Otyłość wieku rozwojowego, zespół metaboliczny Beata Pyrżak Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Otyłość - światowa epidemia Slide 12 is “The Global Epidemic” 3D projections graph which is too big to store with this file: apologies. It is on the disk as: project.wmf and can be inserted as a picture on a slide. It can also be accessed through our Web Site and copied from there. http:/www.rri.sari.ac.uk/iotf IOTF/CDC 2006

Dynamika procesu Chiny wzrost o 8%/rok (Raport BBC)

„Obecnie otyłe dzieci mogą być pierwszą generacją, której oczekiwana długość życia będzie krótsza niż ich rodziców” Richard Carmona MD, US Surgeon General

Definicja Otyłość jest stanem wynikającym z zaburzenia homeostazy energii – energią dostarczaną z pożywieniem a wydatkowaną, w miarę nasilania się tego procesu prowadząc do zwiększania się ilości tkanki tłuszczowej w organizmie oraz w miarę upływu czasu prowadząc do rozwoju zespołu metabolicznego.

SZCZECIN D: N-6,5%; O-9,8% Ch: N-3%; O-0,1% BIAŁYSTOK D: N-14,6%; O-2,1% Ch: N-7,5%; O-2,5% POZNAŃ D: N-8,9%; O-3,2% Ch: N-5%; O-2,1% WARSZAWA D: N-11,2%; O-2,9% Ch: N-11,1%; O-4,4% KIELCE D: N-4,5%; O-0,1% Ch: N-3,2%; O-4,8% KATOWICE D: N-9,2%; O-3,4% Ch: N-8,6%; O-2,5% RZESZÓW D: N-6,9%; O-0,8% Ch: N-3,9%; O-3,9% KRAKÓW D: N-5,2%; O-1,8% Ch: N-7,6%; O-3,3% E. Małecka-Tendera i wsp. 2002

Otyłość i nadwaga u polskiej młodzieży w wieku 13-15 lat (1995 vs 11,9 9,9 10,2 7,8 6,2 4,1 4,9 3,5 Oblacińska, Jodkowska 2007

Czynniki biorące udział w rozwoju otyłości Czynniki metaboliczne, hormonalne Czynniki środowiskowe Aktywność fizyczna Czynniki gentyczyne

Mechanizmy regulujące równowagą energetyczną organizmu Peptydy/hormony Pobudzające apetyt Hamujące apetyt Neuropeptyd Y (NPY) Leptyna Pre-prooreksyny, oreksyny A i B CRH- corticotropin releasing hormon MCH-melanin concentrating hormone CART cocaine-amphetanine-regulated transcript Endokannabinoidy (anandamid, 2-arachidonoilglicerol) α -MSH-α-melanocyte stimulating hormone Norepinefryna Cholecystokinina, AGRP- agouti related protein Glukagon Galanina, Dopomina, Opioidy Bombezyna. Polipeptyd trzustkowy Grelina. Serotonina Grelina Dysregulacja sprzężenia zwrotnego pomiędzy bodźcami wzrokowo-smakowo-zapachowymi, enterohormonami uwalnianymi pod wpływem pożywienia, ośrodkami łaknienia i sytości w OUN, układem podwzgórzowo-przysadkowym, a czynnością przewodu pokarmowego oraz wątroby i trzustki Zaburzenia w regulacji przemian metabolicznych Zaburzenia kontroli ośrodków głodu i sytości Zaburzenia stanu odżywienia /Hipoteza termostatyczna, hipoteza glukostatyczna, hipoteza lipostatyczna, hipoteza hormonalna/

Okresy krytyczne rozwoju otyłości Wczesny okres dzieciństwa U dzieci u których otyłość rozwinęła się we wczesnym dzieciństwie do 4 r.ż. w ponad 70% pozostaną otyłymi w wieku dojrzałym Okres dojrzewania Obniżenie insulinowrażliwości tkanek obwodowych, wzrost stężeń insuliny i glukozy na czczo (zwiększenie stężenia GH, IGF-1 i IGF-2) Dzieci u których otyłość rozwinęła się w okresie przed skokiem pokwitaniowym oraz w czasie skoku mają szansę pozostania szczupłymi /20% pozostaje otyłymi /

