Przeszczepienie macierzystych komórek hematopoetycznych

Prezentacja na temat: "Przeszczepienie macierzystych komórek hematopoetycznych"— Zapis prezentacji:

1 Przeszczepienie macierzystych komórek hematopoetycznych
Moduł 1 Przeszczepienie macierzystych komórek hematopoetycznych

2 Cele szkolenia Zrozumienie różnicy pomiędzy alogenicznym a autologicznym HSCT Zrozumienie rodzajów i uwarunkowań różnych schematów kondycjonowania przed HSCT Poznanie możliwych powikłań HSCT Zrozumienie najważniejszych aspektów leczenia wspomagającego i umiejętność zastosowania ich w praktyce klinicznej HSCT - przeszczepienie macierzystych komórek hematopoetycznych

3 Przeszczepienie macierzystych komórek hematopoetycznych
Przeszczepienie macierzystych komórek hematopoetycznych (HSCT) Wcześniej nazywane przeszczepieniem szpiku (BMT) Przeszczepienie multipotencjalnych macierzystych komórek hematopoetycznych pochodzących zwykle ze szpiku, krwi obwodowej lub krwi pępowinowej Przeszczepiane w celu przywrócenia czynności hematopoetycznej u chorych z uszkodzeniem lub niewydolnością układu krwiotwórczego Chorzy na nowotwory złośliwe wymagają HSCT w celu ochrony szpiku przed toksycznym działaniem chemioterapii Celem HSCT u chorych na choroby nienowotworowe jest zastąpienie niefunkcjonującego lub uszkodzonego szpiku HSCT klasyfikuje się w zależności od typu dawcy Autologiczny: z własnego szpiku chorego Alogeniczny: od innej osoby, spokrewnionej lub niespokrewnionej, wybranej na podstawie zgodności HLA HSCT to wlew komórek macierzystych pochodzących ze szpiku w celu przywrócenia czynności hematopoetycznej u chorych z uszkodzeniem lub niewydolnością układu odpornościowego Celem HSCT u chorych na nowotwory złośliwe jest ochrona szpiku przed toksycznym działaniem chemioterapii, z całkowitym napromienianiem ciała (TBI) lub bez niego, co umożliwia podanie większych i potencjalnie skuteczniejszych leczniczo dawek chemioterapii Natomiast celem HSCT u chorych na choroby nienowotworowe jest zastąpienie niefunkcjonującego lub uszkodzonego szpiku Autologiczny HSCT jest wskazany w złośliwych nowotworach, takich jak: Choroba Hodgkina Chłoniak nieziarniczy Szpiczak mnogi Zwojak zarodkowy współczulny Mięsak Guz z komórek zarodkowych Alogeniczny HSCT jest wskazany w nowotworach złośliwych, takich jak: Ostra białaczka limfoblastyczna Ostra i przewlekła białaczka szpikowa Zespół mielodysplastyczny Alogeniczny HSCT jest również wskazany w nienowotworowych chorobach hematologicznych, niedoborach odporności i chorobach genetycznych, takich jak : Ciężka niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość Fanconiego, talasemia, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, niedokrwistość Diamonda i Blackfana, zespół Chediaka i Higashiego, przewlekła choroba ziarniniakowa, wrodzona neutropenia Ciężki złożony niedobór odporności, zespół Wiskotta i Aldricha, zaburzenia czynności limfocytów T Adrenoleukodystrofia, leukodystrofia metachromatyczna, zespół Hurler, zespół Hunter Piśmiennictwo Saria MG i in. Clin J Oncol Nurs 2007:11, str. 53–63 HLA - ludzki antygen leukocytarny; IV, dożylnie; SCID, ciężki złożony niedobór odporności Saria MG i in. Clin J Oncol Nurs 2007:11, str. 53–63.

