Wiesław Wiktor Jędrzejczak

Prezentacja na temat: "Wiesław Wiktor Jędrzejczak"— Zapis prezentacji:

1 Wiesław Wiktor Jędrzejczak
Nowości i najbliższa przyszłość w leczeniu szpiczaka mnogiego według doniesień z ostatniego ASH w San Francisco Wiesław Wiktor Jędrzejczak Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w Warszawie

2 Co sugeruje ten wynik morfologii krwi?
WBC: 5,3 G/l LYM 1,4 G/l MON 0,5 G/l GRAN 3,4 G/l RBC 2.45 T/l MCV 89 fL PLT 282 G/l

3 Niedokrwistość normocytowa
Jest to albo skutek niewydolności nerek w zakresie wytwarzania erytropoetyny, albo Nacieczenie szpiku przez nowotwór, w tym np.. Szpiczak, rak drobnokomórkowy płuca, rak piersi.

4 Minimum: wykonaj morfologię krwi, OB i badanie ogólne moczu!

5 Co jeśli? W morfologii krwi: niedokrwistość normocytowa – podejrzenie nacieczenia szpiku przez nowotwór, w tym szpiczak, Trzycyfrowe OB. – podejrzenie szpiczaka Białko (a ściślej białko Bence-Jonesa) w moczu – choroba łańcuchów lekkich – odmiany szpiczaka.

6 Algorytm podstawowego postępowania w szpiczaku mnogim
wiek Powyżej 70 ± 5 lat (lub przeciwwkazania do PBSCT) Poniżej 70 ± 5 lat Leczenie wstępne TAL+DEX, VAD, CP ±Bort. Schemat MPT+ leczenie Uzupełniające BiP, Epo Mobilizacja i autotransplantacja Brak reakcji lub pojawienie się oporności wiek Poniżej 60 ± 5 lat Powyżej 60 ± 5 lat Schemat M2 dawca Nie ma dawcy Różne opcje w tym badawcze allotransplantacja Leczenie podtrzymujące Remisję w tym II autotransplantacja oraz Leczenie uzupełniające BiP, Epo Różne opcje w tym badawcze nawrót

7 Kryteria remisji Remisja całkowita (wszystkie niżej wymienione)
Nieobecność białka monoklonalnego w krwi i moczu przez ponad 6 tyg. Poniżej 5% plazmocytów w szpiku Stabilizacja zmian kostnych Zniknięcie ognisk pozakostnych. Remisja częściowa (wszystkie poniżej wymienione) Zmniejszenie białka monoklonalnego w surowicy powyżej 50% przez co najmniej 6 tygodni Zmniejszenie białkomoczu o powyzej 90% Zmniejszenie plazmocytów o więcej niż 50% wartości wyjściowych Zmniejszenie ognisk pozakostnych o więcej niż 50% Faza stabilna Progresja (wystarczy jedno z poniższych) Zwiększenie białka monoklonalnego o więcej niż 25% lub więcej niż 5 g/l Zwiększenie białkomoczu o więcej niż 25% Zwiększenie odsetka plazmocytów w szpiku o więcej niż 10% Powiększenie lub pojawienie się ognisk osteolitycznych Pojawienie się bądź powiekszenie ognisk pozakostnych hiperkalcemia

8 Leczenie opornych i nawrotowych postaci szpiczaka
Talidomid + deksametazon Wybrani chorzy: bortezomib Wybrani chorzy: udział w badaniach klinicznych nowych leków i nowych skojarzeń leków Pozostali chorzy: różne chemioterapie, w tym VAD, tenipozyd + cyklofosfamid, interferon alfa, kortykosteroidy

9 Kierunki rozwojowe Poszukiwanie jeszcze nowszych leków
Przesuwanie nowych leków do wcześniejszych faz leczenia Np. bortezomib jest obecnie zarejestrowany dla nawrotu po więcej niż dwóch liniach leczenia gdzie daje 35% remisji, ale eksperymentalny schemat PAD (bortezomib, deksametazon, doksorubicyna) daje 95% remisji całkowitych i częściowych u chorych wcześniej nieleczonych Doskonalenie metody allotransplantacji Doskonalenie leczenia uzupełniającego.

