PRZESZCZEPIANIE KRWIOTWÓRCZYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH

Prezentacja na temat: "PRZESZCZEPIANIE KRWIOTWÓRCZYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH"— Zapis prezentacji:

1 PRZESZCZEPIANIE KRWIOTWÓRCZYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH
Dr Krzysztof Gawroński i Prof. Piotr Rzepecki CSK MON WIM WARSZAWA

2 DEFINICJE PRZESZCZEP:
Opracowany materiał pochodzący ze szpiku kostnego, krwi obwodowej lub pępowinowej zawierający krwiotwórcze kk. macierzyste

3 DEFINICJE (2) PRZESZCZEPIENIE (TRANSPLANTACJA): Całość procedur związanych z prowadzeniem chorego przed, w trakcie i po podaniu wysokodawkowej chemioterapii (radio/chemioterapii) i przeszczepu

4 TRANSPLANTACJE 1. Auto 2. Allo. a
TRANSPLANTACJE 1. Auto 2. Allo a. Od rodzeństwa (dawca klasyczny, optymalny, 25% szans na zgodność wśród rodzeństwa) b. Od innych krewnych c. Od dawcy niespokrewnionego

5 Dawca spokrewniony nie będący rodzeństwem
Rodzice są spokrewnieni Dzieci z rodzin, w których dwóch braci poślubiło dwie siostry Biorca ma szczególnie często występujący haplotyp Biorca ma część popularnego haplotypu

6 ŹRÓDŁA KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
Szpik Krew obwodowa Krew pępowinowa

7 Szpik kostny 1-3% Krew obwodowa 0,01- 0,1% Krew pępowinowa 0,1-0,4%
CD34+ Szpik kostny 1-3% Krew obwodowa 0,01- 0,1% Krew pępowinowa 0,1-0,4%

8 Źródło komórek do przeszczepu
Pobranie szpiku kostnego Leukofereza CD34 – marker komórek macierzystych

9 SZPIK KOSTNY Maksimum 20ml /kg DAWCY Minimalna ilość komórek:
kk. jądrzaste: 2- 3 x 10 do 8/kg BIORCY CD34+: 1 x 10 do 6/kg BIORCY

10 KREW OBWODOWA U zdrowych dawców i chorych mobilizowanych za pomocą samego G-CSF zbiórki krwiotwórczych komórek macierzystych rozpoczyna się w V dobie stosowania czynnika wzrostu. Dawka 2 x 5-6 mcg/kg dziennie > 1 x 10 mcg/kg dziennie. Kroger N i wsp. Bone Marrow Transplant 2002; 29: Bensinger W i wsp. Bone Marrow Transplant 2009; 43: Arbona C i wsp. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 39-45

11 Mechanizm działania G- CSF
KREW OBWODOWA Mechanizm działania G- CSF Mechanizm proteazo-zależny [katepsyna G, elastaza neutrofilowa, metaloproteinaza-9] Rozkład molekuł adhezyjnych: VCAM-1, c-kit, CXCR4, SDF-1 Mechanizm proteazo-niezależny Redukcja aktywności osteoblastów Zmniejszenie ekspresji mRNA SDF-1alfa Bensinger W i wsp. Bone Marrow Transplant 2009; 43:

12 KREW OBWODOWA CTX 4-7 g / m2 IVE (ifosfamid, etopozyd, epirubicyna)
ICE (ifosfamid, karboplatyna, etopozyd) Dexa- BEAM (deksametazon, BCNU, etopozyd, arabinozyd cytozyny, melfalan) + G- CSF 5mcg/kg/d od dnia +1 lub +3 po chemioterapii Bensinger W i wsp. Bone Marrow Transplant 2009; 43: Koumakis G i wsp. Oncology 1999; 56: 28-35

13 KREW OBWODOWA IGEV [ 90 HD; LENO 263 mcg/d od dnia +7 ]
Ifosfamid 2000mg/m^2 [1-4] Gemcytabina 800mg/m^2 [1 i 4] Vinorelbina 20mg/m^2 [1] Prednison 100mg/m^2 [1-4] „sztywna” dawka lenograstimu Skuteczność 98,7%; mediana liczby CD x 10^6/kg Magagnoli M. Bone Marrow Transplant 2007; 1-7

