Znakowane analogi somatostatyny w diagnostyce scyntygraficznej chorób gruczołów dokrewnych Jacek Makarewicz Oddział Diagnostyki i Terapii Izotopowej Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Zgierz

Phe - Phe - Asn - Lys-Cys-Gly-Ala I Trp I Lys -Thr-Phe-Thr-Ser-Cys Phe - Phe - Asn - Lys-Cys-Gly-Ala I Trp I Lys -Thr-Phe-Thr-Ser-Cys somatostatyna (wyróżniona część czynna) T 1/2 = 2-3 min somatostatyna (wyróżniona część czynna) T 1/2 = 2-3 min Phe - Cys-D-Phe I D-Trp I Lys -Thr - Cys-Thr(ol) oktreotyd (wyróżniona część czynna) T 1/2 = min

Phe 123 I - Tyr - Cys-D-Phe I D-Trp I Lys -Thr - Cys-Thr(ol) 123 I - oktreotyd Wady 123 I - oktreotydu względnie skomplikowana metodyka znakowania niestabilność in vivo wydalanie z żółcią wysoka cena 123 I krótki okres półtrwania 123 I - 13h

D-Phe - Cys- D - Phe - DTPA- 111 In I D-Trp I Lys -Thr - Cys - Thr(ol) D-Phe - Cys- D - Phe - DTPA- 111 In I D-Trp I Lys -Thr - Cys - Thr(ol) [ 111 In-DTPA-D-Phe 1 ]-oktreotyd = 111 In-pentatreotyd (OctreoScan® 111) [ 111 In-DTPA-D-Phe 1 ]-oktreotyd = 111 In-pentatreotyd (OctreoScan® 111) Cechy 111 In-pentatreotydu łatwy do znakowania stabilny in vivo wydalany głównie przez nerki okres półtrwania 111 In - 2,8 d

Scyntygrafia receptorów somatostatyny - mechanizm znakowany oktreotyd wiąże się z receptorami typu 2 (SSR2), słabiej z SSR3 i SSR5, nie wiąże się z receptorami SSR1 i SSR4; [111In-DTPA-D-Phe 1 ]-oktreotyd ulega internalizacji (autoradiograficznie stwierdzono jego obecność w aparacie Golgiego, lizosomach, ziarnistościach wydzielniczych) opisane gromadzenie znakowanego oktreotydu pozwala na wizualizację zmian > 1cm Hofland L..J., Lamberts S.W. 1996

Scyntygrafia receptorów somatostatyny - metodyka zalecane odstawienie analogów somatostatyny zalecane nawodnienie pacjenta środki przeczyszczające ? 10μg 111 In-pentatreotydu (OctreoScan® 111 Mallinckrodt Diagnostica) i.v. = 120 MBq akwizycja planarna 4, 24, 48h po iniekcji SPECT 24h po iniekcji

111 In-pentatreotyd - prawidłowe gromadzenie znacznika Intensywny wychwyt: wątroba, śledziona, nerki; Słaby wychwyt: stawy, przysadka mózgowa, tarczyca, sutki, świeże (do kilku miesięcy) blizny; Możliwy wychwyt: w rzucie nosa i wnęk płuc w okresie infekcji wirusowych; w płucach u chorych po leczeniu bleomycyną; lokalnie u chorych po naświetlaniach płuc; Zwykle nie obserwuje się wychwytu w pęcherzyku żółciowym, aktywność w jelitach widoczna z reguły dopiero na późnych scyntygramach.

Biodystrybucja 111In-OctreoScan’u

Scyntygrafia receptorów somatostatyny 1’ p. i. 9’ 17’ 25’ A-P

Objawy uboczne po podaniu 111In- OctreoScan’u (n=365) Zawroty głowy1 Gorączka1 Zaczerwienienie twarzy2 Ból głowy3 Spadek ciśnienia1 Bóle stawów1 Nudności3 Wzmożona potliwość 3 Ogólne osłabienie1 Razem16 Monografia produktu -Mallinckrodt

Większość technik obrazowych – rtg, USG, CT, MRI przekazuje informacje o charakterze morfologicznym. Scyntygrafia receptorów somatostatyny (SRS), poza danymi dotyczącymi lokalizacji zmian, dostarcza informacji o charakterze czynnościowym. SRS vs inne techniki obrazowe

