Meandry farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłym Uwarunkowania genetyczne terapii Dr n. med. Melania Mikołajczyk Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

Odrębności farmakoterapii w okresie ciąży

Pojęcie teratogenu Czynnik zewnętrzny, który oddziałując na tkanki we wczesnym okresie rozwoju powoduje powstawanie odchyleń przekraczających granicę osobniczych zmienności fenotypowych lub defektów czynności metabolicznych definicja Landauera z 1972 roku

Okresy życia płodowego Stadium blastocysty (do 16. dnia od zapłodnienia) Organogeneza (od 17. do 60. dnia) Histogeneza i dojrzewanie funkcjonalne (od 60. dnia do porodu)

Rodzaje uszkodzeń płodu gametopatie (są wynikiem uszkodzeń gamet przed zapłodnieniem, następstwem są aberracje chromosomalne) blastopatie (może nastąpić obumarcie embrionu lub prawidłowy rozwój, wyjątek stanowi etanol – może pozostawić trwałe następstwa) embriopatie ( wrodzone wady rozwojowe) fetopatie (uszkodzenie narządów, ale nie ich wadliwe wykształcenie)

Klasyfikacja leków wg FDA pod względem ich stosowania u kobiet w ciąży Kategoria A Kategoria B Kategoria C Kategoria D Kategoria X

Kategoria A Kontrolowane badania kliniczne u kobiet w ciąży nie wykazały działania teratogennego leku. Lek bezpieczny w okresie ciąży.

Kategoria B Badania doświadczalne na zwierzętach nie wykazały ryzyka działania teratogennego leku. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.

Kategoria C Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub embriotoksyczne leku. Brak potwierdzenia na podstawie kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Lek może być stosowany u kobiet w ciąży tylko wówczas, gdy korzyści z jego podania przewyższają ryzyko niekorzystnego wpływu na płód.

Kategoria D Występuje potwierdzone ryzyko działania teratogennego na płód ludzki. Lek może być stosowany tylko w stanach zagrożenia życia matki w sytuacji, gdy nie ma alternatywnych leków z wyżej wymienionych kategorii lub gdy leki te są nieskuteczne.

Kategoria X Lek o wysokim ryzyku działania teratogennego. Stopień ryzyka zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści ze stosowania leku. Lek bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w ciąży

Leki o szczególnie wysokim ryzyku działania teratogennego Leki najczęściej stosowane w okresie ciąży leki cytotoksyczne metale ciężkie tyreostatyki retinoidy leki przeciwpadaczkowe leki przeciwcukrzycowe leki przeciwkrzepliwe NLPZ antybiotyki leki hipotensyjne

NLPZ w ciąży Paracetamol – lek z wyboru ośrodkowy mechanizm działania – brak hamowania syntezy PG na obwodzie kategoria B wg FDA (z dodatkiem kofeiny - kategoria C) dozwolony we wszystkich trymestrach ciąży względnie bezpieczny, jeśli jest stosowany przez krótki okres w dawkach terapeutycznych UWAGA na działanie nefrotoksyczne i hepatotoksyczne

NLPZ w ciąży Kwas acetylosalicylowy standardowy teratogen dla zwierząt – nie udowodniono takiego działania u płodów ludzkich stosowany w dawkach wyższych niż antyagregacyjne stwarza wysokie ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza w III trymestrze i okresie okołoporodowym kategoria C wg FDA w III trymestrze i okresie okołoporodowym – kategoria D

NLPZ w ciąży Kategoria C wg FDA Naproksen Ibuprofen Diklofenak (kat D w III trymestrze) Ketoprofen (kat D w III trymestrze) Indometacyna (kat D jeśli stosowana dłużej niż 48 godzin, po 34 hbd lub w okresie okołoporodowym) Kategoria D wg FDA Fenylbutazon (?) Metamizol (?)