14 KREW OBWODOWA Mobilizacja za pomocą chemioterapii + G-CSF- sposoby ustalenia optymalnego momentu do rozpoczęcia aferez: pierwsza afereza gdy po okresie neutropenii leukocytoza osiąga wartość 1,0 G/l; monitorowanie ilości krążących komórek CD34+ i rozpoczęcie aferez następnego dnia po stwierdzeniu wartości CD34+ ≥ CD34+/ µl. Ocena ilości CIC (circulating immature cells) tj. liczby krążących niedojrzałych komórek: promielocytów, mielocytów, metamielocytów i erytroblastów. Jeśli ich ilość wynosi ≥ 1,0 G/l, w 75% przypadków udaje się uzyskać ≥ 1,0 x 10 do 6/kg CD34+ w czasie jednej aferezy. Hill QA i wsp. Bone Marrow Transplant 2007; 40: Armitage S. i wsp. Bone Marrow Transplant 1997; 20:

15 Filgastrim vs lenogastrim vs molgramostim
Dawka 5 mcg/kg/doba [ od +1 doby po zakończeniu chemioterapii: EPI/ADM +/- paclitaxel; CTX, CE, VIP/VeIP; IEV] Brak statystycznie znamiennych różnic w ilości uzyskanych CD34+ Mediana czasu stosowania G-SCF [od najkrótszego]: lenogastrim> filgastrim> molgramostrim (p<0.0001) Częstość i czas trwania neutropenii- najlepszy lenogastrim (p= 0.001) Toksyczność zbliżona Kopf B i wsp. Bone Marrow Transplant 2006; 38:

16 Filgastrim vs lenogastrim
Badania in vitro wskazują na 27% większą aktywność lenograstimu nad filgrastimem* AutoPBSCT; 40 chorych Jednorodne grupy: 20-filgrastim 10mcg/kg/d; 20- lenograstim 7,5mcg/kg/d Skuteczność mobilizacji 95%; porównywalne mediany: liczby CD34+; liczby aferez * Decleva E. Int J Tissue React 1995; 17: Ataergin S. Am J Hematol 2008; 83:

17 KREW OBWODOWA Minimalna ilość komórek CD34+ niezbędna do przyjęcia się przeszczepu nie jest ustalona. Większość Ośrodków przyjmuje wartość co najmniej 2-2,5 x 10 do 6/kg biorcy. Villalon L i wsp. The Hematology Journal 2000; 1: Ramakrishna L. Reddy. Transfusion and Apheresis science 2005; 32: 63-72

18 KREW OBWODOWA 4 Minimalna ilość komórek CD34+ niezbędna do przyjęcia się przeszczepu nie jest ustalona. Większość Ośrodków przyjmuje wartość co najmniej 2- 2,5 x 10 do 6/kg biorcy. Chorzy, którzy otrzymali ilość komórek CD34+ pomiędzy 1,17 a 2,48 x 10 do 6/kg biorcy mieli dłuższą odnowę układu granulocytarnego a 10% pacjentów miała zdecydowanie opóźnioną regenerację układu płytkotwórczego

19 KREW OBWODOWA 5 Biorąc pod uwagę dane z poprzedniego slajdu można założyć, że minimalna ilość CD34+, którą należy podać w przeszczepie wynosi > 1,0 x 10 do 6/kg dla chorych bez czynników ryzyka (dla tych, którzy uprzednio nie otrzymywali cytostatyków uszkadzających komórek macierzystych: BCNU, melfalanu, CCNU i nitrogranulogenu) i ≥ 2,0 x 10do 6/kg dla innych chorych.

20 KREW OBWODOWA Minimalna ilość komórek CD34+ zależy od uprzednio stosowanej chemioterapii: > 1,0 x 10^6/kg u chorych bez intensywnej/ długotrwałej radiochemioterapii > 2,0 x 10^6/kg u chorych po ww. leczeniu Przetoczenie większej liczby komórek CD34+ prowadzi do szybszej regeneracji układu krwiotwórczego po transplantacji (zależne od ilości przetoczonych komórek CD34+) Ramakrishna L. Reddy. Transfusion and Apheresis science 2005; 32: 63-72 Gandhi MK i wsp. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 9-13 Scheid C i wsp. Bone Marrow Transplant 1999; 23:

