Przewlekła białaczka limfocytowa Dr n.med. Marta Barańska

Przewlekłe białaczki limfocytowe Grupa chorób limfoproliferacyjnych wywodzących się z dojrzałych, obwodowych limfocytów linii B lub rzadziej linii T i NK

Przewlekłe białaczki limfocytowe Do przewlekłych białaczek limfocytowych B- komórkowych zaliczane są: Przewlekła białaczka limfocytowa Białaczka prolimfocytowa z komórek B Chłoniak śledzionowy strefy brzeżnej z komórek B z krążącymi limfocytami włochatymi Białaczka włochatokomórkowa Przewlekłe białaczki limfocytowe T- i NK-komórkowe występują rzadko. Należą do nich: Białaczka prolimfocytowa z komórek T Białaczka z dużych limfocytów ziarnistych

Przewlekła białaczka limfocytowa B komórkowa - definicja monoklonalna choroba limfoproliferacyjna, która charakteryzuje się gromadzeniem sprawiających wrażenie dojrzałych morfologicznie, ale niesprawnych czynnościowo limfocytów B we krwi obwodowej, szpiku kostnym, węzłach chłonnych i śledzionie Limfocyty te charakteryzują się obecnością powierzchniowych antygenów B-komórkowych CD19, CD20, CD23 oraz typowego dla limfocytów T antygenu CD5

Rozpoznanie Stwierdzenie przynajmniej 5 x 109/l monoklonalnych limfocytów B o immunofenotypie CD19+, CD20+, CD23+, CD5+ we krwi obwodowej lub Stwierdzenie cytopenii (niedokrwistości lub małopłytkowości) i dowolnej liczby monoklonalnych limfocytów B o immunofenotypie CD19+, CD20+, CD23+, CD5+

Epidemiologia CLL Najczęstszy rodzaj białaczki- w Europie i Ameryce Północnej stanowi 25-30% wszystkich białaczek osób dorosłych Współczynnik zachorowalności 4/100 tys. osób rocznie (po 80rż ponad 30/100tys.osób rocznie) Mediana wieku rozpoznania zbliżona do 70 lat Mężczyźni chorują ok.2-krotnie częściej niż kobiety U ok. 10% osób zachorowania na CLL występują rodzinnie

Patogeneza CLL W przewlekłej białaczce limfocytowej opisano liczne dysregulacje genetyczne i epigenetyczne, co znacznie przyczyniło się do poznania patomechanizmu choroby; etiopatogeneza pozostaje jednak nieznana.

Patogeneza CLL Zmiany cytogenetyczne występują u ponad 80% chorych Delecja części ramienia długiego chr.13 (del13q14- 23.1) 55% chorych Delecja części ramienia długiego chr.11 (del11q22.3-23.1) 18% chorych Trisomia 12- u 16% chorych Delecja części ramienia krótkiego chromosomu 17 (del17p13.1) 7% chorych Delecja części długiego ramienia ch.6 (del 6q21- q23) 6% chorych

Patogeneza CLL Znaczenie zmian cytogenetycznych: Trisomia chr.12 nie jest czynnikiem obciążającym Del 17p i del 11q- niekorzystne czynniki prognostyczne (del 17p rokuje najgorzej, w del 11q znaczne powiększenie węzłów chłonnych) Del 17p: utrata jednego allelu genu TP53 (białko p53 jest regulatorem cyklu komórkowego i supresorem nowotworów) Del 11q: utrata funkcji genu ATM odpowiedzialnego za kontrolę cyklu komórkowego i mechanizmu naprawy DNA

Patogeneza CLL Immunoglobuliny powierzchniowe: Łańcuchy lekkie kappa u 60% chorych, lambda u 40% chorych Łańcuchy ciężkie IgD i IgM u ponad 50%, tylko łańcuchy ciężkie IgM u 25% chorych Heterogenność części zmiennej łańcuchów ciężkich (IgVH) Chorzy z mutacjami IgVH- łagodny przebieg choroby Chorzy bez mutacji IgVH- agresywny przebieg choroby Markery mutacji IgVH: ekspresja CD38 ( w >30% limfocytów- brak mutacji IgVH), ekspresja ZAP70 (w >20% limfocytów – brak mutacji IgVH)

Częstsze występowanie infekcji wirusowych i bakteryjnych Patogeneza CLL Defekty immunologiczne: Zmniejszone stężenie immunoglobulin we krwi (hipogammaglobulinemia) Dysfunkcje limfocytów T Zmniejszenie stężenia składowych dopełniacza Upośledzona prezentacja antygenów ↓ Częstsze występowanie infekcji wirusowych i bakteryjnych

Objawy kliniczne Początek bezobjawowy Osłabienie, bladość powłok Nawracające infekcje Skaza krwotoczna Gorączka, utrata masy ciała, nocne poty Limfadenopatia, hepato- splenomegalia Naciekanie płuc, skóry, tkanek miękkich...