4 Autologiczny vs alogeniczny HSCT
Przeszczepienie autologiczne Przeszczepienie alogeniczne Definicja Komórki macierzyste zebrane z własnej krwi lub szpiku chorego Komórki macierzyste od spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy, zgodnego w układzie HLA Wskazania Białaczki, chłoniaki, szpiczak mnogi Niektóre rodzaje białaczek, chłoniaki i inne choroby szpiku Zalety Brak ryzyka odrzutu Komórki dawcy mogą atakować pozostałe komórki nowotworowe (reakcja przeszczep przeciwko nowotworowi) Wady - Wraz z komórkami macierzystymi mogą być zebrane komórki nowotworowe - Komórki nowotworowe mogą uchronić się przed działaniem układu odpornościowego - Ryzyko odrzucenia - Komórki dawcy mogą atakować organizm chorego (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi) - Zwiększone ryzyko zakażenia Zastosowanie Wyrównanie niewydolności hematopoetycznej w trakcie wysokodawkowej chemioterapii w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego Zastąpienie układu krwiotwórczego u chorych z nabytą lub wrodzoną niewydolnością i częściej w celu wykorzystania reakcji przeszczep przeciwko nowotworowi Do autologicznego HSCT stosuje się komórki pochodzące z własnego szpiku chorego, a do alogenicznego - komórki dawcy1 Zgodność w układzie HLA ma większe znaczenie w alogenicznym HSCT niż w przeszczepieniu narządu miąższowego, ponieważ do odrzucenia przeszczepu dochodzi nie tylko w mechanizmie gospodarz przeciwko przeszczepowi, ale także w przebiegu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi2 Około 15–30% chorych kierowanych do alogenicznego HSCT ma co najmniej jedną osobę z rodzeństwa identyczną w układzie HLA, które może być dawcą. Dla chorych bez odpowiedniego dawcy rodzinnego poszukuje się zgodnego w układzie HLA dawcy niespokrewnionego2 Dla chorych bez dawcy zgodnego w układzie HLA pewną możliwością jest przeszczepienie od dawcy haploidentycznego (np. rodzica)2 Problemy związane z brakiem pełnej zgodności obejmują odrzucenie przeszczepu, zakażenie i nawrót choroby z powodu zmniejszonej reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi po zmniejszeniu liczby limfocytów dawcy i niedostatecznej odbudowy układu immunologicznego2 Reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi po haploidentycznym HSCT polega częściowo na aloreaktywności komórek „naturalnych zabójców” (natural killer - NK). Komórki NK działają na komórki docelowe przez złożony system sygnałów aktywujących i hamujących2 Największe ryzyko zakażenia po alogenicznym HSCT wiąże się z wcześniejszymi zakażeniami u chorego. Zakażenia te często ujawniają się po przeszczepieniu alogenicznym w związku z podawaniem choremu leków immunosupresyjnych. Ryzyko zakażenia ze strony dawcy jest mniejsze, ponieważ przed pobraniem komórek macierzystych wykonywane są u niego badania3 Piśmiennictwo Saria MG i in. Clin J Oncol Nurs 2007:11, str. 53–63 Passweg JR i in. Swiss Med Wkly 2012:142, w13696 American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Dostępne na stronie dostęp w lutym 2014 Saria MG i in. Clin J Oncol Nurs 2007:11, str. 53–63; Passweg JR i in. Swiss Med Wkly 2012:142, w13696; American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Dostępne na stronie dostęp w lutym 2014

5 HSCT wymaga kondycjonowania
Przed HSCT u chorych przeprowadza się kondycjonowanie polegające na chemioterapii z radioterapią lub bez radioterapii Celem kondycjonowania przed autologicznym HSCT jest eradykacja choroby Alogeniczne HSCT wymaga kondycjonowania w celu: eradykacji choroby wywołania immunosupresji u biorcy dla zapobiegania odrzuceniu z powodu reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi stworzenie przestrzeni w szpiku umożliwiającej wszczepienie komórek dawcy Schematy przygotowawcze do autologicznego HSCT mają na celu podanie chemioterapii działającej na nowotwór, bez wpływu na toksyczne działanie na szpik, ale z ochroną czynności narządów innych niż układ krwiotwórczy1 Głównym celem kondycjonowania jest długookresowa kontrola choroby. Dotyczy to nie tylko chorych na nowotwory złośliwe, ale ma także decydujące znaczenie w chorobach związanych z hiperplazją szpiku, takich jak talasemia2 Celem HSCT jest przywrócenie czynności szpiku i skrócenie okresu aplazji1 W alogenicznym HSCT konieczność immunosupresji zwiększa się wraz ze stopniem niezgodności w układzie HLA2 Piśmiennictwo Passweg JR i in. Swiss Med Wkly 2012;142, w13696 Gratwohl A. i Carreras E. Principles of conditioning. W: Apperley J., Carreras E., Gluckman E., Masszi T. (red.) ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genua: Forum Service Editore, 2012, str. 122–37 Histologiczny preparat szpiku Saria MG i in. Clin J Oncol Nurs 2007:11, str. 53–63; Passweg JR i in. Swiss Med Wkly 2012;142:13696; Gratwohl A i Carreras E. Principles of conditioning. W: Apperley J., Carreras E., Gluckman E., Masszi T. (red.) ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genua: Forum Service Editore, 2012 ,str. 122–37.

