6. Powikłania cukrzycy

Powikłania ostre: - kwasicaketonowa i śpiączka (typ 1) ciała ketonowe, odwodnienie, kwasica, oddech Kussmaula - śpiączka hiperosmolarna (typ 2) wzrost ciśnienia osmolarnego krwi, hiperglikemia do 1000 mg/dl, nie dochodzi do mobilizacji tłuszczy, śmiertelność 50% - hipoglikemia (glikemia poniżej 50 mg/dl) Hipoglikemia jest najczęstszym i najbardziej niebezpiecznym ostrym powikłaniem cukrzycy typu 2. Dochodzi do niej najczęściej podczas leczenia insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika. Hipoglikemii towarzyszą zaburzenia w układzie motorycznym, rozkojarzenie agresywność, zawroty głowy, zaburzenia mowy, zaburzenia świadomości. Niedobór glukozy najlepiej uzupełnia się poprzez doustne podanie roztworu tego cukru.

Powikłania późne: Mikroangiopatie (zmiany w naczyniach włosowatych) - retinopatie (choroby siatkówki spowodowana cukrzycą), - nefropatie (choroby nerek), - neuropatie (choroby układu nerwowego) Makroangiopatie (zmiany w dużych naczyniach krwionośnych) - miażdżyca tętnic wieńcowych, - miażdżyca naczyń kończyn dolnych, - miażdżyca tętnic nerkowych - miażdżyca naczyń mózgowych - miażdżyca tętnic jamistych (zaburzenia erekcji)

Mikroangiopatie to uszkodzenia naczyń włosowatych objawiające się utratą szczelności ścian naczyń i przepuszczaniem osocza lub nawet pełnej krwi do przestrzeni zewnątrzkomórkowej co prowadzi do obrzęku oraz niedotlenienia i niedożywienia tkanek. Indukowane cukrzycą uszkodzenia mikroangiopatyczne uwidaczniają się szczególnie łatwo w oczach (retinopatie) i nerkach (nefropatie).

Mikroangiopatie ujawniają się stosunkowo późno i są skutkiem zmian w naczyniach włosowatych, związanych głównie z glikacją białek. Mikroangiopatie dotyczą przede wszystkim siatkówki oka (retinopatia), nerek (nefropatia) oraz ukladu nerwowego (neuropatia). Są przyczyną zaburzeń wzroku, nadciśnienia tętniczego, albuminurii, zaburzeń erekcji, zaburzeń rytmu serca oraz zaburzeń w odczuwaniu bólu.

Makroangiopatie – miażdżyca (aterioskleroza) Naczynia kończyn dolnych -amputacja Naczynia wieńcowe -zawał Naczynia mózgowe -udar Tętnice nerkowe -nefropatia Przeciwdziałanie powikłaniom typu makroangipatii jest jednym z najważniejszych celów w leczeniu cukrzycy typu 2. Celem lekarza jest przede wszystkim przedłużenie życia pacjenta, czyli uchronienie go przed śmiertelnymi powikłaniami cukrzycy. Choroby układu krążenia przyczyną 70-80% zgonów cukrzyków Cukrzyca zwiększa ryzyko zapadnięcia 3-4 razy!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

Gluko i lipotoksyczność

W cukrzycy duża podaż równoważników redukujących - duża ilość glukozy metabolizowanej (?), glikoliza, cykl Krebsa - duża podaż acyloCoA Akumulacja acyloCoA może zmniejszać wymianę ATP/ADP w poprzek wew. błony mitochondrialnej – hamowanie nośnika nukleotydów adenylowych

Duża podaż równoważników redukujących wytwarza wysoki potencjał protonomotoryczny który hamuje łańcuch oddechowy i wydłuża czas życia Rodnikowej postaci ko. Q

Toksyczność glukozy Ostra Przewlekła indukcja stresu oksydacyjnego, - rozregulowanie wewnątrzkomórkowych ścieżek sygnałowych Przewlekła - glikacja białek

Glukotoksyczność ostra LDL miażdżyca LDL

Ponadto anionorodnik ponadtlenkowy uszkadza same mitochondria, Możliwe że rezultatem dalszy wzrost produkcji rodnika SH-Fe peroksyredoksyna Otwarcie megakanału Myszy bez MnSOD umierają w ciągu kilku dni

