Zespół HELLP punkt widzenia hepatologa Prof. dr hab. med. Waldemar Halota Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMK

Choroby wątroby u ciężarnej zaostrzenie chorób przewlekłych – wirusowe zapalenia wątroby (typu B i C) – autoimmunizacyjne choroby wątroby (AIH, PSC, PBC) – choroba Wilsona – kamica żółciowa choroby ostre – wirusowe, polekowe/toksyczne zapalenia wątroby następstwa ciąży – wymioty ciężarnych (1) – cholestaza ciężarnych (2-3) – stan przedrzucawkowy (3) – HELLP (3) – ostre stłuszczenie wątroby (3) – zespół Budd-Chiari (poporodowy)

Wirusowe zapalenia wątroby u ciężarnych HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HSV, CMV, EBV – przyczyna 40% przypadków „żółtaczki” u ciężarnych w USA HEV  Azja, Afryka, Ameryka Środkowa III trymestr  hepatitis fulminans, śmiertelność >25% Herpes simplex hepatitis – ciężkie, nadostre, bezżółtaczkowe zapalenie wątroby Hay J. Viral Hepat Rev 2000

Niepowściągliwe wymioty ciężarnych ( H yperemesis G ravidarum) I trymestr tydzień ciąży 0,3-2% ciężarnych młody wiek, nadczynność tarczycy, zaburzenia psychiczne, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, ciąża mnoga  AlAT>AspAT, <200U/l, bilirubina<4mg/dl płód  niska masa urodzeniowa, wady wrodzone? matka  pęknięcie przełyku, rzadko encefalopatia

Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych ( I ntrahepatic C holestasis of P regnancy) II/III trymestr - od 20 tyg. ciąży zmiany hormonalne  zaburzenia transportu kanalikowego, mutacje MDR3 występowanie w kolejnych ciążach świąd skóry kwasy żółciowe >10ug/dl AlAT>10xN, zwykle <500U/l, bilirubina <6mg/dl płód  RDS, wcześniactwo, nagła śmierć płodu (1-2%), stężenie kwasów żółciowych >40ug/dl  niewydolność łożyska, poród przedwczesny, śmierć płodu matka  ustąpienie objawów po porodzie, stężenie kwasów żółciowych >40ug/dl – niewydolność łożyska

Stan przedrzucawkowy (Preeclampsia) III trymestr ciąży 5-10% ciężarnych nadciśnienie, obrzęki, białkomocz ciąża wysokiego ryzyka 2-12% ciężki stan przedrzucawkowy  z zajęciem wątroby - zespół HELLP Hepburn I.S. Dig Dis 2008

Ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych ( A cute F atty L iver of P regnancy) III trymestr tydzień ciąży lub po porodzie 1/7.270 – 1/ porodów I ciąża, płód męski, ciąża mnoga, stan przedrzucawkowy związek z defektem mitochondrialnej beta-oksydacji kwasów tłuszczowych (niedobór dehydrogenazy 3-hydroksyacylo-koenzymu A) żółtaczka, encefalopatia, wodobrzusze, obrzęki, gorączka, krwawienia ze śluzówek, krwotoki śmiertelność: matki 3-12,5% płody 36-66% Hepburn I.S. Dig Dis 2008

Hemolysis, Elevated Liver tests, Low Platelets Klasyfikacja Tennessee anemia hemolityczna -haptoglobina↓ -bilirubina wolna  -rozmaz krwi AST >70 IU/L i LDH >600 IU/L płytki krwi < /mm 3 Klasyfikacja Mississippi klasa I <50.000/ mm 3 klasa II /mm 3 klasa III /mm 3 obecne 3 kryteria – HELLP obecne dwa kryteria – częściowy HELLP Liczba płytek krwi jest bardzo czułym markerem progresji HELLP jak również dobrym parametrem zdrowienia

Zespół HELLP III trymestr ciąży lub po porodzie 70% tydz. ciąży 15-25% - wczesny połóg (do 7 dnia)  Hb, retikulocytoza 0,2-0,6% ciężarnych 4-12% stan przedrzucawkowy 30% z atakiem rzucawki 7,4-34% śmiertelność wśród noworodków (wcześniactwo) Poniedziałek-Czajkowska E i wsp. Przegl Menopauz 2010,4:

HELLP - patogeneza uwarunkowania genetyczne reakcja immunologiczna matki na białka trofoblastu: – uszkodzenie śróbłonka – wykrzepianie węwnątrznaczyniowe – aktywacja dopełniacza odkładanie śródnaczyniowe złogów fibryny z ograniczeniem przepływu krwi przez zatoki wątroby (niedotlenienie, zawały, krwiaki, martwica) aktywacja śródbłonka z uwalnianiem czynnika von Willebrandta prowadzi do małopłytkowości ze zużycia z mikroangiopatią zakrzepową hipowolemia związana ze stanem przedrzucawkowym i nadciśnieniem najczęściej HELLP pojawia się u pacjentek ze stanem przedrzucawkowym, rzadko po porodzie Abildgaard U.; Eur J Obs&Gyn and Rep Biol.; 2013; 166, Strand S. Gastroenterology 2004; 126: zakrzepowa mikroangiopatia z hemolizą erytrocytów w uszkodzonych naczyniach

HELLP - ciężka postać preeklampsji ? nieprawidłowa implantacja trofoblastu niewydolność naczyniowa łożyska niedokrwienie trofoblastu cz.aktywujące i uszkadzające śródbłonek naczyń odkładanie fibryny i płytek krwi w naczyniach uwalnianie substancji wywołujących skurcz naczyń i agregację płytek Abildgaard U.; Eur J Obs&Gyn and Rep Biol.; 2013; 166, Poniedziałek-Czajkowska E i wsp. Przegl Menopauz 2010,4:

Uszkodzenie wątroby w HELLP białko Fas/Fas-L (CD95); kaspazy - degradacja białek enzymatycznych i efektorowych – śmierć komórki sHLA-DR – zwiększa odpowiedź immunologiczną ciężarnej wobec płodu - zapoczątkowanie apoptozy; predyktor HELLP FasL indukuje produkcję TNFα powodujący apoptozę hepatocytów surowica pacjentek z zespołem HELLP wykazuje działanie cytotoksyczne w stosunku do ludzkich hepatocytów (in vitro) zablokowanie FasL przez przeciwciała neutralizujące zmniejsza uszkodzenie wątroby w HELLP Białka CD95 i TRAIL w warunkach fizjologicznych powodują apoptozę matczynych limfocytów gwarantując tolerancję immunologiczną wobec płodu Abildgaard U.; Eur J Obs&Gyn and Rep Biol.; 2013; 166, Strand S. Gastroenterology 2004; 126:

Apoptoza a HELLP Tzw. ligandy śmierci komórki np. TNFα, CD95L wiążą się z komórką i aktywują zewnętrzkomórkowy szlak apoptozy Aktywacja kaspaz Aktywacja szlaku mitochondrialnego apoptozy Kaspazy to proteazy działajace na liczne białka strukturalne w komórce, między innymi na białka z grupy cytokeratyny CK18 obecne w komórkach śródbłonka i hepatocytach Całkowite stężenie CK18 oraz fragmenty CK18 w surowicy mogą być markerem apoptozy komórek w HELLP John K.; Cell Death and Disease; 2013:4 CK18 - wczesny biomarker apoptozy?

Zespół HELLP - powikłania zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC przedwczesne odklejenie łożyska ostra niewydolność nerek rzucawka obrzęk płuc ostry zespół zaburzeń oddychania krwiak podtorebkowy wątroby ostra niewydolność wątroby pękniecie wątroby posocznica ? Maltar F. Am J Obset Gynecol 2000 Sibai BM. OBG Management 2005 Ekele BA. Afr J Med. Sci 2006

Zespół HELLP makroskopowo -twarda konsystencja narządu -żółto-brązowe wyraźnie ograniczone ogniska -ogniska krwotoczne/martwicze -krwiaki podtorebkowe/pękniecia narządu mikroskopowo -ogniska martwicy -wyraźnie oddzielone krwiaki -leukocyty w zatokach -sieć włóknika w miąższu -obraz piorunującego zapalenia wątroby Fitzpatrick K.; Obstetrics&Gynecology; 2014:123 Tsokos M., Forensic Pathology Reviews: 2004; vol1. ból w prawym nadbrzuszu nudności wymioty ból głowy obrzęki nadciśnienie (20% nieobecne, 50% ciężkie) białkomocz krwawienia śluzówkowe żółtaczka Zespół HELLP został po raz pierwszy opisany przez Louisa Weinsteina w Ból w nadbrzuszu jest częstą dolegliwoscią w HELLP i zawsze powinien skłaniać lekarza do diagnostyki w tym kierunku.