SMS jest metodą komplementarną w stosunku do innych badań obrazowych bowiem: * powiększenie narządów, np. węzłów chłonnych, nie zawsze oznacza ich zajęcie przez dany proces chorobowy - wykazanie obecności określonych receptorów ma znaczenie rozstrzygające * ustępowanie zmian widocznych w badaniach obrazowych nie wyklucza istnienia czynnych ognisk chorobowych - SRS może wnosić istotne informacje w tym względzie SRS vs inne techniki obrazowe

* SRS może służyć do monitorowania skuteczności leczenia * informacja o obecności określonych receptorów jest użyteczna dla wyboru metody leczenia - obecność receptorów może być oznaką zróżnicowania guza lub wskazywać na dostępność leczenia opartego na wiązaniu leku z receptorami * rozwój znakowanych peptydów umożliwia, po diagnostycznej scyntygrafii receptorowej, terapię izotopową przy użyciu tego samego preparatu znakowanego beta-emiterem SRS vs inne techniki obrazowe c.d.

Guz produkujący hGH Guz produkujący TSH Guz przysadki nieczynny hormonalnie Gastrinoma Insulinoma Glucagonoma Niesklasyfikowane APUDoma Rak rdzeniasty tarczycy Pheochromocytoma Rakowiak 7/10 70% 2/2 100% 12/16 75% 12/12 100% 14/23 61% 3/3 100% 16/18 89% 20/28 71% 12/14 86% 69/72 96% 45/46 98% - 12/22 55% 6/6 100% 8/11 72% 2/2 100% 4/4 100% 10/26 38% 38/52 73% 54/62 88% In vivo In vitro wg Krenning E.P. i wsp Występowanie receptorów somatostatyny

Wskazania do scyntygrafii po podaniu 111 In-pentatreotydu w chorobach endokrynnych Rakowiak Guz z komórek wyspowych trzustki Gastrinoma Glucagonoma Insulinoma VIPoma Niezróżnicowane APUDoma

Scyntygrafia receptorów somatostatyny Rakowiak - przerzuty

Scyntygrafia receptorów somatostatyny A-PP-A Liczne przerzuty gastrinoma gastryna 

Scyntygrafia receptorów somatostatyny 25’ p.i. A-PP-A M, 47 l. Rakowiak trzustki Przerzuty do wątroby

Scyntygrafia receptorów somatostatyny M, 47 l. Rakowiak trzustki, przerzuty do wątroby c.d. 4h p.i. A-PP-A24h p.i. A-PP-A

Scyntygrafia receptorów somatostatyny A-P K 60 l. Gastrinoma Przerzuty do kości podstawy czaszki, śródpiersia, wątroby

Scyntygrafia receptorów somatostatyny A-PSPECT Przerzuty VIP-oma do wątroby MRI (-) CT (+)

Scyntygrafia receptorów somatostatyny 1’ 9’ 17’ 25’ 4h p.i. A-PP-A M 68 l. Rakowiak oskrzela Przerzuty do wątroby

SRS w chorobach tarczycy Obserwowano podwyższony wychwyt 111 In-DTPA-oktreotydu i jego dodatnią korelację z fT 4 i TBII w chorobie Graves’-Basedowa Oceniany ilościowo (SPECT) wychwyt 111 In-DTPA-oktreotydu w obrębie oczodołów koreluje z aktywnością podatnego na leczenie immunosupresyjne procesu w tkance pozagałkowej Opisano obecność receptorów SMS w raku tarczycy zbudowanym z komórek Huerthle’a i uwidoczniono guzy na scyntygramach wykonanych po podaniu 111 In-pentatreotydu Gerding M.N. i wsp Krenning E.P. i wsp. 1992; Postema P.T i wsp Gulec S.A. i wsp. 1998

SRS - wyniki fałszywie ujemne - przyczyny 1. Brak uwidocznienia zmiany mimo obecności w niej receptorów somatostatyny: zbyt mała liczba komórek w obrębie guza niska gęstość receptorów na powierzchni komórek wysoki poziom endogennej somatostatyny ( np. somatostatinoma, MTC, pheochromocytoma ) obecność w obrębie zmiany podklasy receptorów SMS o niskim powinowactwie dla oktreotydu stosowane leki ( np. glikokortykoidy powodują zmniejszenie liczby receptorów SMS )