Tkanka tłuszczowa brunatna – regulator termogenezy Lokalizacja u dzieci Charakterystyczna budowa; duża ilość mitochondriów, mała ilość lipidów, bogaty skład enzymatyczny, glikogenu, nienasyconych kwasów tłuszczowych cholesterolu i witamin. Gromadzi i syntetyzuje hormony steroidowe, ulega regulacji hormonalnej (androgeny, estrogeny) Leptyna aktywuje brunatną tkankę tłuszczową poprzez aktywację systemu melanokortyny Wpływa na syntezę lipidów, gospodarkę węglowodanową Podlega kontroli układu nerwowego autonommicznego poprzez aktywację receptorów β-adrenergicznych (β2 i β3 ). Regulacja w trakcie gorączki, zimna, stresu, ćwiczeń fizycznych U osób otyłych wraz z wiekiem zmniejszona ilość tkanki brunatnej i zmniejszona termogeneza (utrata wrażliwości na leptynę) Dzieci są wrażliwsze na termogenezę

Biała tkanka tłuszczowa U dzieci w życiu płodowym pojawia się w okolicy głowy i szyi następnie na tułowiu i kończynach, ok. 28 hbd. we wszystkich typowych obszarach W okresie niemowlęcym bardziej otłuszczone są kończyny Około 5. roku życia przesunięcie otłuszczenia w kierunku tułowia Dymorfizm płciowy w okresie pokwitania

Adipocytokiny Adipocytokiny produkowane przez adipocyty, makrofagi, komórki zrębu tkanki tłuszczowej, komórki endotelium, mięśnie szkieletowe i inne Kluczowe znaczenie w utrzymaniu regulacji energetycznej organizmu, metabolizmie tłuszczów, węglowodanów, w angiogenezie, przebudowie naczyń, regulacji ciśnienia tętniczego W otyłości występuje dysregulacja wydzielania adipocytokin w tkance tłuszczowej obwodowej i wisceralnej na skutek zaburzonej adipogenezy oraz dysfunkcja okołonaczyniowej tkanki tłuszczowej.

Nadciśnienie tętnicze Otyłość Miażdżyca Cukrzyca Choroby reumatyczne Choroby wątroby Nadciśnienie tętnicze Otyłość Cukrzyca Bezdechy nocne Przewlekłe choroby nerek Miażdżyca Zapalenie stawów Stłuszczenie wątroby Chemokiny CCL2 CXCL8 CXCL10 CCL5 adiponektyna rezystyna Kwasy tłuszczowe Cholesterol Retinol Prostaglandyny Steroidy płciowe Oporność na insulinę Zapalenie stawów Choroby reumatyczne Zapalenie wątroby Choroby zapalne przewodu pokarmowego Sepsa Encefalopatia Biała tkanka tłuszczowa leptyna PAI1 NGF VEGF wisfatyna IL-1 IL-1RA IL-6 TNF IL-10 Apelina Vaspina Omentyna hepcidina Cukrzyca 2 typu Choroby reumatoidalne Sepsa Choroby płuc

Stężenia adipocytokin u osób z otyłością i ich wpływ na insulinowrażliwość i rozwój miażdżycy     STĘŻENIE W SUROWICY U OSÓB OTYŁYCH  WPŁYW NA INSULINOWRAŻLIWOŚĆ  WPŁYW NA ROZWÓJ MIAŻDŻYCY LEPTYNA  ↑ ↓  TNF-α  ↓ INTERLEUKINA -6 ADIPONEKTYNA  INHIBITOR AKTYWATORA PLAZMINOGENU-1 /PAI-1/ ANGIOTENSYNOGEN /AGT/ REZYSTYNA APELINA   ↑ ? WISFATYNA  ?

Metody pomiaru insulinooporności Insulina na czczo ≥15 mU/ml, lub pik insuliny w trakcie OGTT ≥150 mU/ml HOMA Glu(mmol/l) x Ins 0 min(µU/ml) ------------------------------------------------------------- 22,5

Metody pomiaru insulinooporności Quicki 1 ---------------------------------------- log (Ins 0 min) +log (Glu 0 min) Belfiore 2 ------------------------------------------------- (AUC insulin x AUC glucose) +1

Przyczyny otyłości International Obesity TaskForce Childhood Obesity Group Report 2004 rok Zmniejszenie aktywności fizycznej poprzez wzrost motoryzacji np. dowożenie dzieci do szkół Wzrost częstości uprawiania form rekreacji biernej Zwiększenie oglądalności TV w wolnym czasie Zwiększenie kaloryczności jedzenia, zwiększenie ilości spożywania wysokokalorycznych przekąsek Promocja za pośrednictwem mediów wysokokalorycznych przekąsek, łatwy i szeroki dostęp do żywności wysokokalorycznej Częstsze korzystanie z barów szybkiej obsługi i restauracji Większe porcje jedzenia za tę samą cenę – reklamy fast- foodów Jedzenie przy każdej okazji; np. wyprawa na majówkę, grilowanie przy okazji spotkań towarzyskich Znaczny wzrost spożywania napojów słodzonych

