Ocena ekonomiczna testów diagnostycznych – medycyna personalizowana Paweł Petryszyn Kraków, marzec 2017

Medycyna personalizowana 14/4/2013 – zakończenie the Human Genome Project Postęp medycyny personalizowanej w rzeczywistości wolniejszy, niż oczekiwano Badanie naukowe okazały się trudniejsze (1) Brak ekonomicznych zachęt do inwestowania (2)

Definiowanie problemu decyzyjnego/hipotezy badawczej Leki I: zgodnie z opisem w ChPL, jeśli chodzi o sposób podawania, dawkę i częstotliwość C: dotychczasowa praktyka, scenariusz „do-nothing" Testy diagnostyczne Bardziej skomplikowane i czasochłonne do ustalenia, jak dana technologia będzie stosowana w praktyce klinicznej Składnik diagnostyczny nie jest zdefiniowany jako określony "produkt" Wybór biomarkera, który będzie oznaczany w praktyce, bardzo często jest pozostawiany do decyzji świadczeniodawców Opinia ekspertów (biotechnologów i lekarzy) bywa kluczowa Więcej potencjalnych komparatorów Przykład: HTA testu AmpliChip CYP450, który bada mutacje w genu CYP2D6, kodującego enzymy uczestniczące w metabolizmie leków; zidentyfikowano wiele potencjalnych technologii, które mogłyby zostać wykorzystane do badania mutacji genu CYP2D6, a także wielu alleli, które mogą być istotne w zależności np. od przynależności etnicznej populacji

Testy diagnostyczne – ocena wyników Wyniki pośrednie – statystyki dokładności testów statystycznych Działania niepożądane testów (uszkodzenie w przypadku testów inwazyjnych, reakcje na środki kontrastowe, czas i podróż, w celu wykonania testu, dyskomfort związany z przygotowaniem do testu lub samym testem, natychmiastowe skutki przedawkowania promieniowania, niepokój (lub upewnienie) jako reakcja na wynik testu; znajomość wyniku testu może również powodować zmiany oczekiwań pacjenta, jego zachowania czy aktualnego zdrowia) Wyniki związane z chorobą lub wpływem na jej przebieg

Czułość, specyficzność, wyniki fałszywie dodatnie i ujemne, wartości predykcyjne

Czułość, specyficzność, wyniki fałszywie dodatnie i ujemne Badania wykazały, że dodanie trastuzumabu do chemioterapii adjuwantowej u chorych na HER2 (+) raka piersi, poprawia przeżywalność i zmniejsza ryzyko przerzutów odległych Są różne sposoby oceny statusu HER2 guza (immunohistochemia/FISH), metody te różnią się pod względem zdolności predykcji, czy guz jest HER2-dodatni czy HER2-ujemny (cechują się różną czułością i specyficznością) Dostępne są 3 opcje postępowania:

Czułość, specyficzność, wyniki fałszywie dodatnie i ujemne

Czułość, specyficzność, wyniki fałszywie dodatnie i ujemne Fałszywie dodatnie wyniki stwierdza się u pacjentów HER2-ujemnych, którzy otrzymają, ale nie skorzystają z leczenia trastuzumabem: niepotrzebne koszty (leków w szczególności), utrata zdrowia wskutek DN trastuzumabu i niedogodność dla pacjenta Fałszywie ujemne wyniki stwierdza się u pacjentów HER2-dodatnich, którzy nie otrzymają leczenia trastuzumabem, mimo, że byłoby w ich przypadku korzystne: utrata zdrowia, ale także niektóre niższe koszty (z powodu nie otrzymania trastuzumabu) i niektóre wyższe koszty (z powodu zwiększonego ryzyka wznowy)

Chorobowość Wyobraź sobie populację, w której nikt nie ma choroby: Wszystkie T(+) będą fałszywie dodatnie, PPV = 0 Wyobraź sobie populację, w której wszyscy są chorzy Wszystkie T(-) będą fałszywie ujemne, NPV = 0 PPV=Prev*Sens/(Prev*Sens+(1-Prev)*(1-Spec)) NPV=(1-Prev)*Spec/(Prev*(1-Sens)+(1-Prev)*Spec)

Chorobowość Jeśli wiemy, że częstość występowania HER2-dodatnich guzów wśród przypadków raka piersi jest bardzo niska (< 1%), wówczas najbardziej opłacalną strategią będzie „treat with Chth only”, bo to daje największe korzyści pieniężne netto Odwrotnie, jeśli częstość występowania cechy jest wysoka (> 90%), wówczas najbardziej opłacalną opcja będzie leczenie wszystkich pacjentów trastuzumabem Jeśli chorobowość jest między 10% i 90%, wówczas „test first” będzie najbardziej opłacalną strategią

