Przeszczepienia komórek krwiotwórczych szpiku autologiczne i allogeniczne w leczeniu szpiczaka plazmocytowego informacje - 2012 rok Małgorzata Krawczyk-Kuliś Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik Kliniki Prof. dr hab. Sławomira Kyrcz-Krzemień VII Kongres Polskiego Stowarzyszenia Pomocy Chorym na Szpiczaka Olsztyn , 25 marca 2012r

Rodzaje przeszczepień szpiku Autologiczne - Przeszczepienie autologiczne „tandemowe” Autoprzeszczepienie jako leczenie poprzedzające alloprzeszczepienie Allogeniczne Rodzinne Niespokrewnione Z użyciem komórek z krwi pępowinowej (u dorosłych i u dzieci) Haploidentyczne – u dziecka od rodzica

Rodzaje przeszczepień szpiku Autologiczne - własne komórki krwiotwórcze uzyskane ze szpiku metodą pobrania na sali operacyjnej - komórki krwiotwórcze pobrane z krwi obwodowej na separatorze komórkowym Allogeniczne - szpik lub komórki krwiotwórcze z krwi obwodowej pobrane od rodzeństwa zgodnego w układzie HLA - szpik lub komórki krwiotwórcze z krwi obwodowej pobrane od zgodnego w układzie HLA dawcy niespokrewnionego

Pobieranie szpiku (komórek krwiotwórczych) metodą operacyjną Zalety-mało limfocytów ale dłuższy czas regeneracji

Pobieranie komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej na separatorze komórkowym Zalety: krótszy czas regeneracji szpiku, więcej CD34+, ale więcej limfocytów co nie zawsze jest korzystne w alloprzeszczepieniach

Kryteria wyboru leczenia szpiczaka Cytogenetyka < 70 lat (± 5 lat) > Leczenie indukujące remisję Thalidomid, Bortezomib w terapii wielolekowej Leczenie dostosowane do możliwości chorego z opcją wydłużenia przeżycia Gromadzenie komórek krwiotwórczych do autoprzeszczepienia CTX + GCSF obserwacja Thalidomid Lenalidomid konsolidacja Autoprzeszczepienie w CR/VGPR leczenie podtrzymujące /konsolidacja drugie autoprzeszczepienie (tzw. przeszczep tandemowy) Alloprzeszczepienie szpiku od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego w ramach kontrolowanych badań klinicznych lub przypadkach wysokiego ryzyka cytogenetycznego RIC (fludarabina+), cGVHD >30% Bez różnic w toksyczności, TRM i wszczepie Progresja/nawrót >70% w obserwacjach odległych 40-80%

Autoprzeszczepienie komórek krwiotwórczych Krioprezerwacja komórek i przechowywanie w banku tkanek Pozytywna selekcja CD34+ (?) kwalifikacja do AHCT gromadzenie komórek - separator AutoHSCT chemioterapia przed mobilizacją komórek krwiotwórczych do autoprzeszczepu: CTX 1,4-7g/m2 FACS +/lub G-CSF (Plerixafor, blokowanie CXCR4) ocena liczby CD 34+ W określonych sytuacjach AUTOHSCT może być przed ALLO HCT

Mobilizacja komórek krwiotwórczych do autoHSCT W nowotworach hematologicznych mobilizację i G-CSF poprzedza chemioterapia: ICE, IVE, CTX 1,4-4,0g/m2 Mobilizacja G-CSF stosowana jest u zdrowych dawców, u chorych tylko wyjątkowo Dla uzyskania optymalnej, trwałej i w odpowiednim czasie, regeneracji należy uzyskać >2x106 CD34+ W 5-46% procedur mobilizacji nie udaje się uzyskać wystarczającej do AHCT liczby CD34+ Powtórzyć mobilizację ? Zastosować lek przerywający przyleganie komórek CD34+ do komórek podścieliska (bloker receptora CXCR4) ?

Mobilizacja komórek CD34+ Mozobilem Opublikowane wyniki mobilizacji u 60 chorych (HL, MM, NHL) Niepowodzenie określono jako HPC<10/µL w krwi obwodowej (nie rokuje uzyskania>2 X 106/kg CD34+) Mobilizacja po G-CSF: 10gµ/kg + plerixafor od 4 doby (11 godz. przed aferezą), w dniu aferezy kolejna dawka G-CSF Przy niewystarczającej kolekcji plerixaror + GCSF stosowano przez 3 dni 75% pacjentów uzyskało wystarczającą do AutoHSCT liczbę CD34+ Huber, Bone Marrow Transpl., 2010, 1-8