Przyczyny związane z rozwojem otyłości - badania w Polsce „Piramida żywienia” reklam skierowanych dzieciom w Polsce Stołówki szkolne / brak kontroli jakości, normy a skład posiłków/ Sklepiki szkolne, dostępność maszyn sprzedających żywność w szkołach Droga do szkoły /ponad 80% dzieci dowożonych jest jeżeli droga jest dłuższa niż 1 km) Uczęszczanie na zajęciach WF /zbyt częste zwalnianie dzieci z zajęć/ Czas spędzany aktywnie po zajęciach w szkole Media w dziecięcym pokoju /brak tylko w ok. 7%) Opieka medyczna w szkołach Czas jaki poświęcają lekarze otyłemu dziecku w poradniach D umiejętność korzystania z siatek centylowych BMI

Niska masa urodzeniowa 13 milionów dzieci rodzi się z niską masą ciała W USA od 5-6% w grupie rasy kaukaskiej i 10-12,5% w rasie czarnej. Ogółem dzieci z SGA -2,5% W krajach europejskich około 2,3-2,5% dzieci z SGA POLSKA

SGA /small for gestational age/ WHO 1961 - niska masa urodzeniowa to dzieci z masą ciała poniżej 2500 g. SGA to dzieci urodzone z masą ciała poniżej 10c w stosunku do wieku ciążowego. International SGA Advisory Board Panel 2001, w 2007 roku uznane przez ISPE i GHRS SGA to dzieci urodzone z masą i/lub długością poniżej -2SD w stosunku do wieku ciążowego Management of the Child Born Small for Gestational Age through to Adulthood: A Consensus Statement of the International Societies of Pediatric Endocrinologyand the Growth Hormone Research Society P. E. Clayton, S. Cianfarani, P. Czernichow, G. Johannsson, R. Rapaport and A. Rogol Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , 2007

IUGR IUGR /intrauterine growth restriction/ zaburzenia wzrastania płodu, dotyczy również noworodków z SGA, u których stwierdzono istnienie czynników genetycznych lub środowiskowych ograniczających wzrastanie płodu Nie każde dziecko z SGA ma IUGR Nie każde dziecko urodzone z IUGR ma SGA IUGR jest heterogenną grupą, w której występują różne warianty zaburzeń wzrastania. Klasyfikacja i rozpoznanie IUGR nadal jest nieścisłe, z powodu braku ujednoliconych norm. Rozróżnia się symetryczną i asymetryczną postać IUGR.

Czynniki sprzyjające rozwojowi otyłości dziecięcej Dzieci urodzone z ciąży powikłanej cukrzycą Dzieci z rodzin obciążonych zespołem metabolicznym /cukrzycą, nadciśnieniem, otyłością i dyslipidemią/ Dzieci z SGA/IUGR Niska masa urodzeniowa Szybki przyrost masy ciała i wzrostu po urodzeniu Choroby wieku dorosłego

Prof. David Barker konsultant i dyrektor Medical Research Council Environmental Epidemiology Unit w Southampton. Prof. David Barker W 1986 roku ogłosił hipotezę „oszczędnego genotypu”. Hipoteza zakładała, że intrauterine growth restriction (IUGR)–na skutek niedożywienia i deprywacji we wczesnych okresach życia prowadzi do późnych powikłań jak CHD, nadciśnienie tętnicze i cukrzyca 2 typu. Hipoteza poparta była badaniami u mężczyzn którzy zmarli z powodu CHD. Osoby te były szczupłe z niskim poziomem cholesterolu i nie paliły papierosów. „Od tego czasu udowodniono, że nie tylko CHD, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca 2 typu ale także otyłość, astma, obturacyjna choroba płuc, niektóre nowotwory piersi, jajników, prostaty, osteoporoza, zespół pco, schizofrenia, depresja rozwijają się już w okresie płodowym „

Około 1/3 osób urodzonych Hipoteza programowania insulinowrażliwości zakłada, że niedobór glukozy w życiu płodowym prowadzi do celowego wzrostu oporności mięśni szkieletowych na insulinę w celu zmniejszenia poboru glukozy w tym narządzie doprowadzając do lepszego zaopatrzenia organów życiowo niezbędnych- mózgu i serca /poprzez redukcję liczby i/lub funkcji transportera glukozy GLUT4 w mięśniach szkieletowych/ Jeżeli insulinooporność utrwali się przestaje być pożądanym zjawiskiem adaptacyjnym a zaczyna być podłożem rozwoju zaburzeń metabolicznych. Hattersley et al. Około 1/3 osób urodzonych z SGA jest w grupie zwiększonego ryzyka rozwoju insulinooporności

