Integracja metabolizmu Glukozo- 6 -fosforan Pirogronian AcetyloCoA Kluczowe związki w metabolizmie

Metaboliczne przemiany glukozo- 6-fosforanu Glikogen jest tworzony gdy jest dużo G-6-P i ATP ATP G-6-P ulega glikolizie gdy potrzebne jest ATP lub węglowe szkielety do biosyntez G-6-P poprzez cykl pentozowy dostarcza NADPH do biosyntez redukcyjnych oraz rybozo- 5- fosforanu do syntezy nukleotydów G-6-P może być utworzona:  z rozpadu glikogenu  z pirogronianu  z glukogennych aminokwasów Glukoza po wejściu do komórki ulega fosforylacji

Metaboliczne przemiany pirogronianu Dehydrogenaza mleczanowa regeneruje NAD + Transaminacja karboksylacja AcetyloCoA aktywuje karboksylazę pirogronianową Oksydacyjna dekarboksylacja Pirogronian jest przekształcany w acetyloCoA jedynie, gdy są potrzebne ATP lub dwuwęglowe fragmenty do syntezy lipidów

Metaboliczne przemiany acetyloCoA prekursor cholesterolu i ciał ketonowych oksydacyjna dekarboksylacja pirogronianu  -oksydacja kwasów tłuszczowych ketogenne aminokwasy eksport do cytozolu jako cytrynian do syntezy kwasów tłuszczowych źródła acetyloCoA

Transport acetyloCoA do cytoplazmy AcetyloCoA Szczawiooctan Cytrynian Pirogronian Mitochondrium Cytoplazma Pirogronian Jabłczan Cytrynian Szczawiooctan AcetyloCoA

Anabolizm i katabolizm muszą być precyzyjnie koordynowane I. Interakcje allosteryczne Enzymy, które przeprowadzają nieodwracalne reakcje są często miejscami kontroli allosterycznej  Fosfofruktokinaza w glikolizie  Karboksylaza acetyloCoA w syntezie kwasów tłuszczowych Rodzaje mechanizmów kontrolnych II. Modyfikacje kowalencyjne Zwykle trwają dłużej (sek do min), niż allosteryczna regulacja (msek do sek) Katalityczna aktywność fosforylazy glikogenowej jest wzmacniana przez fosforylację, podczas gdy syntaza glikogenowa jest hamowana. Specyficzne enzymy katalizują dodawanie i usuwanie grup fosforanowych.

Enzymy regulowane przez fosforylację  Aktywne w formie ufosforylowanej (stymulacja przez glukagon lub adrenalinę)  fosforylaza glikogenowa  lipaza triacyloglicerolowa  Aktywne w formie nieufosforylowanej (stymulacja przez insulinę)  syntaza glikogenowa  fosfofruktokinaza II (wątroba)  kinaza pirogronianowa (wątroba)  karboksylaza acetyloCoA  reduktaza HMG - CoA

III. Poziom enzymów Ilość enzymów oraz ich aktywność podlegają regulacji Szybkość syntezy i rozpadu enzymów jest regulowana przez hormony IV. Przedziałowość procesów V. Metaboliczna specjalizacja organów Metaboliczna specializacja jest wynikiem zróżnicowanej ekspresji genów

Miejsca kontroli głównych szlaków metabolicznych 1. Glikoliza Proces glikolizy dostarcza: - ATP - szkielety węglowe do biosyntez Najważniejszym punktem kontroli jest fosfofruktokinaza E Fruktozo-1,6- bisfosforan Fruktozo-6- fosforan Aktywacja przez:  fruktozo-2,6- bisfosforan  AMP Inhibicja przez:  cytrynian  ATP

Kontrola syntezy i degradacji fruktozo 2,6-bisfosforanu Zwolnienie glikolizy Niski poziom glukozy Wysoki poziom glukozy Aktywacja glikolizy Fosfofruktokinaza II

2. Cykl Krebsa i oksydacyjna fosforylacja Wysokie stężenie ATP obniża aktywność dehydrogenazy izocytrynianowej i dehydrogenazy  -ketoglutaranowej Cykl Krebsa dostarcza intermediatów do biosyntez:  bursztynyloCoA do syntezy porfiryn  cytrynian do syntezy kwasów tłuszczowych  ketoglutaran do syntezy glutaminianu  szczawiooctan do syntezy asparaginianu Podobną funkcję dostarczania intermediatu pełni karboksylaza pirogronianowa

Utlenienie glukozo 6-fosforanu jest kluczową reakcją cyklu 3. Cykl pentozowy

Przemiany wymagające NADPH (wątroba) Syntezy Synteza kwasów tłuszczowych Synteza cholesterolu Synteza neurotransmiterów Synteza nukleotydów Detoksykacja Redukcja utlenionego glutationu Monooksygenazy cytochromu P450

Fruktozo 1,6-bisfosfataza jest głównym enzymem kontrolującym szybkość glukoneogenezy 4. Glukoneogeneza Fruktozo-1,6- fosforan Aktywacja przez:  cytrynian Inhibicja przez:  fruktozo -2,6-bisfosforan  AMP Fruktozo-6- fosforan E

Synteza i degradacja glikogenu - porównanie Hormon 5. Metabolizm glikogenu

Karboksylaza acetyloCoA jest kluczowym miejscem kontroli syntezy 6. Synteza i degradacja kwasów tłuszczowych Aktywacja przez:  cytrynian Inhibicja przez:  palmitoiloCoA E

Rozpad kwasów tłuszczowych związany jest z zapotrzebowaniem na ATP  -oksydacja zachodzi jedynie wtedy, gdy NAD + i FAD są regenerowane MalonyloCoA hamuje degradację kwasów tłuszczowych poprzez blokowanie tworzenia acylokarnityny

Regulatory allosteryczne enzymów - zestawienie  Fosfofruktokinaza I(+) AMP, fruktozo-2,6-bisfosforan (-) ATP, cytrynian  Kinaza pirogronianowa(+) fruktozo-1,6-bisfosforan  Dehydrogenaza pirogronianowa(+) NAD + (-) acetyloCoA, ATP, NADH  Karboksylaza pirogronianowa(+) acetyloCoA  Syntaza cytrynianowa(+) ADP, Ca 2+ (-) ATP, NADH, acyloCoA  Karboksylaza acetyloCoA(+) cytrynian (-) długołańcuchowe acyloCoA  Acylotransferaza karnitynowa (-) malonyloCoA  Dehydrogenaza izocytrynianowa (+) ADP, Ca 2+ (-) ATP, NADH  Dehydrogenaza glukozo-6-P (-) NADPH