Zasady racjonalnej farmakoterapii bólu dr n. med. Jacek Kasznicki Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Zasady racjonalnej farmakoterapii bólu

BÓL Ból jest : - odczuciem subiektywnym - skutkiem dotarcia do mózgu impulsów nerwowych wywołanych szkodliwymi bodźcami o odpowiedniej sile - czynnikiem psychicznym wywołującym niezbędne odruchy obronne - sygnałem ostrzegawczym o grożącym niebezpieczeństwie

Skale nasilenia bólu

Skale nasilenia bólu

Skale nasilenia bólu

Drabina analgetyczna Drabina analgetyczna jest to zdefiniowany przez WHO w 1986r. schemat stosowania leków przeciwbółowych oraz innych farmaceutyków podawanych w celu zmniejszenia doznań bólowych chorego. W schemacie wyróżniono trzy stopnie intensywności leczenia w zależności od poziomu odczuwania bólu.

Drabina analgetyczna I stopień analgetyki nieopioidowe (+ ewentualnie lek wspomagający)

Drabina analgetyczna Do analgetyków nieopioidowych zalicza się: Paracetamol NLPZ

Drabina analgetyczna II stopień słaby opioid (+ ewentualnie analgetyki nieopioidowe) (+ ewentualnie lek wspomagający)

Drabina analgetyczna Do słabych opioidów zalicza się: Tramadol Kodeina Dihydrokodeina Oxykodon

Drabina analgetyczna III stopień silny opioid (+ ewentualnie analgetyki nieopioidowe) (+ ewentualnie lek wspomagający)

Drabina analgetyczna Do silnych opioidów znajdujących zastosowanie w leczeniu bólu przewlekłego zaliczamy przede wszystkim: Morfinę (w leczeniu znajduje zastosowanie forma doustna i do podawania podskórnego) Fentanyl w postaci systemu transdermalnego (przezskórnego) w postaci plastrów.

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) kwasy karboksylowe pochodne kwasu salicylowego - kwas acetylosalicylowy i jego estry - salicylan choliny - amid kwasu salicylowego - diflunisal

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) pochodne kwasu octowego pochodne kwasu fenylooctowego diklofenak aklofenak fenklofenak

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) pochodne kwasu octowego pochodne alifatyczne i heterocykliczne indometacyna acematacyna – prolek indometacyny sulindak – prolek indometacyny tolmetyna

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) pochodne kwasu propionowego - ibuprofen - naproksen - flurbiprofen - ketoprofen - kwas tiaprofenowy

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) pochodne kwasu antranilowego - kwas flufenamowy - kwas niflumowy - kwas mefenamowy - kwas naklofenamowy

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) kwasy enolowe pochodne pirazolu - fenylbutazon - oksyfenylbutazon - azapropazon - aminofenazon - metamizol

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) kwasy enolowe pochodne benzotiazyny (oksykamy) - piroksykam - meloksykam - sudoksykam - izoksykam

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) pochodne naftyloketonów nabumeton

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) koksyby celekoksyb

Mechanizm działania NLPZ Fosfolipidy → Kwas arachidonowy ↓ COX (cyklooksygenaza) Endonadtlenki ↙ ↓ ↘ Tromboksan A2 Prostacyklina Prostaglandy E2, F2, D2

Efekty biologiczne metabolitów kwasu arachidonowego związane z działaniem COX Tromboksan A2 – zakrzepica, skurcz naczyń Prostacyklina – rozszerzenie naczyń , hiperalgezja Prostaglandyny E2, F2, D2 – rozszerzenie naczyń, hiperlagezja

Metabolizm kwasu arachidonowego drogą lipooksygenazy Kwas arachidonowy ↓lipooksygenaza 5-HPETE (kwas hydroksyeikozatetraenowy) ↓ Leukotrieny A4, B4, C4, D4

Izoenzymy COX– COX1 Enzym fizjologiczny - produkcja związków odpowiedzialnych za: utrzymanie homeostazy krążenia, w tym zapewnienie prawidłowego przepływu krwi w nerkach cytoprotekcję komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego prawidłowy przepływ podśluzówkowy Prawidłowe wydzielania śluzu

Izoenzymy COX – COX 2 Enzym fizjologiczny – rola nie w pełni wyjaśniona Enzym indukowalny w miejscu procesu zapalnego – produkcja związków odpowiedzialnych za podtrzymywanie procesu zapalnego

Izoenzymy COX – COX 3 Enzym fizjologiczny – rola nie w pełni wyjaśniona Lokalizacja OUN Hamowany przez paracetamol, ibuprofen, diklofenak

Izoenzymy COX –COX 3 Obserwacje u zwierząt doświadczalnych nie zostały potwierdzone u ludzi. Wykazano, że u ludzi mRNA dla COX-3 odpowiada za produkcję białek o zupełnie innej strukturze aminokwasowej niż COX-1i COX-2. Białka te nie wykazują aktywności typowej dla COX i wydaje się mało prawdopodobne, że odgrywają one istotną rolę w kontroli temperatury i bólu.