Szczególnie narażone komórki, u których pobieranie glukozy jest niezależne od insuliny takie jak beta –trzustki i śródbłonka naczyniowego Oraz słabo chronione przed stresem oksydacyjnym

Komórki B szczególnie wrażliwe na stres oksydacyjny Komórki beta trzustki są szczególnie narażone na stres oksydacyjny ze względu na niską aktywność/ilość enzymów detoksykujących wolne rodniki, takich jak dysmutazy ponadtlenkowe – SOD i Katalazy. Ta szczególna wrażliwość powoduje, że towarzyszący cukrzycy stres oksydacyjny uszkadza je, co powoduje pojawiający się na późniejszym etapie rozwoju cukrzycy spadek produkcji insuliny. Osobnicy cierpiący na cukrzycę insulinoniezależną INDM (daw. Typ 2) muszą zacząć przyjmować insulinę. Szczególną wrażliwość trzustki na stres oksydacyjny wykorzystuje się do wywoływania cukrzycy doświadczalnej np. podając aloksan królikom. Koniec trzustki Cukrzyca rodniki

Toksyczność glukozy Ostra Przewlekła indukcja stresu oksydacyjnego, - rozregulowanie wewnątrzkomórkowych ścieżek sygnałowych Przewlekła - glikacja białek

W jaki sposób hiperglikemia wywołuje uszkodzenia naczyń krwionośnych? Powstały 4 główne hipotezy: 1) Zwiększona synteza sorbitolu 2) Glikacja białek z wytworzeniem zaawansowanych produktów glikacji AGE 3) Aktywacja różnych izoform PKC 4) Zwiększona aktywność szlaku heksozoamin

Glukoza Glicerolo – 3 -fosforan DAG

eNOS – śródbłonkowa syntaza NO ET-1 – endotelina Hiperglikemia odpowiada za wzrost poziomu diacyloglicerolu – aktywatora izoform kinazy białkowej C. Przeprowadzane przez nie fosforylację odpowiadają, za aktywację licznych szlaków sygnałowych mających związek z rozwojem miażdżycy. Na rysunku przedstawiono tylko wybrane. eNOS – śródbłonkowa syntaza NO ET-1 – endotelina VEGF – naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka TGF-β – czynnik martwicy nowotworu PAI-1 – inhibitor aktywatora plazminogenu NF-κB – czynnik transkrypcyjny ROS – reaktywne formy tlenu

Ale nie tylko hiperglikemia Wolne kw. tłuszczowe

I także inne białka ulegają fosforylacji… Insulina Wolne kw. tłuszczowe Receptor insuliny IRS

Glukotoksyczność przewlekła ROS

Toksyczność przewlekła glukozy + Arg krzyżowe wiązanie Glukoza reaguje z wolnymi grupami aminowymi białek tworząc min. „krzyżowe” połączenia między łańcuchami polipeptydowymi. Produkty zaawansowanej glikacji to tzw. AGE

Toksyczność przewlekła glukozy Choroby Naczyniowe Toksyczność przewlekła glukozy Glikacja białek Matriks zaburza ich oddziaływania z integrynami. Glikowane białka cytosolu (AGE) stanowią ligandy dla receptorów prezentowanych przez Makrofagi.

Stan zapalny

Duża podaż równoważników redukujących wytwarza wysoki potencjał protonomotoryczny który hamuje łańcuch oddechowy i wydłuża czas życia Rodnikowej postaci ko. Q

polimeraza poli(ADP) rybozylową (PARP) Możliwy mechanizm aktywacji czterech szlaków patologicznych przemian w wyniku nadprodukcji anionorodnika tlenu.

Lipotoksyczność

Cykl Radnla – wykorzystanie kwasów tłuszczowych do syntezy ATP powoduje spadek wykorzystania glukozy Zwiększone utlenianie KT: ham. transp. glukozy ham. utl. glukozy ham. syntezę glikogenu glukoza glikoliza Także na poziomie ekspresji enzymów pirogronian ATP, energia actCoA Kwasy tłuszczowe cytrynian Cykl Krebsa Fosforylacja oksydacyjna e- ATP + H2O +CO2