SRS - wyniki fałszywie ujemne - przyczyny c.d. 2. Inne: niekorzystna anatomicznie lokalizacja zmiany, np. w okolicy o wysokim tle (nerki, śledziona, jelita w przypadku Tyr 3 -oktreotydu), bądź w okolicy niedostępnej dla radiofarmaceutyku, np. w miejscach nieuszkodzonej bariery krew- mózg

SRS - wyniki fałszywie dodatnie Rzadko: w przypadku otoczenia guza przez liczne elementy SMS [+] (np. limfocyty, niektóre naczynia krwionośne) - rak niedrobnokomórkowy płuca (SMS [-]) zmiany w obrębie uszkodzonej bariery krew-mózg ("uwięzienie" znacznika w tym przedziale) u chorych z rzadkim przypadkiem tworzenia przeciwciał przeciwko oktreotydowi podczas długotrwałej terapii obserwowano nietypową dystrybucję pentatreotydu

K, 64 l. Z. Zollingera-Ellisona gastryna > 500 ng/l Dgn. Meningioma Scyntygrafia receptorów somatostatyny A-PP-AMRI

Wykrycie dodatkowych ognisk57/204 Weryfikacja znanych ognisk jako neuroendokrynne55/195 Wykrycie guza u chorych z klinicznymi lub biochemicznymi objawami choroby 21/56 Wpływ scyntygrafii po podaniu 111 In- pentatreotydu na dalsze postępowanie Monografia produktu -Mallinckrodt

Przydatność scyntygrafii za pomocą [ 111 In-DTPA-D-Phe 1 ]- oktreotydu - podsumowanie (wg Krenning i wsp. 1995) Choroba Lokalizacja Ocena Wybór Komentarz leczenia metody leczenia Guz przysadki Nieprzydatna Nieprzydatna Nieprzydatna MRI; badania produkujący hGH hormonalne Guz przysadki Nieprzydatna Nieprzydatna Nieprzydatna MRI; złe efekty nieczynny leczenia hormonalnie oktreotydem Endokrynne guzy Przydatna Przydatna Przydatna trzustki Złośliwy Przydatna Przydatna Przydatna Scyntygrafia MIBG pheochromocytoma

Przydatność scyntygrafii za pomocą [ 111 In-DTPA-D-Phe 1 ]- oktreotydu - podsumowanie (wg Krenning i wsp. 1995) Choroba Lokalizacja Ocena Wybór Komentarz leczenia metody leczenia Rak rdzeniasty Ograniczona Ograniczona Wymaga tarczycy przydatność przydatność badań Rakowiak Przydatna Przydatna Przydatna Zespół Cushinga Przydatna Przydatna Wymaga badań Choroba Graves Wymaga Wymaga Wymaga -Basedowa badań badań badań

Perspektywy rozwoju znakowanych izotopami promieniotwórczymi pochodnych somatostatyny * nośniki izotopów w terapii radioizotopowej (RIT) np. 111 In-pentatreotyd, 90 Y-[D-Phe 1,Tyr 3 ]oktreotyd- swoisty wychwyt pochodnych somatostatyny w guzach nowotworowych * analogi znakowane 99m Tc np. 99m Tc-HYNIC-oktreotyd - obrazy lepszej jakości * pochodne somatostatyny do pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) np. 68 Ga - wyższa rozdzielczość niż scyntygrafia planarna lub SPECT - zmiany około 0,5 cm

Perspektywy rozwoju znakowanych izotopami promieniotwórczymi pochodnych somatostatyny * analogi somatostatyny o nieco innych niżoktreotyd właściwościach receptorowych - -posiadające wyższe powinowactwo do SSR2 iSSR5 (np. 111 In-oktreotat, pozbawiony końcowejgrupy alkoholowej), -posiadające wyższe powinowactwo do SSR3(np. 111 In-lanreotyd), -posiadające inne niż DTPA związki chelatujące(np. DOTA), co poprzez zmianę strukturyprzestrzennej cząsteczki wpływa na własności receptorowe pochodnych oktreotydu

Perspektywy rozwoju znakowanych izotopami promieniotwórczymi peptydów * inne peptydy do diagnostyki guzów nowotworowych np. cholecystokinina, gastryna, neurotensyna