6 Schematy kondycjonowania
Schematy kondycjonowania odgrywają kluczową rolę w HSCT i są konieczne w celu długookresowej kontroli choroby W przygotowaniu do HSCT tradycyjnie stosuje się mieloablacyjne schematy kondycjonowania Mieloablacyjne schematy niszczą szpik i obejmują: Duże dawki (8–10 Gy) napromieniania całego ciała Chemioterapię busulfanem i cyklofosfamidem Schematy te jednak prowadzą do wielu powikłań i zgonów Było to przyczyną opracowania schematów nie-mieloablacyjnych i o zmniejszonej intensywności Napromienianie całego ciała dużą dawką nie jest dobrze tolerowane, wywołując poważne działania toksyczne, prowadzące do śródmiąższowego zapalenia płuc i ciężkich nudności/wymiotów. Z tego powodu opracowano metodę napromieniania frakcjonowanego oraz z zastosowaniem mniejszych dawek. Najczęściej stosowanym schematem chemioterapii w postępowaniu mieloablacyjnym bez napromieniania całego ciała jest skojarzenie busulfanu z cyklofosfamidem. Produkty metaboliczne tych cytostatyków zwiększają jednak liczbę zgonów. Znaczne zwiększenie liczby powikłań i zgonów związane z postępowaniem mieloablacyjnym doprowadziło do ograniczenia jego stosowania do młodych chorych (poniżej 50 lat) bez chorób współistniejących. Piśmiennictwo Shi M i in. Blood Lymphat Cancer 2013:3, str. 1–9. Pacjent poddawany radioterapii Gy, Gray (jednostka napromieniania) Shi M i in. Blood Lymphat Cancer 2013:3, str. 1–9.

7 Schematy nie-mieloablacyjne i o zmniejszonej intensywności
Omawiane schematy kondycjonowania opracowano w celu zmniejszenia liczby powikłań i zgonów. Napromienianie całego ciała małą dawką (2–3 Gy) z fludarabiną lub bez fludarabiny Inne leki cytostatyczne, takie jak busulfan lub cytarabina i idarubicyna w skojarzeniu z fludarabiną Treosulfan jako zamiennik busulfanu Nowe schematy: Napromienianie całej tkanki limfatycznej Przeciwciała monoklonalne Radioimmunoterapia Samo napromienianie całego ciała małą dawką jest łatwe i wygodne. Dodatkowo podaję się cytostatyk, fludarabinę, w celu zmniejszenia ryzyka odrzucenia przeszczepu. Napromienianie całego ciała z fludarabiną jest jednym z najczęściej stosowanych schematów kondycjonowania. FAI jest schematem, w którym fludarabina skojarzona jest z lekami alkilującymi, cytarabiną i idarubicyną. Leki alkilujące wiążą się z grupą alkilową DNA, doprowadzając do uszkodzenia. Fludarabina jest też kojarzona z busulfanem i stosowana w małych dawkach. U słabszych chorych zamiast busulfanu podawano treosulfan z uwagi na mniejszą toksyczność i mniej działań niepożądanych. Napromienianie całej tkanki limfatycznej (węzłów chłonnych, grasicy i śledziony) stosuje się w celu zmniejszenia toksyczności i ochrony narządów krytycznych. Wykazano skuteczność przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko białkom na powierzchni komórki; alemtuzumab (Campath) był skuteczny i bezpieczny w mniej intensywnych schematach kondycjonowania, a rytuksymab (Rituxan/MabThera) stosowany jest zarówno w mieloablacyjnych, jak i mniej intensywnych schematach. Radioimmunoterapia polega na podaniu przeciwciał połączonych z radioaktywnym izotopem, który może być dostarczony bezpośrednio na powierzchnię komórek nowotworowych, pozwalając na stałe napromienianie małą dawką bez zwiększania toksyczności. Piśmiennictwo Shi M i in. Blood Lymphat Cancer 2013:3, str. 1–9. Shi M i in. Blood Lymphat Cancer 2013:3, str. 1–9.