Podział NLPZ ze względu na siłę działania na poszczególne izoenzymy COX COX1 selektywne kwas acetylosalicylowy w małych dawkach COX nieselektywne ibuprofen, naproksen, indometacyna  

Podział NLPZ ze względu na siłę działania na poszczególne izoenzymy COX COX2 selektywne diklofenak, nabumeton, meloksykam, nimesulid COX2 wysoce selektywne celekoksyb

Działania niepożądane NLPZ działanie niepożądane ze strony przewodu pokarmowego działanie nefrotoksyczne działanie hepatotoksyczne działanie „kardiotoksyczne” działanie neurotoksyczne działanie mielotoksyczne uczulenia

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka NLPZ o korzystnym profilu bezpieczeństwa: 1. paracetamol 2. ibuprofen 3. nabumeton 4. nimesulid 5. meloksykam 6. celekokcyb

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka Zagrożenie wystąpieniem krwawienia w czasie terapii NLPZ w porównaniu z ibuprofenem: Diklofenak 3x Indometacyna 3.5x Naproksen 5x Piroksykam 8x Ketoprofen 20x Lewis i wsp. Br J Clin Pharmacol 2002, 54, 320-326

syntetyczne analogi prostaglandyn - misoprostol NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka syntetyczne analogi prostaglandyn - misoprostol inhibitory pompy protonowej

NLPZ – działanie nefrotoksyczne Powikłanie „późne” - w przypadku stosowania dawek terapeutycznych występuje po wielu latach stosowania NLPZ charakterystyczny objaw – martwica brodawek nerkowych występuje rzadko najczęstszym objawem nefrotoksycznego działania NLPZ są białkomocz i leukocyturia (po wykluczeniu innych przyczyn, np. zakażenie)

NLPZ – działanie nefrotoksyczne Zmiany nerkowe wynikające z zahamowania metabolizmu kwasu arachidonowego: ↓ przepływu nerkowego, ↓ GFR ↑ absorpcji w cewce bliższej ↑ wchłaniania w Na w pętli Henlego ↑ ADH, ↓ wydalania wody Zatrzymanie sodu i wody

NLPZ – działanie hepatotoksyczne Paracetamol - metabolit fenacetyny Ryzyko uszkodzenia wątroby zwiększa się po przekroczeniu dobowej dawki 10 gram, a u osób pijących alkohol po przekroczeniu dobowej dawki 4 gramy

NLPZ – działanie hepatotoksyczne Kwas acetylosalicylowy Stosowany u dzieci poniżej 18 roku życia stwarza ryzyko wystąpienia zespołu Rey’a – stłuszczenie wątroby przebiegające z encefalopatią

NLPZ – astma aspirynowa Triada aspirynowa: Uczulenie na kwas acetylosalicylowy Objawy astmy oskrzelowej Polipy nosa Mechanizm - zwiększenie stężenia lekotrienów

NLPZ – działanie „kardiotoksyczne” Działanie to dotyczy kokcybów: - zwiększenie częstości występowania zawałów mięśnia sercowego Rofekokcyb (wycofany) Waldekokcyb (wycofany) Celekokcyb

NLPZ – działanie „kardiotoksyczne” Naproksen Ibuprofen Celekoksyb Diklofenak

NLPZ – działanie neurotoksyczne kwas acetylosalicylowy ototoksyczność – proporcjonalna do stosowanej dawki, odwracalna „piski”, szum w uszach uczucie „zatkania ucha” obniżenie percepcji

NLPZ - interakcje acenokumarol, warfaryna interakcja farmakokinetyczna tiklopidyna, klopidogrel interakcja farmakodynamiczna Efekt – wzrost działania przeciwkrzepliwego

NLPZ - interakcje Pochodne sulfonylomocznika (preparaty silnie wiążące się z białkami surowicy) Interakcja famakokinetyczna Efekt – wzrost działania hipoglikemizujacego

NLPZ - interakcje Efekt – osłabienie siły działania hipotensyjnego Leki hipotensyjne - interakcja farmakodynamiczna Inhibitory konwertazy angiotensyny Tiazydy i diuretyki pętlowe beta-blokery Alfa-blokery Efekt – osłabienie siły działania hipotensyjnego

NLPZ - interakcje Leki przeciwpadaczkowe - interakcja farmakokinetyczna Fenytoina Kwas walproinowy Efekt – wzrost stężenia leków przeciwpadaczkowych Interakcja dotyczy przede wszystkim salicylanów i pochodnych pirazolonu

NLPZ - interakcje Lit Efekt – zwiększenie stężenia litu