Przełożenie na użyteczność kliniczną Analytic validity - dokładność i niezawodność w wykrywaniu biomarkera Clinical validity - możliwość określenia, czy test koreluje z wynikiem zdrowotnym, chorobą lub interesującym nas fenotypem Clinical utility – zdolność testu do poprawy wyników pacjenta Medycyna personalizowana ma dwie składowe: informację lub składową diagnostyczną(wynik testu HER2) oraz działanie lub składową terapeutyczną (decyzja o leczeniu trastuzumabem i chemioterapii lub tylko chemioterapia) „Co-development" i wykazanie związku między HER2 i skutecznością trastuzumabu w badaniu klinicznym, zdecydowało o refundacji leku W przypadku „stand-alone tests” związek między wynikiem testu a wyborem leczenia nie jest tak oczywisty Przykład: W przypadku choroby Alzheimera jest możliwa w oparciu o test genetyczny (stan APOE-e4) identyfikacja pacjentów z ryzykiem wczesnego wystąpienia choroby, ale nadal brakuje możliwości zapobiegania

Kombinacja testów AML profiler – pacjent może mieć dwa rodzaje mutacji (jedną z korzystnym rokowaniem i drugą z niekorzystnym rokowaniem), co prowadzi do pytania jak ten pacjent powinien być klasyfikowany i, co ważniejsze, leczony Użycie HRCT do określenia, czy warto przeprowadzać rewaskularyzację; strategia zakłada, że pacjent najpierw będzie miał wykonaną CT i następnie w razie pozytywnego wyniku - koronarografię Testing strategy: Parallel testing Serial testing Procedure: Two screening tests performed at the same time and the results are subsequently combined Second screening test is performed only if the result of the first screening test is positive Effect: Higher sensitivity but lower specificity Improves specificity at the cost of lower sensitivity

Braki danych/real-world data Na połączenie lek-test diagnostyczny składają się wzajemnie ze sobą powiązane: test diagnostyczny, interpretacja wyniku testu, decyzja o leczeniu, preskrypcja i rzeczywiste stosowanie leku O finalnej efektywności terapii decyduje działanie kilku kluczowych graczy, w tym lekarza wystawiającego receptę, naukowca pracującego w laboratorium oraz pacjenta Niektóre wymagane dane nie są możliwe do uzyskania w RCTs > prospektywne badania kohortowe, rejestry pacjentów

Identyfikacja i synteza danych nt Identyfikacja i synteza danych nt. dokładności testu diagnostycznego (NICE DAP) Należy wykonać przegląd systematyczny badań oceniających dokładność testu w oparciu o wstępnie zdefiniowany protokół

Identyfikacja i synteza danych nt Identyfikacja i synteza danych nt. dokładności testu diagnostycznego (NICE DAP) Każde badanie włączone do przeglądu systematycznego powinno zostać krytycznie ocenione pod kątem wiarygodności jego wyników QUADAS (Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies) -2 Meta-analiza badań nt. dokładności testów jest bardziej skomplikowana w porównaniu z meta-analizą danych nt. skuteczności klinicznej ze względu na istniejącą korelację między czułością i swoistością

Błąd systematyczny (Biases) Rodzaj bias Definicja Selection bias wynika z błędu w wyborze ludzi do wzięcia udziału w badaniu, skutkuje zmiennością pomiędzy ramionami badania Information bias występuje, gdy wyniki testu wskaźnikowego są interpretowane ze znajomością wyniku testu odniesienia lub odwrotnie Imperfect reference standard pojawia się, jeśli test odniesienia nie klasyfikuje poprawnie pacjentów odnośnie stanu docelowego, przeszacowując lub niedoszacowując dokładność testu Disease progression bias występuje z powodu opóźnienia między testem wskaźnikowym i testem odniesienia, w którym to czasie może zmienić się stan docelowy Partial verification bias powstaje, gdy podgrupa pacjentów w sposób nielosowy nie zostaje poddana weryfikacji testem odniesienia Differential verification bias występuje, gdy niektórzy pacjenci są weryfikowani jednym testem odniesienia, a inni kolejnym

Błąd systematyczny (Biases) Rodzaj bias Definicja Incorporation bias występuje, jeśli test odniesienia i wskaźnikowy nie są niezależne Excluded data występuje, gdy nieinterpretowalne wyniki lub wykluczenia nie są opisane lub uwzględnione w analizie Spectrum bias pojawia się, jeśli do badania włączono pacjentów, którzy nie reprezentują populacji, w której test będzie stosowany w praktyce klinicznej Lead time bias występuje w badań przesiewowych i monitorowaniu Length bias występuje w badaniach przesiewowych i monitorowaniu Hawthorne effect występuje, jeśli lekarze lub pacjenci zmieniają swoje zachowanie w związku z udziałem w badaniu