Przyczyny płodowe Przyczyny matczyne łożyskowe demograficzne Nieprawidłowości kariotypu -Trisomia 21 (zespół Downa) -Trisomia 18 (zespół Edwardsa) -Monosomia X (zespół Turnera) -Trisomia 13 (dysgenezja gonad) Chromosomopatie -Delecje -Chromosomy pierścieniowe Choroby genetyczne -Achondroplzja -Zespół Blooma Wrodzone anomalie -Zespół Pottera -Wady serca Choroby matki -Nadciśnienie tętnicze -Choroby nerek -Cukrzyca -Choroby układowe tkanki łącznej -Przewlekłe niedotlenienie: choroby serca, anemia, choroby płuc Infekcje -TORCH -Malaria -AIDS -Inne Stan odżywienia -Niska przedciążowa masa ciała -Niska masa ciała w czasie ciąży i niskie przyrosty masy ciała w trakcie ciąży Używki i leki -Palenie papierosów -Alkohol -Niektóre leki Nieprawidłowości budowy łożyska -Jedna tętnica pępkowa -Błoniasty przyczep pępowiny -Łożysko dwupłatowe -Naczyniaki łożyska -Martwica, zmiany ogniskowe Niewydolny maciczno łożyskowy przepływ krwi Łożysko przodujące Łożysko nisko położone Przedwczesne odklejanie Wiek matki Bardzo młody wiek Wiek zaawansowany Wzrost matki Masa ciała matki Przynależność etniczna Urodzenie dziecka z SGA Inne czynniki Ciąża mnoga /zepoły związane ze wspólnym krążeniem/

Poziom kortyzolu u matki jest wyższy niż u płodu 5-10x Rola glikokortykoidów. Ochronna rola 11-βHSD2 Poziom kortyzolu u matki jest wyższy niż u płodu 5-10x Rola układu enzymatycznego dehydrogenazy 11-β hydroksysteroidowej typu 2 - 11- βHSD2 kortizol→kortyzon , 11- βHSD1 kortyzon→kortizol - 11- βHSD2 jest regulowana przez hormony płciowe oraz tlen U płodów z IUGR występuje zmniejszenie aktywności enzymatycznej 11- βHSD2 /Matki leczone dexamethasonem oraz u których stwierdzone niskie spożycie białka w diecie stwierdzono obniżenie aktywności 11- βHSD2/

Zmiany w strukturze narządów Ekspresji genów Choroby wieku dorosłego Niekorzystne czynniki matczyne Narażenie na glikokortykoidy Hamowanie aktywności 11β-HSD2 Podwyższony poziom matczynych glikokortykoidów Obniżenie płodowej aktywności 11β-HSD2 Płodowa odpowiedź na glikokortykosterydy Czynniki genetyczne Czynniki epigenetyczne Adaptacja płodu Czynniki zewnętrzne: palenie, otyłość Zmiany w strukturze narządów Ekspresji genów Choroby wieku dorosłego

Uwarunkowania genetyczne otyłości Formy monogenowe Formy wielogenowe W formach monogenowych występują rzadkie mutacje szlaku leptyny i melanokortyny, prowadząc do powstawania otyłości już w okresie wczesnego dzieciństwa Genetyczna mapa otyłości / 2005 r./ liczba genów, wskaźników i regionów w obrębie chromosomów związanych z występowaniem fenotypu otyłości wynosiła 426. Do najbardziej znanych mutacji monogenowych dziedziczonych autosomalnie recesywnie wg Mendla należą: Zespół Pradera-Willego (delecja chromosomu 15q11.2, 15q11-q13) Zespół Alstroma (2p13.1) Zespół Bardeta Biedla (mutacje dotyczą co najmniej 11 loci) Zespół Berardinelli-Seipa – lipodystrofie 1,2 Zespół Cohena, Fanconi-Bickel, Carney, Angelmana, lipodystrofie Dunningana i inne.

Mutacje w genie kodujacym leptynę i receptorze leptynowym Niedobór leptyny; wykryto u 6 pacjentów. Pacjenci charakteryzowali się ogromną hiperfagią, otyłością olbrzymią od najwcześniejszych okresów dzieciństwa, hiperinsulinemią, zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu, obniżonym poziomem IGF-1 i IGFBP3, hypotyroidyzmem pochodzenia podwzgórzowego, u dorosłych pacjentów występuje hipogonadyzm hipogonadotropowy Niedobór receptora leptyny udokumentowano u trojga dzieci spokrewnionych rodziców pochodzenia algierskiego. Osoby z niedoborem receptora leptyny mają podobny fenotyp oraz zaburzenia hormonalne do tych z niedoborem leptyny.