10 Chorzy kwalifikujący się do transplantacji:

11 IFM2005/01 Trial: Bz + Dex vs VAD in Newly Diagnosed Patients
4 cycles Stratified by cytogenetics, β2-microglobulin level Melphalan 200 mg/m2 + ASCT* VAD d/cycle DCEP Two 28-d cycles VAD d/cycle Untreated MM pts ≤ 65 yrs of age (N = 482) Bz/dex d/cycle DCEP Two 28-d cycles Bz/dex d/cycle ASCT, autologous stem cell transplant; Bz, bortezomib; d, day; DCEP, dexamethasone/cyclophosphamide/etoposide/cisplatin; Dex, dexamethasone; VAD, vincristine/doxorubicin/dexamethasone; IFM, Intergroupe Francophone du Myélome; MM, multiple myeloma; VGPR, very good partial response. *Second ASCT or reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation if < VGPR. VAD: vincristine 0.4 mg/m2 + doxorubicin 9 mg/m2 d continuous infusion; dex 40 mg d 1-4 (cycles 1-4) and d 9-12, (cycles 1-2) Bz/dex: bz 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, and 11; dex 40 mg d 1-4 (cycles 1-4) and d 9-12 (cycles 1-2) DCEP: dex 40 mg d 1-2; cyclophosphamide 15 mg/m2, etoposide mg/m2, and cisplatin 10 mg/m2 d 1-4 continuous infusion Harousseau JL, et al. ASH Abstract.

12 GIMEMA: VTD vs TD in Newly Diagnosed Pts
PBSC Collection Induction Transplantation Consolidation Maintenance VTD (n = 226) CTX Melphalan 200 Bz/ thal/ dex Dex Pts aged ≤ 65 yrs with symptomatic MM (N = 460) TD (n = 234) Thal/ dex CTX, cyclophosphamide; d, day; MM, multiple myeloma; PBSC, peripheral blood stem cells; Pts, patients; TD, thalidomide/dexamethasone; VTD, bortezomib/thalidomide/dexamethasone; yrs, years. Induction: three 21-d cycles Bz 1.3 mg/m2 on d 1, 4, 8, and 11; thali mg/d on d 1-63; dex 320 mg/cycle Consolidation: two 35-d cycles Bz 1.3 mg/m2 on d 1, 8, 15, and 22; thal100 mg/d on d 1-70; dex 320 mg/cycle Cavo M, et al. ASH Abstract 158.

13 GIMEMA: Results Primary endpoint: CR + nCR (VTD vs TD as induction therapy) Secondary endpoints PFS OS 96% (VTD) vs 91% (TD); P = .2 1.0 Response, % VTD (n = 226) TD (n = 234) P Value CR + nCR 32 12 < .001 ≥ VGPR 62 29 ≥ PR 94 79 Progression 4.7 .001 EBMT criteria (added nCR and VGPR categories) 0.8 0.6 0.4 2-yr rates VTD (n = 226): 90% CR, complete response; EBMT, European Group for Blood and Marrow Transplantation; nCR, near complete response; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PR, partial response; TD, thalidomide/dexamethasone; VGPR, very good partial response; VTD, bortezomib/thalidomide/dexamethasone; yr, year. 0.2 TD (n = 234): 80% P = .009 0.0 5 10 15 20 25 30 Mos Cavo M, et al. ASH Abstract 158.

