOŚĆ TA POWINNA JUŻ BYĆ ŚWIADOMIE KONTROLOWANA DZIEWCZYNKI - 5r.ż. CHŁOPCY - 6 r.ż.

ZESPÓŁ HEMOLITYCZNO - MOCZNICOWY  OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK  NIEDOKRWISTOŚĆ HEMOLITYCZNA  SKAZA KRWOTOCZNA