Naturalny przebieg choroby Wstępne rozpoznanie zwykle na podstawie przypadkowo wykrytej limfocytozy Zmienny przebieg kliniczny: - U części chorych łagodny przebieg i długie przeżycie nawet bez leczenia - U części przebieg agresywny i pomimo leczenia zgon w ciągu kilku lat Immunosupresja- infekcje oportunistyczne i nawracające zakażenia Choroby autoimmunologiczne (niedokrwistość, małopłytkowość)

Badania dodatkowe Leukocytoza z bezwzględną limfocytozą powyżej 5 G/l Niedokrwistość z wyparcia i/lub autoimmunohemolityczna (dodatnie odczyny Coombsa u 20% chorych), rzadko aplazja czystoczerwonokrwinkowa Małopłytkowość z „wyparcia” i/lub immunologiczna Hipogammaglobulinemia Neutropenia z wyparcia i/lub autoimmunologiczna

Badania dodatkowe cd Rozmaz krwi obwodowej: limfocytoza(małe, dojrzałe), cienie Gumprechta Biopsja aspiracyjna szpiku: nacieczenie dojrzałymi limfocytami (powyżej 30%) Trepanobiopsja: naciekanie limfocytami (guzkowy lub śródmiąższowy lub rozlany) Immunofenotyp: CD5+/CD19+/CD23+/CD20+, u części chorych CD38+, brak CD 10, CD 103; u 90% obecność immunoglobulin powierzchniowych (kappa, lambda, IgM, IgD)

PBL-B badania dodatkowe cd Badania obrazowe (rtg, usg, KT, ...) Badanie histopatologiczne węzła chłonnego Badania serologiczne (odczyny Coombsa) Badania biochemiczne (LDH, 2 mikroglobulina) Badania cytogenetyczne Badania molekularne

Ocena zaawansowania choroby Klasyfikacja Rai Klasyfikacja Bineta

Klasyfikacja wg Rai Stopień zaawansowania Średnie przeżycie (lata) Limfocytoza krwi>5G/l, >12,5 I Kryteria stadium 0 + limfadenopatia 8 II Kryteria stadium 1 + powiększenie wątroby i śledziony 6 III Kryteria stadium 2 + niedokrwistość (Hb < 11g/dl) 1,5-2 IV Kryteria stadium 3 + małopłytkowość (< 100 000 /ul)

Klasyfikacja Bineta A – zmiany obejmują nie więcej niż dwa obszary, nie ma niedokrwistości ani małopłytkowości (przeżycie >10 lat) B – występują zmiany (powiększenia) w trzech lub więcej obszarach (przeżycie ok. 7 lat) C – stężenie Hb niższe niż 10g/dl lub liczba Plt mniejsza niż 100 000/μl, niezależnie od powiększenia narządów (przeżycie ok. 2 lata) Badane obszary: 1. głowa, szyja, kark, pierścień Waldeyera jako jeden obszar, 2. pachy, 3. pachwiny, 4. śledziona, 5. wątroba

Leczenie Wyleczenie przewlekłej białaczki limfocytowej chemioterapią nie jest możliwe Celem terapii jest wydłużenie życia i poprawa jego jakości Allotransplantacja komórek macierzystych- jedyna metoda prowadząca do wyleczenia (u niewielkiej grupy chorych)

Leczenie choroby o niskim stopniu zaawansowania Zasada „watch and wait” Chorzy w stadium A i bezobjawowym B wg Bineta oraz w stadium 0, I i bezobjawowym II wg Rai)

Kryteria progresywnej postaci CLL Postępująca niewydolność szpiku (niedokrwistość, małopłytkowość) Masywne (>6cm poniżej łuku żebrowego) powiększenie śledziony Masywna(>10cm) limfadenopatia Postępująca limfocytoza (wzrost powyżej 50% w ciągu 2 miesięcy lub czas podwojenia limfocytozy <6 miesięcy) Autoimmunologiczna niedokrwistość lub małopłytkowość ze złą odpowiedzią na sterydy Objawy ogólne (przynajmniej jeden): Utrata wagi powyżej 10% w ciągu 6 miesięcy Znaczne osłabienie (stan ogólny ≤2 wg skali ECOG) Gorączka >38ºC ≥2 tyg bez dowodu na infekcję Nocne poty ≥1 miesiąc bez dowodu na infekcję