14 Ph III PETHEMA/GEM: TD vs VTD vs VBMCP/VBAD/Bort in Younger MM Pts
Week 24 (6 cycles) TD Thal 50 mg/d, increased if acceptable toxicity + Dex 40 mg/d on d 1-4 and of 28-d cycles (n = 63) Pts < 65 yrs with newly diagnosed, symptomatic MM (N = 183) TD + Bort Thal 50 mg/d, increased if acceptable toxicity + Dex 40 mg/d on d 1-4 and -11 + Bz 1.3 mg/m2 on d 1, 4, 8, 11 of 28-d cycle (n = 56) ASCT + Melphalan 200 mg/m2 ASCT, autologous stem cell transplant; d, day; MM, multiple myeloma; PETHEMA/GEM, Programa para el Estudio y la Terapéutica de las Hemopatías Malignas y Grupo Espanol de Mieloma; Ph, phase; Pts, patients; TD, thalidomide/dexamethasone; VBAD, vincristine/bortezomib/dexamethasone; VBMCP, vincristine/carmustine/cyclophosphamide/melphalan/prednisone; VTD, bortezomib/thalidomide/dexamethasone; wk, week; yrs, years. VBMCP/VBAD + Bz (n = 64) VBMCP alternating with VBAD for 4 cycles followed by 2 cycles bz. VBMCP (5-wk cycles): vincristine mg/kg 1, carmustine 0.5 mg/kg d 1, cyclophosphamide 10 mg/kg d 1, melphalan 0.25 mg/kg d 1-4, prednisone 1 mg/kg d mg/kg d 5-8, 0.25 mg/kg d VBAD (4-wk cycles): vincristine 1 mg d 1, dex 40 mg d 1-4, 9-12, Bz (3-wk cycles): 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, 11. Rosiñol L, et al. ASH Abstract 654.

15 Chorzy na szpiczaka, którzy nie kwalifikują się do transplantacji

16 Ph III VISTA: Bz + MP vs MP in Newly Diagnosed Patients
VMP† Cycles 1-4: Bort 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 + Melphalan 9 mg/m2 + Prednisone 60 mg/m2 d 1-4 Cycles 5-9: Bz 1.3 mg/m2 d 1, 8, 22, 29 + Previously untreated MM pts* not candidates for high-dose therapy (n = 682) MP† Cycles 1-9: Melphalan 9 mg/m2 + Prednisone 60 mg/m2 d 1-4 *Stratified by β2-microglobulin and albumin levels, region. †9 x 6-wk cycles. Primary endpoint: TTP (by EGBMT criteria) Secondary endpoints: CR rate, ORR, DOR, OS, PFS, QoL, time to response, and time to next therapy Previously published results showed superiority of bort arm across all efficacy endpoints CR, complete response; d, day; DOR, duration of response; EGBMT, European Group for Blood & Marrow Transplantation; MM; multiple myeloma; MP, melphalan/prednisone; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; Ph, Phase; pts, patients; QoL, quality of life; TTP, time to progression; VISTA, Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma: Assessment With Melphalan and Prednisone; wk, week. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359:

17 VISTA: Updated Results
OS 100 VMP 90 MP 80 70 60 Pts w/o Event (%) 50 40 Median follow-up: 25.9 mos VMP: median OS not reached (75 deaths); 3-yr OS rate: 72% MP: median OS not reached (111 deaths); 3-yr OS rate: 59% HR = 0.644; P = .0032 30 20 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 CR, complete response; HR, hazard ratio; mos, months; MP, melphalan/prednisone; OS, overall survival; Pts, patients; VISTA, Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma: Assessment With Melphalan and Prednisone; VMP, bortezomib/melphalan/prednisone; yr, year. Mos VMP associated with ~ 36% reduced risk of death 43% of pts in the MP arm who had subsequent therapy received bz upon disease progression Pts who received > 4 cycles of bz 1- and 2-yr OS: 98.5% and 89%, respectively San Miguel JF, et al. ASH Abstract 650.

18 Ph III: VMPT vs VMP in Older Pts Newly Diagnosed With MM
Cycle 9 VMPT Bz1.3 mg/m2 d 1, 8, 15, 22* + Melphalan 9 mg/m2 d Prednisone 60 mg/m2 d Thal 50 mg/d during 5-wk cycle (n = 177) Maintenance Bz 1.3 mg/m2 every 15 d + Thalidomide 50 mg/d Older pts with newly diagnosed MM (N = 354) VMP Bz 1.3 mg/m2 d 1, 8, 15, 22* + Melphalan 9 mg/m2 d Prednisone 60 mg/m2 d 1-4 during 5-wk cycle (n = 177) No Maintenance d, day; MM, multiple myeloma; Ph, Phase; pts, patients; wk, week. *Protocol amended partway through study from twice-wkly bz dosing (d 1,4, 8, 11, 22, 25, 29, 32) to once-wkly bz dosing (d 1, 8, 15, 22); 61 pts in VMP arm and 70 pts in VMPT arm received twice-wkly bz dosing. Palumbo A, et al. ASH Abstract 652.