21 KREW OBWODOWA Optymalna ilość przetoczonych komórek CD34+ zawiera się pomiędzy 5-8 x 10 do 6/kg biorcy, stwierdza się wtedy statystycznie znacząca redukcję ilości powikłań gorączkowych i ilości stosowanych antybiotyków. Ramakrishna L. Reddy. Transfusion and Apheresis science 2005; 32: 63-72 Scheid C i wsp. Bone Marrow Transplant 1999; 23:

22 KREW OBWODOWA W przypadkach allo od w pełni zgodnego rodzeństwa przetoczenie > 8,3 x 10 do 6/kg biorcy komórek CD34+ jest związane ze wzrostem śmiertelności związanej z rozwojem przewlekłej postaci choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Ramakrishna L. Reddy. Transfusion and Apheresis science 2005; 32: 63-72 Mohty M i wsp. Leukemia 2003; 17: Sohn SK i wsp. Bone Marrow Transplant 2003; 31:

23 KREW OBWODOWA 9 Z uwagi na fakt istnienia ujemnej korelacji pomiędzy prawdopodobieństwem nawrotu choroby a rozwojem przewlekłej postaci choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi u chorych z wysokim ryzykiem nawrotu można przetoczyć, w trakcie procedury przeszczepienia allogenicznych komórek krwiotwórczych od HLA zgodnego rodzeństwa, > 10,5 x 10 do 6/kg biorcy komórek CD34+ celem zminimalizowania ryzyka nawrotu choroby.

24 KREW OBWODOWA 10- wpływ na uzysk
rodzaj uprzednio stosowanej chemioterapii, zastosowanie: nitrogranulogenu, prokarbazyny, busulfanu, melfalanu, karmustyny (lub innych pochodnych nitrozomocznika), analogów puryn, cyklofosfamidu w dawce > 7,5g. ilość uprzednio stosowanej chemioterapii: ilość kursów chemioterapii > 6 (≥ 11 wg. innej pracy), czas ekspozycji na chemioterapię > 12 miesięcy.

25 KREW OBWODOWA -wpływ na uzysk
Ilość i jakość chemioterapii przed mobilizacją Uprzednio stosowana radioterapia Ubogokomórkowy szpik kostny Choroba oporna na dotychczas stosowane leczenie Rodzaj uprzednio stosowanych cytostatyków: busulfan, melfalan, pochodne nitrozomocznika, nitrogranulogen, fludarabina/ 2-CDA Clark RE, Brammer CG. Bone Marrow Transplant 1998; 22:

26 Znaczenie nieskutecznej mobilizacji
Auto w HD i NHL Przeszczepienie odpowiedniej ilości CD34+ Chorzy, u których wystąpiły problemy z uzyskaniem odpowiedniej ilości CD34+ mieli: Dłuższy czas odnowy układu płytkotwórczego Krótsze: PFS i OS Pavone V i wsp. Bone Marrow Transplant 2006; 37: Tomblyn M i wsp. Bone Marrow Transplant 2007; 40: Bolwell BJ i wsp. Bone Marrow Transplant 2007; 40:

27 Nieskuteczna mobilizacja
Zwiększenie dawki G-CSF [do 16mcg/kg/doba lub nawet 2x doba po 16 mcg/dawka] Plerixafor [ rola wiązania CXCR4-SDF-1alfa] EPO + G-CSF G-CSF stimulated bone marrow Ponowna stymulacja Kroger N i wsp. Bone Marrow Transplant 2002; 29: Stiff P. i wsp. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: Hart C. i wsp. Bone Marrow Transplant 2009; 43: Seshadri T. i wsp. Bone Marrow Transplant 2008; 42: Watts MJ i wsp. British Journal of Haematology 2000; 111:

28 G-SCF stimulated BM [rich BM]
Wyniki porównywalne z PB Mniejsze ryzyko GvHD Brak zwiększonego ryzyka nawrotu choroby Pomocny przy nieskutecznej stymulacji z PB DAWKI G-CSF podobne jak przy PBSC Elfenbein GJ, Sackstein R. Exp Hematol 2004; 32: Elfenbein GJ i wsp. Blood Cells Mol Dis 2004; 32: Chen Y i wsp. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2002; 82: Ji SQ i wsp. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: Ji SQ i wsp. Clin Transplant 2001; 15: Ostronoff M i wsp. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: Seshadri T i wsp. Bone Marrow Transplant 2008; 42:

29 Działania niepożądane G- CSF
51024 zdrowych dawców 5 zgonów [1-BM, 4- PB] Zator t. płucnej [15 doba], krwiak podpajęczynówkowy [1 doba], zatrzymanie akcji serca [15, 17 i 0 doba] 37 ciężkich działań niepożądanych [12-BM, 25-PB] Zawał, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, obrzęk płuc, drgawki, pęknięcie śledziony 20 nowotworów układu krwiotwórczego [8-BM, 12-PB] AML, ALL, NHL, HD, CLL, MPD Halter J i wsp. Haematologica 2009; 94:

30 Działania niepożądane G- CSF
Allo/ lenograstim/ 184 zdrowych dawców/dane z 62mm Wczesne 71,2% bóle kostne 27,7% ból głowy 22,3% bezsenność 19% zmęczenie Nudności 5,4% gorączka 4,3% powiększenie śledziony Późne TIA- 1 [po 39mm] ZZSK- 1 [po 28 mm] Rak płuca- 1 [po 19mm] BRAK CHORÓB UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO, SERCA *ANAFILAKSJA- po 40 minutach od pierwszej iniekcji [1 przypadek] Martino M. Bone Marrow Transplantation 2009; doi: /bmt * Tulpule S. Bone Marrow Transplant 2009; 1-2

31 Wybór źródła- kiedy krew obwodowa?
Zaawansowana faza choroby Potrzeba zastosowania „manipulacji graftu” Transplantacje z użyciem reżimów niemieloablacyjnych Decyzja dawcy

32 Wybór źródła- kiedy szpik?
Młodsi chorzy mniejszego ryzyka Dzieci Niedokrwistość aplastyczna CML w pierwszej fazie przewlekłej

33 KREW PĘPOWINOWA Bezpieczne pobranie [dla matki i dziecka]
Brak problemów etycznych Materiał całkowicie opracowany i gotowy do przeszczepienia Skrócony czas oczekiwania na allo w porównaniu z dawcą niespokrewnionym (4 tygodnie vs. 4-6 miesięcy)

34 KREW PĘPOWINOWA Mniejsza dojrzałość układu immunologicznego
Duża aktywność proliferacyjna [długie telomery] Mniejsze ryzyko odrzucenia przeszczepu Mniejsze ryzyko rozwoju GVHD [duża ilość limfocytów T „dziewiczych”; dużo IL-10]

35 KREW PĘPOWINOWA Bada się 6 a nie 10 antygenów transplantacyjnych
Dopuszczalna niezgodność w 2 antygenach transplantacyjnych [4/6] Małe ryzyko obecności wirusów- CMV, EBV

36 KREW PĘPOWINOWA Minimalna ilość komórek jądrzastych: 2 x 10 do 7/ kg
CD34+- 1,7- 2 x 10 do 5/kg

37 KREW PĘPOWINOWA 100ml krwi pępowinowej =
ok. 0,3 x 10 do 6/ kg komórek CD34+ 1 porcja KP wystarcza dla chorych o masie ciała < 40kg Max. obj. krwi pępowinowej do pobrania = 180ml

38 KREW PĘPOWINOWA Mało komórek
Nie wiadomo jakie choroby posiada noworodek i jaki to będzie miało wpływ na biorcę Brak materiału do DLI, w przypadku niewydolności przeszczepu

39 KREW PĘPOWINOWA Długi okres odnowy układu krwiotwórczego
ANC ok. 28 dni Plt ok. 52 dni

40 KREW PĘPOWINOWA Można łączyć kilka porcji CB
Ok dnia dominuje jedna [nie HLA, nie CD34+ a ilość CD3+] Można CB + haplo CD34+ od rodziny

41 Brak dawcy niespokrewnionego Krew pępowinowa
Wskazania do alotransplantacji Brak dawcy rodzinnego Brak dawcy niespokrewnionego Krew pępowinowa 6/6 lub 5/6 lub 4/6 BMT Dawca niespokrewniony 10/10 Dawca rodzinny 6/6 lub 5/6

42 Dziękuję za uwagę!!!!