Obecnie uważa się, że cykl Randla działa nie tylko na drodze krótkotrwałej allosterycznej modulacji aktywności enzymatycznej, ale również na poziome zmiany ekspresji genów. Długotrwała obfitość wolnych kwasów tłuszczowych powoduje zatem zmniejszenie wyrażania enzymów glikolitycznych [39]. A zatem, w warunkach cukrzycy, nadmierna dostępność długołańcuchowych kwasów tłuszczowych zmniejsza szybkość przetwarzania glukozy tym samym przyczyniając się do wzrostu insulinooporności tkanek oraz wzrostu stężenia cukru we krwi.

insulina błona komórkowa receptor insulinowy PKC substrat receptora insulinowego Energia CO2 H2O przeniesienie sygnału DAG Długołańcuchowe kwasy tłuszczowe -CoA

Ponadto KT hamują sygnaling od receptor insulinowego poprzez wzrost poziomu DAG, aktywację PCK i fosforylację reszt serynowych IRS (receptor insulinowy powoduje fosforylację reszt tyrozynowych) Wiele wskazuje na dysfunkcję mitochondriów jako ważne zdarzenie w patogenezie

Z kolei liczne badania ukazują znaczne obniżenie poziomu oddychania mitochondrialnego właśnie u chorych na cukrzycę. Hiperglikemia wywołuje w mitochondriach stres oksydacyjny, co prowadzi do upośledzenia funkcji tych organelli, przede wszystkim fosforylacji oksydacyjnej [Schrauwen i wsp., 2004]. Badania na mięśniach wyizolowanych z myszy db/db wykazały 30% [Befroy i wsp., 2007] lub 40% [Petersen i wsp., 2003] spadek oddychania. Także w adipocytach u myszy db/db zuŜycie tlenu było znacznie niższe w porównaniu z kontrolą [Choo i wsp., 2006]. Spadek ten wykazały również badania innej grupy [Wilson-Fritch i wsp., 2004]. U ludzi również zaobserwowano podobną tendencję. Biopsja próbek mięśni od ludzi chorych na cukrzycę typu 2 wykazała siedmiokrotną redukcję transportu elektronów w mitochondriach, mierzoną aktywnością oksydazy bursztynianowej [Ritov i wsp., 2005].

tłuszcz w mięśniach podskórny w wątrobie trzewiowy

Komórka tłuszczowa jako organ endokrynny. „Duża komórka tłuszczowa, tłuszcz trzewiowy”: Spada wydzielanie adiponektyny (jedyny czynnik kom. tłuszczowy zwiększający insulinowrażliwość) Wzrasta wydzielanie angiotensynogenu Wzrasta produkcja licznych cytokin będących mediatorami stanu zapalnego „Przelanie” tłuszczu do mięśni i wątroby Produkcja hormonów

Rozwój cukrzycy – mechanizm błędnego koła tryb życia tryb życia genom genom dyslipidemia „lipotoksyczność” dysfunkcja kom. b Insulinooporność „down regulation” adaptacja hiperglikemia „wyczerpanie” „glukotoksyczność” nadprodukcja insuliny hiperinsulinemia normglikemia

Rozwój cukrzycy typu 2, zmiany poziomów glukozy i insuliny NGT IGT cukrzyca cukrzyca insulinowrażliwość poziom insuliny glikemia poposilkowa glikemia na czczo 20 10 rozpoznanie Lata od rozpoznania cukrzycy Mikroangiopatie Makroangiopatie

Czy agresywne obniżanie glikemii zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań typu mikro i makroangiopatii? Diabetes Control and Complications Trial Zademonstrowało bezsprzecznie, że w cukrzycy typu 1, obniżenie glikemii opóźnia wystąpienie oraz rozwój powikłań. Redukcja ryzyka dla różnych zdarzeń końcowych wynosiła od 35 – 75%. Brak glikemii granicznej, im glikemia bliższa normglikemii tym mniej powikłań. Lepsza kontrola glikemii jest powiązana z obniżeniem zdarzeń typu zawał i udar ale różnica nie była istotna statystycznie.

Czy agresywne obniżanie glikemii zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań typu mikro i makroangiopatii? Badanie UKPDS (UnitedKingdom Prospective Diabetes Study) randomizowane, kontrolowane placebo badanie interwencyjne, rekrutowano 5 102 pacjentów z nowo-zdiagnozowaną cukrzycą tp2 wieku od 25 do 65 lat , u których FPG, po początkowej trzymiesięcznej terapii dietą, wynosiło 6-15 mmol/l (108-273 mg/dl, 23 centra w UK między 1977 i 1991 Pacjentów w sposób losowy podzielono (zrandomizowano) na grupy, z których każdą poddano innej terapii. Pierwszą grupę leczono przy pomocy diety. Pozostałe grupy otrzymywały leczenie „intensywne”: pochodną sulfonylomocznika (chlorpropamid lub glibenklamid) lub metforminę lub insulinę. Czas leczenia wynosił od 6 do 12 lat, średnio 10 lat.