Antybiotyki z wyboru u kobiet w ciąży Penicyliny Cefalosporyny (zwłaszcza I i II generacji) Makrolidy: erytromycyna, azytromycyna – kat B (z wyjątkiem klarytromycyny – kat C)

Antybiotyki przeciwwskazane w ciąży Fluorochinolony Tetracykliny Aminoglikozydy Sulfonamidy Nitrofurantoina (nie stosować w I trymestrze oraz krótko przed rozwiązaniem) Metronidazol (nie stosować w I trymestrze) Kotrimoksazol (nie stosować w I trymestrze oraz krótko przed rozwiązaniem) Chloramfenikol

Tetracykliny Hipoplazja układu kostnego Zaburzenia wzrostu kości Niedorozwój i przebarwienia szkliwa zębów Uszkodzenie wątroby płodu – żółtaczka jąder podkorowych mózgu Zwiększenie ryzyka wystąpienia stłuszczenia wątroby i uszkodzenia nerek u ciężarnych

Aminoglikozydy Ryzyko uszkodzenia ucha wewnętrznego płodu → trwała głuchota

Fluorochinolony Ryzyko wystąpienia zaburzeń rozwoju chrząstek wzrostowych Ryzyko wystąpienia artropatii

Sulfonamidy Wypieranie bilirubiny z połączeń z białkami →nasilenie żółtaczki jąder podkorowych mózgu

Nitrofurantoina Niedokrwistość hemolityczna u noworodka (w III trymestrze ciąży) ze względu na niedojrzałość układu enzymatycznego wątroby

Metronidazol przeciwwskazany w I trymestrze ciąży (ryzyko uszkodzenia OUN i układu krwiotwórczego, zaburzenia czynności żołądka i jelit u płodu) bezpieczniejsze jest stosowanie miejscowo działających preparatów

Chloramfenikol aplazja szpiku u płodu zapaść sercowo-naczyniowa u noworodka (zespół szarego dziecka)

Pytanie: Czy będziemy leczyć bezobjawowy bakteriomocz u kobiety ciężarnej?

Bezobjawowy bakteriomocz lub zakażenie pęcherza moczowego u kobiet w ciąży: Leki przeciwbakteryjne I rzutu (3 -7 dni) amoksycylina amoksycylina/kwas klawulanowy cefaleksyna cefuroksym nitrofurantoina Leki przeciwbakteryjne II rzutu (jednorazowe podanie) fosfomycyna ww leki kat B

Odmiedniczkowe zapalenie nerek u kobiet w ciąży: Antybiotyk (14 dni) amoksycylina z kwasem klawulanowym cefuroksym ceftriakson (nie należy zalecać nitrofurantoiny – do stosowania tylko w zapaleniu dolnych dróg moczowych) Rozważyć podaż antybiotyku dożylnie Wykonać posiew moczu Rozważyć hospitalizację W razie potrzeby nawodnić chorą

Nadciśnienia tętniczego w ciąży bezwzględnie przeciwwskazane są: ACE inhibitory sartany (kat D) inhibitory reniny

Nadciśnienia tętniczego w ciąży doustnie: Leki I rzutu: metyldopa (kat B) labetalol (kat C) nifedypina (kat C) Leki II rzutu: można rozważyć betaadrenolityki i diuretyki

Nadciśnienia tętniczego w ciąży – stany nagłe Gdy SBP ≥170 mmHg lub DBP ≥110 mmHg labetalol i.v (kat C) nitrogliceryna i.v. (kat --) nitroprusydku sodu i.v. (kat C) (przedłużone podawanie nitroprusydku sodu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zatrucia płodu cyjankami )

Cukrzyca w ciąży insuliny ludzkie - bezpieczeństwo jest udowodnione w ciąży insuliny analogowe - bezpieczeństwo stosowania insulin lispro i glarginy wykazano w szeregu badań obserwacyjnych, a insulin aspart i detemir także w badaniach randomizowanych (kat C)

Cukrzyca w ciąży intensywna insulinoterapia metodą wielokrotnych wstrzyknięć insulinoterapia metodą ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion) kwalifikacja i prowadzenie chorych w ośrodkach diabetologicznych posiadających doświadczenie w terapii CSII terapię pompową najlepiej rozpocząć na etapie planowania lub we wczesnej ciąży (do 12. tygodnia)

Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w ciąży Heparynę, zarówno HNF jak i HDCz, można stosować w ciąży (kat. C ) - nie przechodzi przez łożysko. Może powodować jednak rozwój osteoporozy oraz wystąpienie trombocytopenii u matek Wykazano związek między stosowaniem heparyny a podwyższonym ryzykiem krwawień okołoporodowych

Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w ciąży Kwas acetylosalicylowy (kat C) 75 mg/dobę do końca I trymestru ciąży u kobiet ciężarnych obciążonych dużym ryzykiem tzn. stan przedrzucawkowy we wczesnym okresie ciąży, która zakończyła się przedwczesnym porodem lub więcej niż jedna ciąża powikłana stanem przedrzucawkowym

Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w ciąży Pochodne kumaryny (acenokumarol, warfaryna) są przeciwwskazane w ciąży (kat X) Stosowane pomiędzy 6. a 9. tyg. ciąży mogą powodować hipoplazję nosa oraz zaburzenia rozwoju kostnego Stosowane podczas II i III trymestru mogą powodować wylewy do OUN i stać się przyczyną ślepoty i głuchoty płodu oraz małogłowia, wodogłowia, czy atrofii nerwu wzrokowego. Stosowanie tych leków 2–4 tyg. przed porodem grozi okołoporodowymi krwawieniami u dziecka Dopuszczalne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych między 14. a 34. tygodniem ciąży ???

Leki przeciwpadaczkowe w ciąży Badania wskazują, że ryzyko wystąpienia poważnych wad u płodu wynosi około 3% w przypadku monoterapii i wzrasta do około 17% w przypadku stosowania dwóch lub więcej preparatów Zaleca się monitorowanie terapii (TDM) –wzrost ryzyka działanie teratogennego wraz ze wzrostem dawki Konieczność stosowania najniższej skutecznej dawki wyłącznie w monoterapii Lek z wyboru – lamotrygina? (kat C) (obserwacje na podstawie małych liczebności prób)

Leki przeciwpadaczkowe w ciąży Wysokie ryzyko działania teratogennego kwas walproinowy – defekty cewy nerwowej (kat X) fenytoina – rozszczep wargi i/lub podniebienia (kat D) karbamazepina – rozszczep kręgosłupa i spodziectwo (kat D)

Odrębności farmakoterapii w okresie laktacji

Współczynnik podziału mleko-osocze (M/P) Leki o współczynniku M/P powyżej 1 – w większym stopniu przenikają do mleka i organizmu karmionego dziecka M/P zależy od: Rozpuszczalności leku w tłuszczach Masy cząsteczkowej leku Zdolności do wiązania z białkami Dawki leku i wielokrotności jej podawania pH surowicy i mleka matki

Leki hamujące laktację Lewodopa Pirydoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Atropina Bromokryptyna Kalcytonina Kodeina Leki moczopędne

Leki nasilające laktację Metoklopramid Cymetydyna Teofilina Amfetamina pochodne fenotiazyny Haloperidol Imipramina α-metyldopa

Odrębności farmakoterapii w wieku rozwojowym

Odrębności farmakodynamiki w okresie rozwojowym Przykłady: kwas acetylosalicylowy ( 14r.ż. Może powodować zespół Reya) fluorochinolony, glikokortykosteroidy (niekorzystny wpływ na chrząstki wzrostowe) tetracykliny (niekorzystny wpływ na rozwój zębów)

Metody obliczania dawek dla dzieci przyjmują za podstawę: Masę ciała Powierzchnię ciała Zależny od wieku odsetek dawki dla dorosłego

1. Reguła Fried’a dziecko <1 r.ż.= (wiek dziecka w miesiącach/150 miesięcy) * średnia dawka dla dorosłego 2. Reguła Joung’a dziecko 1-12 r.ż.= [(wiek dziecka w latach)/(wiek dziecka w latach +12)]*średnia dawka dla dorosłego 3. Regułą Clarka dawka dla dziecka= (waga dziecka w funtach/150)*średnia dawka dla dorosłego 4. Reguła powierzchni ciała dawka dla dziecka= (powierzchnia ciała w m²/1,73)*średnia dawka dla dorosłego

Odrębności farmakoterapii w wieku podeszłym

Pacjent w wieku podeszłym 65 latek różni się od 85 latka ważny jest stan biologiczny a nie metryka pacjenta