Prezentacja graficzna wyników testów dokładności

Dlaczego modelowanie? (NICE DAP) Nie są dostępne pełne badania typu „end-to-end” dla testów diagnostycznych Wszystkie istotne dowody nie są zawarte w pojedynczym badaniu Pacjenci w badaniach nie odpowiadają typowym pacjentom, którzy prawdopodobnie będą korzystać z technologii w ramach NHS Oceniane są pośrednie wyniki (surogaty), a nie wpływ na HRQL czy przeżycie Zostały wykorzystane niewłaściwe komparatory, lub badania nie dostarczają dowodów dla odpowiednich podgrup Długoterminowe koszty i korzyści związane z technologią wykraczają poza horyzont czasowy badania

Budowa drzewa decyzyjnego: obecność choroby

Budowa drzewa decyzyjnego: wynik testu

Niepewność Wysoki poziom złożoności modelu w połączeniu z niską jakością dowodów (danych wejściowych) oznacza, że generowane wyniki mają wyższy stopień niepewności w porównaniu z modelami dotyczącymi leków

Potrzeba wczesnego modelowania/Value of information Decyzje producenta: go/no go i ustalenie priorytetów Ukierunkowanie decyzji odnośnie dalszego rozwoju technologii w konkretnych wskazaniach lub grupach pacjentów Ujawnienie potrzeby przeprowadzenia badań klinicznych zbierających bardzo szczegółowe dane dotyczące określonego parametru, szczególnie wrażliwego w modelu Decyzja, jak wartość dodana będzie rozdzielona między test i lek, czyli jaka powinna być optymalna, społecznie akceptowana, cena obydwu

CEA (NICE DAP) Wynik zdrowotny powinien być wyrażony w QALY Pomiar zmian w HRQL powinien być dokonywany bezpośrednio na pacjentach i wartość jaką tej zmianie przypiszemy (tj. użyteczność) powinna odzwierciedlać preferencje populacji ogólnej oceniane metodą opartą na wyborze (u dorosłych preferowanym narzędziem jest kwestionariusz EQ-5D) W analizie podstawowej, koszty powinny odnosić się do zużytych zasobów Jeżeli test ma wiele zastosowań, średni koszt powinien być identyfikowany na podstawie oczekiwanego tylko w zastosowaniach, które są oceniane

Czy QALY jest najlepszym sposobem opisu korzyści dla medycyny personalizowanej? Pomysł, że QALY nie jest ideałem nie jest niczym nowym Najczęstszym zarzutem jest, że nie zawsze w sposób wystarczający obejmuje wszystkie korzyści dla pacjenta Użyteczność procesu - zadowolenie wynikające z samego procesu dostarczania technologii, a nie skojarzone z wynikiem zastosowania technologii Nawet jeśli wynik testu nie doprowadzi do zmiany leczenia, nie może być ignorowana wartość informacji o wyniku i skojarzonej z nim porady

„Dekrementalny” koszt/QALY W niektórych przypadkach jest możliwe, że strategia „test and treat” jest nie tylko tańsza (nie wszyscy pacjenci otrzymają kosztowne leczenie), ale powoduje też utratę QALY (w przypadku wyników fałszywie ujemnych pacjenci nie otrzymają leczenia, z którego mogliby skorzystać) Próg WTP, koncepcja „less value for money”

Dowody użyteczności klinicznej – opisy przypadków Marker Decision-making impact Breast cancer recurrence (a) Oncotype DX® and (b) MammaPrint® (prognostic/predictive in BrCa) Generating clinical utility can yield inclusion in clinical guidelines and positive reimbursement decisions at a favourable price for test developers HER2 (Trastuzumab in metastatic and early stage BrCa) Positive reimbursement decision for drug-diagnostic in a specific subpopulation based on health gains and cost-effectiveness EGFR mutations (1st line TKI treatment in NSCLC) Drug rescued because of a predictive, ex post companion diagnostic. Obtained first line indication KRAS mutations (anti-EGFR monoclonal antibodies in CRC) Decision-makers are willing to consider evidence generated ex post as sufficient to change recommended treatment protocols BCR-ABL transcript (TKI treatment in CML) Actionable, clinical information allowed for full incorporation into clinical guidelines; accuracy and realiability shortcomings of laboratory-developed tests CYP2C19 (Clopidogrel in ACS) New POC test could improve implementation in clinical practice HLA-B*5701 (ABC in HIV) Prospective screening for first-line treatment is cost-effective in specific sub-populations. Treatment guidelines recommend abacavir only if patients have tested negative for HLA-B*5701