Wnioski z UKPDS: HbA1c lata obserwacji poziom randomizacji HbA1c Glikemia na czczo glikemia wymyka się spod kontroli – cukrzyca postępuje

Średnie stężenie HbA1c (%) 80 60 Zapadalność /1000 pacjentolat (%) na każdy 1% spadku HbA1c przypadała 21% redukcja ryzyka wystąpienia wszystkich powikłań i 14% redukcja ryzyka wystąpienia zawału serca. 40 20 5 6 7 8 9 10 11 Średnie stężenie HbA1c (%) zawał mikroangiopatie

100% Terapia intensywna spowodowała 25% spadek liczby powikłań typu mikroangiopatie Obniżenie A1C o 1% spadek ryzyka powikłań typu mikroangiopatia o 35%, brak wartości progowej A1C A1C 7,9% A1C 7%

Zaobserwowano również 16% p=0,052 redukcję ryzyka wystąpienia zawału i gwałtownej śmierci, ale statystycznie nieistotna. A 70-80% zgonów w cukrzycy typu 2 spowodowane powikłaniami typu makroangiopatie!!!!

DCCT i UKPDS pokazały jednak silny związek między hiperglikemią a powikłaniami. W obu badaniach wystąpił trend redukcji liczby zawałów wraz ze spadkiem glikemii ale w obu był on nieistotny statystycznie. Oba badania pokazały, że glukoza w wysokich stężeniach jest toksyczna, niezależnie od swojej genezy – typ1 czy 2.

Badania Hoorn [13], Cardiovascular Health Study [14], Diabetes Intervention Study [15], Honolulu Heart Study [16], Chicago Heart Study [17] i DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis Of Diagnostic Criteria in Europe) [18] wskazały, że nadmiernie wysokie stężenie glukozy po posiłku — hiperglikemia poposiłkowa, jest niezależnym od innych, także od glikemii na czczo, czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, CVD (ang. cardiovascular disease).

DECODE objęło ponad 27 000 osób, a średni czas obserwacji w tym badaniu wynosił 7,3 roku. (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic Criteria in Europe). 1999 opublikowano pierwsze wyniki Wpływ wyrównania glikemii na czczo na ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego w populacji z glikemią w teście OGTT (2h) >200 mg/dl

Badanie DECODE wykazało, że glikemia poposiłkowa (oznaczona w teście OGTT) jest w sposób niezależny od wartości glikemii na czczo (FPG) związana z ryzykiem zgonu sercowo-naczyniowego. Istnieje związek przyczynowo skutkowy

Czy można zapobiec?

Badania Diabetes Prevention Programe — DPP, [19], Diabetes Prevention Study — DPS, [20], STOP-NIDDM [21], Malmo feasibility study [22], Da Qing Diabetes Prevention Study [23], i inne wskazały, że zarówno intensywna zmiana stylu życia, obejmująca dietę oraz wysiłek fizyczny, jak i włączenie do terapii niektórych leków przeciwcukrzycowych, może zahamować progresję IGT do pełnoobjawowej cukrzycy. W badaniach tych sprawdzano w jakim stopniu wczesna interwencja chroni osoby z IGT przed zachorowaniem na pełnoobjawową cukrzycę. Zależnie od badania, w ciągu trwającej od 2,5 do 6 lat interwencji, zaobserwowano wynoszącą od 25 do 67% redukcję zachorowań na pełnoobjawową cukrzycę osób z nieprawidłową tolerancją glukozy poddanych interwencji. Co więcej, u wielu pacjentów taka terapia przywróciła normalną tolerancję glukozy — od 20 do 50% przypadków.

Badanie DPP (Diabetes Prevention Program) 3 grupy: -          z zaleceniem zmiany trybu życia: dieta oraz 150 minut ćwiczeń tygodniowo w celu obniżenia masy ciała o co najmniej 7%, -          stosującą metforminę: początkowo 850 mg/dobę, a po 4 tygodniach 850 mg 2 razy na dobę -          otrzymującą placebo

Po około 3-letniej obserwacji stwierdzono, że zmiana stylu życia wiązała się z 58% redukcją ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, podczas gdy w grupie leczonej metforminą ryzyko to spadło o 31%.