Problemy terapeutyczne u pacjentów w wieku podeszłym zmiana wrażliwości na działanie leków (obniżenie kwasowości soku żołądkowego, zmniejszenie powierzchni wchłaniania z jelit, spowolnienie perystaltyki jelit, stłuszczenie wątroby, obniżenie stężenia albumin w osoczu, spadek przepływu nerkowego) polipatologia (wielochorobowość) niespecyficzność objawów chorobowych politerapia – wzrost ryzyka interakcji i działań niepożądanych polipragmazja (niewłaściwa politerapia) terapia prowadzona przez kilku lekarzy (brak przepływu informacji) problemy z przestrzeganiem zaleceń lekarskich niewykupywanie leków nadużywanie leków OTC letnie pogorszenie stanu zdrowia

Leczenie pacjenta w wieku podeszłym Próba odpowiedzi na pytania: Czego nie zdiagnozowano Ocena zasobów narządowych Ocena funkcji mózgu, siły mięśniowej, prędkości chodu Sprawdzenie czy pacjent realizuje zalecenia lekarskie INDYWIDUALIZACJA LECZENIA

Leczenie pacjenta w wieku podeszłym Decydujemy które leki usuwamy a które zostawiamy Podajemy leki o najmniejszym potencjale szkodliwości (pomocna Lista Beers’a) Zaczynamy leczenie od małych dawek - start low go slow Kontrolujemy pacjenta i dostosowujemy dawki leków do etapów chorób przewlekłych

Kaskady leczenia Przykłady: ACEI/ARB + diuretyki pętlowe + NLPZ („Triple Whammy” potrójny cios) →niewydolnośc nerek →zgon ACEI/ARB+AA → hiperkaliemia, niewydolność nerek → zgon ACEI/ARB + α-bloker → ↓RR → upadki → złamania Bóle osteoporotyczne → NLPZ → złamania β-bloker →bóle kończyn dolnych → NLPZ → ↑ RR

Nadciśnienie tętnicze 50% dawki stosowanej u ludzi młodych Osłabienie odruchu z baroreceptorów – ryzyko gwałtownych ortostatycznych spadków ciśnienia (niedokrwienie mózgu, serca, nerek) Blokery kanału wapniowego (zaparcia, obrzęki kończyn dolnych) β-blokery (niekorzystny wpływ na profil lipidowy, stany hipoglikemiczne o nietypowym obrazie klinicznym) Preparaty zawierające rezerpinę (nasilenie depresji)

Zespół Wielofunkcyjnej Niewydolności Mózgu - ZWNM Współwystępowania u jednego pacjenta: zespołu otępiennego zespołu parkinsonowskiego zespołu depresyjnego

Leki działające na OUN preferowane u osób starszych Zespół otępienny Inhibitory acetylocholinesterazy (ChEls): Donepezil, Riwastygmina, Reminyl Antagonista receptora NMDA: Memantyna Zespół parkinsonowski Agoniści dopaminy: Madopar, Nakom Sinemet, Bromokryptyna, Ropinirol Zespół depresyjny Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Leki działające na OUN preferowane u osób starszych Leki przeciwpsychotyczne Preferowane neuroleptyki nowego typu: Quetiapina, Olanzapina, Risperidon Unikamy starych neuroleptyków (Haloperidol, Promazyna, Fenactil – „nokaut mózgu”) Leki przeciwdrgawkowe Preferowane: Depakina, Amizepin

Leki działające na OUN preferowane u osób starszych Leki nasenne Pochodne benzodiazepiny (BDZ) preferujemy BDZ o krótkim okresie półtrwania (zolpidem, zopiklon, oksazepam) unikamy stosowania leków o długim okresie półtrwania (diazepam, tranxene) zaczynamy od małych dawek u pacjentów przyjmujących przewlekle BDZ nie odstawiamy leków (zespół odstawienia) upośledzają funkcję poznawcze, osłabiają siłę mięśniową, upadki, depresja, uzależnienie