19 VMPT vs VMP in Newly Diagnosed MM: TTNT and PFS
Median follow-up: 14.5 mos TTNT PFS 1.00 1.00 VMPT VMPT 0.75 VMP 0.75 VMP Pts (%) 0.50 Pts (%) 0.50 MM, multiple myeloma; mo, month; PFS, progression-free survival; TTNT, time to next treatment; Pts, patients; VMP, bortezomib/melphalan/prednisone; VMPT, bortezomib/melphalan/prednisone/thalidomide. 36-mo TTNT VMPT: 80% VMP: 78% P = .56 36-mo PFS VMPT: 74% VMP: 70% P = .28 0.25 0.25 0.00 0.00 5 10 15 20 25 30 35 40 5 10 15 20 25 30 35 40 Mos Mos Palumbo A, et al. ASH Abstract 652.

20 Nowe terapie u chorych nawrotowych i opornych

21 Ph II Open-Label Trial of Carfilzomib in Relapsed MM
Novel proteasome inhibitor of the epoxyketone class Pts with relapsed/refractory MM who received no more than 3 previous therapies stratified into 3 cohorts Bz naive Bz responsive (> 6-mo response) Bz nonresponsive (< 6-mo response) All pts received carfilzomib 20 mg/m2 IV on d 1, 2, 8, 9, 15, and 16 every 28 d for up to 12 cycles Dex 4 mg PO given before each dose in cycle 1 Primary endpoint: ORR (CR + VGPR + PR) CR, complete response; d, day; DOR, duration of response; MM, multiple myeloma; mo, month; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; Ph, phase; PR, partial response; pts, patients; TTP, time to progression; VGPR, very good partial response. Vij R, et al. ASH Abstract 865. Jagannath S, et al. ASH Abstract 864.

22 Carfilzomib: Response Summary
100 6.5 CR 10.0 18.0 14.0 VGPR PR MR 29.0 SD 45.0 PD Pts (%) 50 59.0 NE (TLS) 3.0 36.0 ORR: 57.0% 26.0 ORR: 35.5% 6.0 ORR: 18.0% 14.0 CR, complete response; MR, minor response; NE, not evaluatble; ORR, overall response rate; PD, progressive disease; PN, peripheral neuropathy; PR, partial response; Pts, patients; SD, stable disease; TLS, tumor lysis syndrome; VGPR, very good response rate. 6.5 18.0 7.0 3.0 All Pts (N = 31) Bort Exposed (N = 17) Bort Naive (N = 14) 90% of responses occurred by the end of cycle 2 Low incidence of PN (grade 1 reported in 1 pt, none ≥ grade 2) Vij R, et al. ASH Abstract 865.

23 Podsumowanie: pacjenci kwalifikujący się do transplantacji
Badanie IFM2005/01 potwierdziło, że skojarzenie bz/dex indukuje więcej remisji niż VAD we wszystkich grupach prognostycznych, ale NIE WYDŁUŻA PRZEŻYCIA Badanie GIMEMA wykazało większy odsetek odpowiedzi i przeżycie wolne od progresji u nowo rozpoznanych chorych, którzy byli leczeni VTD w porównaniu do chorych leczonych TD jako lecze \niem indukcyjnym Wyniki wstępne badania PETHEMA/GEM wskazały, że VTD i VBMCP/VBAD + bz powodowały więcej remisji niż TD przed i po ASCT u młodych chorych PAD powodował więcej remisji niż VAD iw badaniu HOVON a odpowiedzi dalej się poprawiały jeśli stosowano bz w podtrzymywaniu