8 HSCT wiąże się z licznymi powikłaniami
Bakterie Gram-ujemne Toksyczności związane z kondycjonowaniem Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zespół okołowszczepienny Rozlane krwawienie pęcherzykowe Kardiomiopatia krwotoczna Faza przed wszczepieniem Wczesna faza po wszczepieniu Późna faza po wszczepieniu Bakterie Gram-dodatnie Aspergillus, Candida Zakażenia wirusem cytomegalii Wirus ospy wietrznej i półpaśca Przewlekła GVHD Zespół idiopatycznego zapalenia płuc Ostra niewydolność nerek (Dzień 0 = przeszczepienie) (Dzień 30) (Dzień 100) Tygodnie po przeszczepieniu Zarostowe zapalenie oskrzelików Choroba wenookluzyjna wątroby Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) -1 1 2 3 4 5 8 12 16 20 Chronologia powikłań przeszczepienia macierzystych komórek hematopoetycznych Biorcy HSCT wymagają zwykle bardzo ścisłej obserwacji lub zaawansowanego leczenia wspomagającego. Powikłania związane z HSCT można klasyfikować w zależności od czasu wystąpienia: przed wszczepieniem - od Dnia 0 do 30 po przeszczepieniu wczesne po wszczepieniu - w Dniach po przeszczepieniu późne po wszczepieniu - po upływie 100 dni po przeszczepieniu Powikłania HSCT można także klasyfikować w zależności od przyczyny: toksyczność związana z kondycjonowaniem immunosupresja toksyczność wywołana komórkami dawcy toksyczność wywołana komórkami biorcy nawrót podstawowej choroby nowotworowej Piśmiennictwo Saria MG i in. Clin J Oncol Nurs 2007:11, str. 53–63. Zaadaptowano z Saria MG i in. Clin J Oncol Nurs 2007:11, str. 53–63.

9 Neutropenia, GvHD i zakażenie są poważnymi powikłaniami wymagającymi interwencji
Powikłania HSCT wymagają zapobiegania lub leczenia: Czynniki wzrostowe (np. GSCF) Neutropenia Leki immunosupresyjne (np. kortykosteroidy, cyklosporyna) GvHD Ponieważ celem kondycjonowania jest supresja szpiku, spodziewane jest zmniejszenie liczby krwinek białych. Często obserwuje się neutropenię (małą liczbę neutrofili). Zaleca się stosowanie czynników wzrostowych w celu skrócenia czasu do przywrócenia czynności krwiotwórczej, zmniejszenia częstości zakażeń, skrócenia czasu hospitalizacji i potencjalnie zmniejszenia kosztów leczenia.1,2 GvHD jest poważnym powikłaniem alogenicznego HSCT, w którym komórki immunologiczne dawcy atakują tkanki gospodarza. Podawane jest leczenie immunosupresyjne w stopniu częściowo hamującym odporność, które ma na celu zapobieganie GvHD, ale także maksymalizację korzyści związanych z reakcją przeszczep przeciwko nowotworowi. Najczęściej stosowanymi lekami immunosupresyjnymi są kortykosteroidy, cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu i metotreksat. Różne postaci leków, biodostępność, stężenia terapeutyczne w połączeniu z interakcjami międzylekowymi mogą nasilać toksyczność. Zbyt mała dawka terapeutyczna może być przyczyną niepowodzenia przeszczepu.2 Zmniejszona odporność po HSCT zwiększa podatność chorego na zakażenia, które są przyczyną około 20% zgonów po HSCT, występujących w większości w pierwszych 100 dniach po przeszczepieniu. Podaje się antybiotyki w profilaktyce zakażeń bakteryjnych, które najczęściej występują w fazie neutropenii po kondycjonowaniu. Leki przeciwgrzybicze podaje się profilaktycznie (w ramach ogólnej prewencji), empirycznie (np. u chorych z neutropenią bez objawów klinicznych/laboratoryjnych) i wyprzedzająco (np. u chorych z dużym ryzykiem choroby zagrażającej życiu przed wystąpieniem objawów klinicznych). U wszystkich biorców alogenicznego HSCT zaleca się zapobieganie pierwotniakowemu zapaleniu płuc, wywołanemu przez Pneumocystis carinii przy użyciu trimetroprimu z sulfametoksazolem. U chorych z dużym ryzykiem zakażenia lub istniejącym już zakażeniem takimi wirusami, jak wirus cytomegalii, wirus Epsteina i Barr, wirus opryszczki, wirus ospy wietrznej i półpaśca oraz wirusy oddechowe, zaleca się profilaktyczne lub wyprzedzające podawanie leków.2 Piśmiennictwo Masszi T. i Mank A. Supportive Care. W: Apperley J., Carreras E., Gluckman E., Masszi T. (red.) ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genua: Forum Service Editore, 2012, str. 156–74. Saria MG i in. Clin J Oncol Nurs 2007:11, str. 53–63. Leki przeciwko drobnoustrojom (np. antybiotyki, leki przeciwgrzybicze) Zakażenie GCSF, czynnik stymulujący kolonie granulocytarne; GvHD, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Saria MG i in. Clin J Oncol Nurs 2007:11, str. 53–63; Masszi T. i Mank A. Supportive Care. W: Apperley J., Carreras E., Gluckman E., Masszi T. (red.) ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genua: Forum Service Editore, 2012, str. 156–74