W badaniu Diabetes Prevention Program (DPP), dotyczącym skuteczności metfominy w profilaktyce cukrzycy u osób z IGT, zauważalne są wyraźne różnice w analizowanych podgrupach. Pewne grupy uczestników badania, w tym szczególnie osoby powyżej 60. roku życia lub z wartościami BMI < 30, odnosiły wyraźnie mniejsze korzyści z leczenia farmakologicznego w porównaniu z interwencja polegającą na zmianie trybu życia. W badaniu DPP skuteczność metforminy w redukcji ryzyka wystąpienia cukrzycy zależała od przynależności etnicznej jego uczestników. Średnia redukcja ryzyka w grupie stosującej metforminę wynosiła 31% w porównaniu z placebo, jednakże w grupie rasy białej, stanowiącej 55% osób objętych badaniem, leczenie metforminą spowodowało 24% redukcję ryzyka rozwoju cukrzycy.

Diabetes Prevention Study (DPS) Celem tego fińskiego badania było określenie skuteczności modyfikacji diety oraz trybu życia w zapobieganiu cukrzycy typu 2. W badaniu uczestniczyło 522 pacjentów z IGT. Obserwacja trwała ok. 3 lat. W DPS wprowadzenie zrównoważonej diety, umiarkowana redukcja masy ciała oraz zwiększenie wysiłku fizycznego zaowocowały mniejszym o średnio 58% ryzykiem przejścia IGT w pełnopostaciową cukrzycę typu 2.

Dane uzyskane w badaniu DPS wskazują, że redukcja masy ciała o 5% lub więcej pozwala zmniejszyć ryzyko wystąpienia cukrzycy o 74%, pod warunkiem, że ten spadek będzie utrzymany. Dodatkowo, u osób, które ćwiczyły dłużej niż 4 godziny w tygodniu (czyli przekroczyły czas rekomendowany przez organizatorów badania) stwierdzono aż 80% redukcję wystąpienia cukrzycy. W badaniu DPS dieta połączona z intensywnym wysiłkiem fizycznym spowodowała redukcję ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 o 58%. Wątpliwości komentatorów budzi długofalowa skuteczność takiego leczenia. W badaniu DPS nad każdym pacjentem czuwał dietetyk, kontrolowano również rodzaj i czas trwania wykonywanych ćwiczeń. Intensywna opieka okazała się skuteczna, jednakże musi rodzić pytanie o koszty takiego przedsięwzięcia.

Na jak długo można powstrzymać cukrzycę

Kiedy opublikowano badania, powstało pytanie: na jak długi czas udało się zahamować rozwój choroby u osób mających wyjściowo IGT? Odpowiedź dostarczona przez badania typu „follow up” była optymistyczna. Grupa przeprowadzająca DPS stwierdziła, że 3 lata po zakończeniu czteroletniej terapii, zachorowalność na cukrzycę wśród pacjentów poddanych wczesnej interwencji była nadal obniżona [24], a badacze przeprowadzający Da Qing Diabetes Prevention Study stwierdzili, że wśród pacjentów z IGT poddanych sześcioletniej interwencji, 14 lat po zakończeniu badania zachorowalność na cukrzycę była niższa o 43% niż w grupie nie poddanej leczeniu [25].

Ale Przeanalizowano więc losy pacjentów poddanych badaniu DPS także pod kątem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i tutaj wyniki już nie były tak optymistyczne. Interwencja powodująca znaczące i trwające obniżenie zachorowalności na cukrzycę typu 2 wśród populacji z IGT nie obniżyła ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych i związanej z nimi śmiertelności w ciągu 10 lat po badaniu [26]. Naukowcy zwracają jednak uwagę na to, że zarówno dobór pacjentów, jak i projekt badania nie sprzyjały wykrywalności wpływu interwencji na choroby układu krążenia. Dyskutuje się również możliwość, iż zastosowana w badaniach modyfikacja trybu życia była wystarczająca by zatrzymać progresję IGT do pełnoobjawowej cukrzycy, ale zbyt mała, by spowodować redukcję ryzyka zachorowania na choroby sercowo-naczyniowe.