Pęknięcie wątroby najcięższe hepatologiczne powikłanie HELLP dotyczy ok 2% HELLP, zwykle starszych wieloródek z stanem przedrzucawkowym śmiertelność matek wynosi 32%, płodów 51% leczenie chirurgiczne Grand’Maison S.; Obstet Gynecol 2012;119 Pęknięcie wątroby u ciężarnej po raz pierwszy opisał Abercrombie w 1844r.

Postępowanie glikokortysteroidy wzrost liczby płytek (+zmniejszenie zużycia) przyspieszenie zdrowienia ochrona śródbłonka poprawa przepływu krwi przez wątrobę zahamowanie dysfunkcji śródbłonka zmniejszenie syntezy cytokin obniżenie śmiertelności okołoporodowej noworodków (dojrzałość płuc) od 35 tyg. ciąży - zakończyć tydz. ciąży - zakończyć po podaniu gk i stabilizacji stanu pacjentki przed 27 tyg. ciąży - próba postępowania wyczekującego (ME, antytrombina, diuretyki, leki hipotensyjne, gkk gdy PLT <50.000/mm 3, masa płytkowa gdy PLT <20.000/mm 3 )

Późne następstwa HELLP u matek brak opracowań dotyczących funkcji wątroby Aydin S.; Obstetrics and Gynaecology Research; 2014:40

Ciąża a wątroba zwiększony metabolizm w komórkach wątroby zwiększone stężenie fibrynogenu, cz.krzepnięcia oraz fosfatazy alkalicznej zmniejszone stężenie albumin (wzrost objętości krwi) bez zmian: AlAT, AspAT, bilirubina, czas protrombinowy zmiany skórne związane z wysokim stężeniem estrogenów (pajączki, rumień dłoniowy) Beregowda G.; Best Practice&Research Clin Obs&Gyn; 2013 :27 po porodzie: aktywność AspAT wzrasta o ponad 200% w 2-5 dobie, AlAT o prawie 300% w 5 dobie, GGTP o 150% w 5-10 dobie

ICP, HELLP i AFLP - porównanie ICPHELLPAFLP częstość/ciąża0,1% (USA)0,2-0,6%0,005-0,01% czas występowania25-32 tydz.III tr. lub po porodzie wywiad rodzinnyczęstonieokazjonalnie preeclampsianietak50% typowe objawyświąd skóry łagodna żółtaczka  BA  witaminy K hemoliza małopłytkowość niewydolność wątroby z zaburzeniami krzepnięcia, encefalopatia, DIC hipoglikemia aktywność aminotransferaz łagodny wzrost do 10-20xN U/l bilirubina<5mg/dl  cięższy przebieg wątrobaprawidłowazawały, krwiaki, pęknięcie nacieki tłuszczowe histologiałagodna cholestaza bez martwicy martwica i krwotokiziarenka tłuszczu w strefie 3 zrazików śmiertelność matek0%1-25%7-18% płodów/okołoporod.0,4-1,4%11%9-23% nawroty w kolejnych ciążach 45-70%4-19%LCHAD – tak bez defektu FAO - rzadko Hay. Hepatology 2008

Różnicowanie z. HELLP i AFLP Rahman JM. J Med HELLPAFLP Wykładniki wczesne liczba płytek LDH bilirubina PT kwas moczowy /mm IU/l N > /mm3 N  + wydłużony +++  +++ Wykładniki późne liczba płytek LDH PT bilirubina < /mm3 > IU/l wydłużony  < /mm3 < 600 IU/l wydłużony +++