24 Podsumowanie: chorzy. Którzy nie kwalifikują się do transplantacji
Nowe wyniki badania VISTA wskazują, że zastosowanie bz nie wyklucza wykorzystania innych IMiD w leczeniu nawrotu i ponowne wykorzystanie bz jest możliwe U starszych, noworozpoznanych chorych VMPT powodowało więcej odpowiedzi niż VMP; ale nie wpływało to na przeżycie Wyniki trzyletniej obserwacji w badaniu E4A03 wykazały większe odsetki odpowiedzi u chorych leczonych wg protokołu lenalidomide/high-dose dex vs lenalidomide/low-dose dex, ale nie wpływało to na przeżycie Dane z badań fazy I/II sugerują korzystne wyniki protokołów zawierających lenalidomid i bortezomib u chorych noworozpoznanych, ale są to wyniki wstępne, które nie obejmują analizy przeżycia.

25 Podsumowanie: Szpiczak oporny lub nawrotowyRelapsed/Refractory MM
Skojarzenie Carfilzomib + dex powodowało korzystne wyniki zarówno u chorych, którzy wcześniej otrzymywali bortezomib, jak i u chorych naiwnych z małą częstością neurotoksyczności Skojarzenie pomalidomide + low-dose dex powodowało odpowiedzi u chorych opornych na lenalidomid w badaniu fazy II Badanie fazy I wskazuje na dobrą tolerancję vorinostat + bz i korzystne skutki lecznicze Perifosine + bz z lub bez dex powodowało korzystne reakcje u choprych opornych i nawrotowych, wlączając chorych opornych na bortezomib

26 Białka przeniesienia sygnału Białka czynnościowe komórki
Błona komórkowa Błona jądrowa Przestrzeń zewnątrzkomórkowa Jądro komórkowe Cytoplazma Czynnik transkrypcyjny Cytokina Białka przeniesienia sygnału DNA Receptor cytokinowy Białka czynnościowe komórki mRNA Białka cyklu komórkowego Proteazom Podział komórki . Degradacja białek Schemat regulacji komórki przez cytokiny

27 No Caption Found Hematology 2004;2004:503-518
Copyright ©2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

28 Skojarzenia uznanych i nowowprowadzonych do leczenia szpiczaka leków
Talidomid + deksametazon Bortezomid + deksametazon Bortezomib + melfalan PAD (bortezomib, deksametazon, doksorubicyna) Bortezomib + talidomid DT-CE (talidomid, deksametazon, cyklofosfamid, etopozyd) DT-PACE (talidomid, deksametazon, cysplatyna, doksorubicyna, cyklofosfamid, etopozyd) MAC (melfalan, arszenik, witamina C)

29 Leczenie wspomagające
Bifosfoniany: hamuja resorbcję kości utrudniając osteolizę, w tym także zwalczając hiperkalcemię Klodronian (doustny), ale najsłabiej działający Pamidronian zoledronian Erytropoetyna: zwalcza przewlekłą niedokrwistość Nowe preparaty (np. darbepoetyna) Plazmafereza: doraźnie usuwa nadmiar białka monoklonalnego

30 Podstawowy problem: koszty
W ciągu ostatnich 10 lat szpiczak mnogi z choroby, którą leczyło się tanio tabletkami stał się chorobą drogą leczoną agresywnymi wysokotechnologicznymi metodami. Koszt jednej kuracji bortezomibem to 150 tysięcy złotych, co biorąc pod uwagę, że każdy chory w jakimś okresie ma do tego wskazania oznacza koszt dla 1000 chorych: 150 milionów złotych Talidomid jest na szczęście tańszy, ale to jest też parędziesiąt tysięcy złotych rocznie na chorego. Koszty bifosfonianów nowej generacji i preparatów erytropoetynowych też są bardzo wysokie. Również bardzo zwiększyły się koszty diagnostyki

31 Podsumowanie Megachemioterapia melfalanem z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych jest obecnie standardem podstawowego leczenia chorych na szpiczaka do 70 r.ż. Zabieg typowo jest wykonywany 1 lub 2 razy (tzw. tandem), ale może być powtarzany nawet 4 razy. Jeżeli chory ma rodzinnego dawcę szpiku lub w rzadkich przypadkach dawcę niespokrewnionego to jako drugi zabieg wykonuje się przeszczepienie allogeniczne po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym. Zabiegi są poprzedzane chemioterapią CP, VAD lub samym deksametazonem lub talidomidem. Nawroty choroby po przeszczepieniu leczone są chemioterapią, talidomidem, bortezomibem i trójtlenkiem arsenu.