Inne warianty : rzadkie mutacje w kodonie V110M, polimorfizmy C(-188)A w regionie promotorowym genu, polimorfizm w regionie promotorowym exonu 1 (A19G).

Polimorfizmy w genie adiponektyny Wpływ polimorfizmów SNPs i poziomu adiponektyny na występowanie cukrzycy 2 typu, choroby niedokrwiennej serca /badania kohortowe/ +45 T>G exon 2, +276 G>T intron 2, -11377 C>G , 11391G>A, 2. Wpływ na składowe zespołu metabolicznego (HDL-chol, Tg), RR, BMI, HOMA-IR. A genome-wide association study reveals variants in ARL15 that influence adiponectin levels. PLoS Genet. 2009

Uwarunkowania genetyczne otyłości Gen FTO fat mass and obesity associated gene (badania GWA Genome-Wide-Association) Rola: Centralne działanie FTO poprzez zwiększanie Insulinowrażliwości w korze mózgu W tkance tłuszczowej mRNA FTO zwiększa się wraz z BMI, a nosiciele allelu ryzyka maja zmniejszoną aktywność lipolityczną, niezależnie od BMI FTO jest dużym genem zlokalizowanym na 16 chromosomie Polimorfizmy (SNP-y; około 40) zidentyfikowane u osób otyłych znajdują się w pierwszym intronie genu. Wykazano związek polimorfizmów w FTO z BMI, masą ciała, poziomami leptyny, ilością podskórnej tkanki tłuszczowej, obwodami pasa i bioder. Warianty INSIG2 (insulin induced gene 2) genu- zależność z otyłością u dzieci i dorosłych (badania Herberta A. et al. Science 2006 rok)

Zespół metaboliczny The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome Worldwide definition for use in clinical practice The new International Diabetes Federation (IDF) definition According to the new IDF definition, for a person to be defined as having the metabolic syndrome they must have: Central obesity (defined as waist circumference ≥ 94cm for Europid men and ≥ 80cm for Europid women, with ethnicity specific values for other groups) plus any two of the following four factors: • raised TG level: ≥ 150 mg/dL (1.7 mmol/L), or specific treatment for this lipid abnormality • reduced HDL cholesterol: < 40 mg/dL (1.03 mmol/L*) in males and < 50 mg/dL (1.29 mmol/L*) in females, or specific treatment for this lipid abnormality • raised blood pressure: systolic BP ≥ 130 or diastolic BP ≥ 85 mm Hg, or treatment of previously diagnosed hypertension • raised fasting plasma glucose (FPG) ≥ 100 mg/dL (5.6 mmol/L), or previously diagnosed type 2 diabetes If above 5.6 mmol/L or 100 mg/dL, OGTT is strongly recommended but is not necessary to define presence of the syndrome. * These values have been updated from those originally presented to ensure consistency with ATP III cutpoints While the pathogenesis of the metabolic syndrome and each of its components is complex and not well understood, central obesity and insulin resistance are acknowledged as important causative factors.1–5

6-9 lat 10-15 lat > 16 lat Zespół metaboliczny-kryteria IDF 2007 Obwód talii ≥ 90 percentyla zespół metaboliczny nie może być zdiagnozowany, ale konieczna jest obserwacja w grupach ryzyka Kryteria IDF dla dorosłych Triglicerydy ≥ 1,7 mmol/l ≥ 150 mg/dl HDL-C < 1,03 mmol/l < 40 mg/dl Ciśnienie tętnicze Skurczowe ≥ 130 mm Hg lub rozkurczowe ≥ 85 mm Hg Glukoza na czczo lub rozpoznana cukrzyca ≥ 5,6 mmol/l ≥ 100 mg/dl lub rozpoznana cukrzyca typu 2 W Polsce u około 33-45% dzieci otyłych występuje większość składowych zespołu metabolicznego

Co zapobiega rozwojowi otyłości Karmienie piersią- korzyści Niższe BMI Niższe poziomy cholesterolu Rola protekcyjna w rozwoju cukrzycy 2 typu oraz chorób autoimmunologicznych w tym cukrzycy 1 typu i chorób alergicznych Prawidłowo zbilansowana dieta zależna od wieku i płci Aktywność fizyczna

Leczenie otyłości Wieloetapowe leczenie dietetyczne Modyfikacja trybu życia poprzez wdrażanie zaleceń dotyczących zwiększenia aktywności fizycznej Leczenie farmakologiczne zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej Terapia psychologiczna

Dziękuję za uwagę