Leczenie choroby zaawansowanej lub progresywnej Zaawansowane stadium kliniczne (C wg Bineta, III i IV wg Rai) Niższe stadium zaawansowania (A i B wg Bineta oraz 0, I i II wg Rai) gdy spełnione chociaż jedno kryterium progresywnej postaci choroby

Monoterapia Glikokortykosteroidy Leki alkilujące- chlorambucyl, cyklofosfamid Analogi nukleozydów purynowych- fludarabina, kladrybina, pentostatyna Bendamustyna- analog puryn o właściwościach alkilujących Przeciwciała monoklonalne Rituximab (anty CD20) Alemtuzumab (anty CD52) Ofatumumab (rozpoznaje inny epitop CD20)

Terapia skojarzona FCR lub FC (fludarabina + cyklofosfamid+/- rituximab) LP (chloramnucyl + prednizon) CHOP/CHOP-R (Cyklofosfamid + Vinkrystyna + Doxorubicyna + Prednizon) RCD (rituximab + cyklofosfamid + dexamethason) BR (bendamustyna + rituxamab)

Przeszczepienie allogeniczne Jako pierwsza linia leczenia u chorych z progresywną postacią choroby i del 17p z zespołem Richtera Jako druga linia leczenia u chorych bez odpowiedzi na leczenie FCR z częściową odpowiedzią na FCR Obarczona dużym ryzykiem wczesnej śmierci i późnych powikłań Stosowana u chorych do 70 rż (zredukowane kondycjonowanie)

Leczenie cd. Radioterapia w przypadku masywnej limfadenopatii Immunoglobuliny iv (w przypadku niskiego stężenia immunoglobin w surowicy) Splenektomia w przypadku hipersplenizmu Leki w trakcie badań Nowe przeciwciała monoklonalne (anty CD23) Antysensowne oliginukleotydy anty BCL-2 Leki immunomodulujące (talidomid, lenalidomid)

Powikłania Zakażenia Przyczyny: defekty immunologiczne, granulocytopenia, immunosupresyjne działanie leków przeciwnowotworowych Bakteryjne zakażenia dróg oddechowych Infekcje oportunistyczne (zwłaszcza po leczeniu alemtuzumabem)- CMV, Pneumocystis jireveci, Herpes simplex, mykobakterie, grzyby

Powikłania cd. Choroby autoimmunologiczne: Niedokrwistość autoimmunohemolityczna (AIHA) Małopłytkowość immunologiczna (ITP) Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (PRCA) Autoimmunizacyjna granulocytopenia (AIG) Zespół Evansa: AIHA+ITP(+ w 50% AIG)

Powikłania cd. Zespół Richtera – transformacja do postaci histopatologicznie bardziej złośliwej (DLBCL, białaczka prolimfocytowa, chłoniak Hodgkina) Nowotwory – rak skóry, płuca, czerniak złośliwy

Rokowanie Niekorzystne czynniki rokownicze: Rozlany typ naciekania szpiku Czas podwojenia liczby limfocytów krótszy niż 6 miesięcy Obecność prolimfocytów we krwi >10% Aktywność dehydrogenazy mleczanowej >325j/l Aktywność kinazy tymidynowej >7 j/l Stężenie β2-mikroglobuliny >3,5 mg/l Aberracje chromosomowe np. del 17p Brak mutacji części zmiennej łańcucha ciężkiego immunoglobulin (IgVH) Ekspresja CD38 Ekspresja białka towarzyszącego łańcuchowi zeta (ZAP70)

Kryteria odpowiedzi Całkowita remisja Częściowa remisja Przynajmniej 2 miesiące po zakończeniu chemioterapii Prawidłowa morfologia (Hg>11 g/dl; Pt>100 000 /ul, limfocyty <4000 G/l; Neutrofile >1500 G/l) Brak objawów ogólnych Brak organomegalii i limfadenopatii Mniej niż 30% limfocytów w biopsji aspiracyjnej szpiku Częściowa remisja 50% zmniejszenie liczby limfocytów w krwi obwodowej 50% redukcji limfadenopatii i organomegalii Jeden z poniższych: Pt> 100 000 /ul Hg >11 g/dl

Kryteria odpowiedzi cd. Choroba progresywna Wzrost o 50% liczby limfocytów w krwi obwodowej Zespół Richtera Powiększenie o 50% wątroby i/lub śledziony Powiększenie przynajmneij 2 węzłów chłonnych o 50%, każdy musi być większy niż 2 cm Pojawenie się nowych węzłów chłonnych Choroba stabilna W przypadku gdy nie ma spełnionych powyższych kryteriów