32 Klocki Leki przeciwszpiczakowe Procedury lecznicze Leki wspomagające
Sterydy: prednison, deksametazon Cytostatyki (melfalan, antracykliny) Talidomid i lenalidomid Bortezomib Leki w badaniach np. arszenik Procedury lecznicze Przeszczepianie komórek krwiotwórczych Szczepionki przeciwszpiczakowe Leki wspomagające Bifosfoniany erytropoetyna

33 Klocki Łączne postępowanie we wszystkich przypadkach będzie się składało z podobnych „klocków”, z których raz będzie układane jedno skojarzenie, a innym razem drugie. Jednakże jeszcze bardziej rozwinie się specjalistyczna diagnostyka i pozwoli to indywidualizować leczenie.

34 Obecne wyzwanie Ciągle nie wiemy, jakie jest najlepsze wykorzystanie tych metod, którymi już dysponujemy. Jak najlepiej wykorzystać talidomid (ostatnio został wprowadzony jako standard leczenia pierwszorzutowego) Jak najlepiej wykorzystać bortezomib (w leczenie pierwotnym, czy w późniejszym okresie, pojedynczo, czy w skojarzeniu, w skojarzeniu z czym? Jakie jest miejsce jedynej znanej metody, która może wyleczyć, czyli przeszczepienia od innej osoby?

35 Największa przyszła zmiana
Do tej pory obowiązuje jeden sposób postępowania z chorymi na szpiczaka z wyłączeniem chorych powyżej 70 r.ż. Tzw. standard. On się wprawdzie zmienia, ale ciągle uważa się, że jest jeden najlepszy sposób dla wszystkich chorych. To się zmieni! W niedługim czasie zostaną wprowadzone odrębne sekwencje postępowań dla różnych odmian szpiczaka w zależności od zagrożenia jakie stanowią.

36 Największa przyszła zmiana
Od dawna wiadomo, że są chorzy, którzy nawet bez tzw. nowoczesnego leczenia żyją ze szpiczakiem 10 i więcej lat. Może tacy chorzy w ogóle nie potrzebują obecnego intensywnego leczenia i ono wręcz im szkodzi?

37 Z kolei Są chorzy na szpiczaka, u których choroba rozwija się tak szybko, że nawet nie zdąży się rozpocząć leczenia zanim giną. Badania kliniczne często eliminują tych chorych np. pacjentów opornych na VAD. Potrzebne jest innowacyjne podejście do leczenia takich chorych.

38 Czy są jakieś nowe leki próbowane w szpiczaku?
Są. Stare i nowe! Stary: globulina antytymocytarna Nowe: Vorinostat (Zolinza): inhibitor deacetylazy histonowej do tej pory stosowany w chłoniaku z komórek T Sorafenib (Nexavar) inhibitor kinaz tyrozynowych receptorów VEGF i PDGF, do tej pory stosowany w raku nerki, BB-10901: przeciwciało monoklonalne antyCD56 skojarzone z lekiem cytotoksycznym Samarium 153: izotop o powinowactwie do kości emitujący promieniowanie beta

39 Los chorych już się odmienił
Chorzy ze szpiczakiem żyją znacznie dłużej niż chorzy żyli z nim kiedyś, a w dodatku niektórzy zostają wyleczeni. Szpiczak stał się w ostatnich latach ciekawą chorobą, gdyż wiele zaczęło się zmieniać i to na lepsze. Wszystko wskazuje na to, że tak będzie dalej i, że z każdym rokiem będzie przybywać możliwości leczniczych. Czego Państwu i sobie życzę.