10 HSCT po chemioterapii – wymaga leczenia wspomagającego
Kilka problemów klinicznych pojawiających się po HSCT często wymaga leczenia wspomagającego. Upośledzony stan odżywienia Zapalenie błon śluzowych Leczenie wspomagające Upośledzony stan odżywienia jest negatywnym czynnikiem prognostycznym Odżywianie dożylne jest często stosowane profilaktycznie po HSCT Najczęstsze powikłania odżywiania pozajelitowego dotyczą dożylnego cewnika centralnego i obejmują zakażenia, incydenty zakrzepowo-zatorowe, niedrożność, przemieszczenie i wyciek Zapalenie błony śluzowej jest ważnym problemem klinicznym związanym z ryzykiem uogólnionego zakażenia Wielu chorych wymaga narkotycznych leków przeciwbólowych Chorzy powinni używać miękką szczoteczkę do zębów Dowody naukowe na skuteczność miejscowych preparatów ochronnych są niedostateczne Nudności mają znaczny wpływ na jakość życia po kondycjonowaniu z chemioterapią Jest to działanie niepożądane budzące największe obawy Standardowo w profilaktyce stosuje się antagonistów receptora serotoniny i deksametazon Piśmiennictwo Masszi T. i Mank A. Supportive Care. W: Apperley J., Carreras E., Gluckman E., Masszi T. (red.) ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genua: Forum Service Editore, 2012 str. 156–74. Nudności Masszi T. i Mank A. Supportive Care. W: Apperley J., Carreras E., Gluckman E., Masszi T. (red.) ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genua: Forum Service Editore, 2012, str. 156–74; Chemotherapy Induced Nausea & Vomiting; A Nurse’s Perspective. Dostępne na stronie dostęp w lutym 2014.

11 Podsumowanie informacji na temat HSCT
W autologicznym HSCT stosuje się komórki macierzyste pochodzące z własnego szpiku chorego; w alogenicznym HSCT stosuje się komórki macierzyste od spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy Autologiczny HSCT nie wiąże się z ryzykiem odrzutu, jednak wraz z komórkami macierzystymi mogą być przeszczepione komórki nowotworowe Alogeniczne HSCT może powodować korzystną reakcję przeszczep przeciwko nowotworowi, chociaż wiąże się także z ryzykiem odrzutu i GvHD Kondycjonowanie przed HSCT konieczne jest w celu eradykacji choroby, zapobiegania odrzutowi lub ułatwienia wszczepienia Schematy kondycjonowania o zmniejszonej intensywności mają na celu zmniejszenie liczby powikłań i zgonów HSCT i kondycjonowanie wiążą się z wieloma powikłaniami, takimi jak: neutropenia, zapalenie błony śluzowej i nudności, wymagającymi leczenia i opieki wspomagającej

12 Sprawdź swoją wiedzę Które z wymienionych nie stanowi ryzyka związanego z autologicznym HSCT? Pobranie komórek nowotworowych Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Unikanie przez nowotwór przeszczepionych komórek Odpowiedź: Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi nie stanowi ryzyka związanego z autologicznym HSCT

13 Sprawdź swoją wiedzę Z jakich trzech powodów konieczne jest kondycjonowanie przed HSCT? Odpowiedź: Kondycjonowanie przed HSCT konieczne jest w celu eradykacji choroby, supresji szpiku lub zapobiegania odrzuceniu komórek dawcy

14 Sprawdź swoją wiedzę Jak jest różnica pomiędzy mieloablacyjnymi a nie-mieloablacyjnymi schematami kondycjonowania? Odpowiedź: Schematy o zmniejszonej intensywności, czyli nie-mieloablacyjne, są mniej agresywne niż schematy mieloablacyjne, które niszczą szpik

15 Sprawdź swoją wiedzę W leczeniu którego ze stanów związanych z HSCT stosuje się leki immunosupresyjne, takie jak kortykosteroidy? Neutropenia Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Zakażenie Odpowiedź: Leki immunosupresyjne, takie jak kortykosteroidy podawane są w leczeniu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, w której alogeniczny przeszczep atakuje tkanki gospodarza

16 Sprawdź swoją wiedzę Którego spośród trzech problemów klinicznych, pojawiających się po HSCT, najbardziej obawiają się chorzy? Upośledzony stan odżywienia Nudności Zapalenie błony śluzowej Odpowiedź: Chorzy najbardziej obawiają się nudności, które istotnie wpływają na jakość życia