NLPZ Wysokie ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i OUN Unikać leków silnie działających (indometacyna, fenylbutazon), o przedłużonym uwalnianiu (diklofenak) i długim okresie półtrwania (piroksykam) W razie wskazań stosować pochodne kwasu fenylopropionowego (ibuprofen, naproksen)

Antybiotyki i chemioterapeutyki Tetracykliny (działanie kataboliczne na białka) Fluorochinolony (dezorientacja, splątanie, psychozy) Aminoglikozydy (działanie oto- i nefrotoksyczne)

Ogólne zasady farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłym unikanie politerapii wybór prostych schematów dawkowania stosowanie leków dobrze znanych, o udokumentowanej skuteczności i bezpieczeństwie stosowanie najniższych skutecznych dawek leków stosowanie z ostrożnością leków silnie działających o wąskim indeksie terapeutycznym

Uwarunkowania genetyczne terapii

wpływ czynników dziedzicznych na działanie leków w organizmie Farmakogenetyka wpływ czynników dziedzicznych na działanie leków w organizmie polimorfizm genu dla enzymu lub genów regulacyjnych ↓ zmiana ilości lub aktywności enzymu zmiana w zakresie działania leków konsekwencje kliniczne

cd. Farmakogenetyka Rodzaje enzymopatii genetycznych: ilościowe (brak lub niedobór enzymu) jakościowe (zaburzenia syntezy) Odmienna reakcja na leki jako wynik: zmian farmakodynamiki → zmieniony wpływ leków na organizm zmian farmakokinetyki → zmieniony wpływ organizmu na losy leków Konsekwencje enzymopatii: zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek występowanie enzymów atypowych (różne postaci cholinoesterazy) obecność enzymów, które fizjologicznie nie wystepują (np. esteraza atropinowa)

Najczęstsze enzymopatie uwarunkowane genetycznie: niedobór transferazy glukuronianowej różna aktywność acetylotransferazy niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej niedobór reduktazy methemoglobinowej niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy zaburzenia syntezy porfiryn różna aktywność izoenzymów CYP450

Konsekwencje kliniczne: objawy przedawkowania leku po małych dawkach leku brak efektu terapeutycznego na skutek zbyt szybkiej dezaktywacji leku lub zmniejszonej zdolności aktywacji proleku bardzo rzadki lub niezwykły objaw niepożądany toksyczność wpływ na częstość występowania niektórych chorób, zwłaszcza niektórych typów nowotworów

Niedobór transferazy glukuronianowej zmniejszona zdolność do powstawania rozpuszczalnych w wodzie i nieaktywnych biologicznie mono- i diglukuronianów, a w konsekwencji objawy toksyczne po podaniu leków wydalających się tym sposobem: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) leki wpływające na OUN (opioidy…) hormony (glikokortykosteroidy…) witaminy (witamina K…) inne (probenecyd…) Leczenie – fenobarbital

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej zaburzenie metabolizmu glukozy w krwinkach czerwonych – hemoliza po podaniu leków takich jak: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (salicylany…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (probenecyd…)

Niedobór reduktazy methemoglobinowej methemoglobinemia po podaniu leków takich jak: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (sole bizmutu…)

Różna aktywność acetylotransferazy zmniejszona aktywność → zmniejszenie stopnia metabolizmu izoniazydu → objawy zapalenia wielonerwowego po podaniu zwykłych dawek zapobieganie: witamina B6 Niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy przedłużenie działania zwiotczającego po podaniu suksametonium (Chlorsuccilin) Zaburzenia syntezy porfiryn porfiria wątrobowa po podaniu barbituranów, anksjolityków

Różna aktywność izoenzymów CYP450 polimorfizm dotyczący CYP2D6 (sparteiny-debryzochiny) leki antyarytmiczne neuroleptyki opioidy polimorfizm dotyczący CYP2C19 (mefenytoiny) barbiturany diazepam omeprazol

Farmakogenetyka - diagnostyka Wskazania → objawy sugerujące enzymopatie genetyczne badanie genotypu badanie DNA limfocytów krwi obwodowej badanie fenotypu ocena stosunku stężeń substancji testowanej (metabolizowanej przez dany enzym) i jej metabolitów – pośrednia informacja o aktywności enzymów