Autoprzeszczep szpiku Pacjenci w trakcie przeszczepu szpiku

Transplant activity worldwide 1980-2009 Current Uses and Outcomes of Hematopoietic Stem Cell Transplantation 2010 25,000 35,000 30,000 15,000 10,000 5,000 Autologous Allogeneic 20,000 Transplants Slide 3: Estimates of annual numbers of hematopoietic stem cell transplants worldwide, extrapolated from data compiled by the CIBMTR, European Blood and Marrow Transplant Group (EBMT), published reports from the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation (WBMT) and the Asia Pacific Blood and Marrow Transplant Group (APBMT). Autologous transplant trends demonstrate changes in practice over time, with transplants for breast cancers in the early 1990s accounting for the majority of activity, and after 1999, lymphoproliferative disorders accounting for most of these transplants. The annual numbers of autologous transplants worldwide have continued to increase as a result of wider utilization of this treatment and its extension to recipients older than 60 years. The numbers of allogeneic transplants have increased steadily over the past three decades. In the early 2000s, the increase in annual transplant numbers was slower than previous years, which is likely a result of a decrease in transplants performed for treating chronic myeloid leukemia (CML). This trend was mostly observed in countries classified by the World Bank as having high or intermediate-high gross national income. Subsequent trends in allogeneic transplant have shown a more rapid increase in annual numbers, which can be explained by higher number of unrelated donor transplants, older recipients being transplanted using reduced-intensity conditioning regimens, and the expanding utilization of umbilical cord blood. '80 '81 '82 '83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06 '07 '08 '09 CIBMTR Summary Slides Slide 3 SUM10_3.ppt

Wskazania do przeszczepienia komórek krwiotwórczych szpiku w USA 3,000 5,500 2,000 1,500 500 1,000 2,500 3,500 4,000 4,500 5,000 Allogeneic (Total N=6,672) Autologous (Total N=10,302) Number of Transplants Slide 9: The most common indication for transplant was lymphoproliferative disorders (plasma cell disorders and lymphomas) in 2008, accounting for 60% of all transplants. Also in 2008, 52% of allogeneic transplants were performed for treatment of acute leukemias, and 45% of autologous transplants were performed for treatment of multiple myeloma. Multiple NHL AML HD ALL MDS/MPD Aplastic CML Other Other Non- Anemia Leuk Cancer Malig Myeloma Disease Slide 9 SUM10_11.ppt

Przeszczepienia szpiku w Europie wg wskazań w 2009 roku, w 624 ośrodkach Allogeniczne przeszczepienie szpiku Autologiczne przeszczepienie szpiku Łączna liczba zabiegów Allo Po Auto 12 400 18 922 31 322 Pierwszorazowe zabiegi przeszczepienia 11 442 16 591 28 033 564 Szpiczak plazmocytowy 6918 7464 258 Raport EBMT, Basel, 25.11.2010

Probability of Survival, % Prawdopodobieństwo przeżycia po przeszczepie zależnie od rodzaju zabiegu 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 autologous transplant (N=22,254) Probability of Survival, % Slide 49: Multiple myeloma (MM) is the most common indication for an autologous transplant. Among 22,254 patients who received a single autologous transplant for MM between 1998 and 2008, the 3-year probability of survival was 68% ± 1%. Allogeneic transplantation for MM is reserved for patients with high risk disease, and the majority are performed after an autologous transplant with reduced-intensity or nonmyeloablative conditioning regimens. Among the 1,021 patients who received an allogeneic transplant for MM from 1998 to 2008, the 3-year probabilities of survival were 47% ± 2% for the 878 recipients of HLA-matched sibling donor transplants and 28% ± 4% for the 143 recipients of unrelated donor transplants. HLA-matched sibling, Allo (N=878) Unrelated, Allo (N=143) P < 0.0001 1 2 3 4 5 6 Years Slide 49 SUM10_56.ppt 14

Śmiertelność do 100 doby po autotransplantacji 12 15 9 6 3 Acute Leukemia Non-Hodgkin Lymphoma Hodgkin Disease Multiple Myeloma Mortality, % Slide 17: The 100-day mortality rate is often cited to reflect the toxicity of the transplantation process. Autologous transplants have a much lower rate of 100-day mortality than allogeneic transplants. The primary disease and the disease status at the time of transplantation significantly affect early post-transplant mortality. Slide 17 SUM10_19.ppt 15

Alloprzeszczepienia szpiku Najdłużej żyjąca pacjentka po Alloprzeszczepieniu – DFS ponad 30 lat (Michele Cavo) Ok. 20% chorych z szpiczakiem, po Autoprzeszczepie utrzymuje całkowitą remisję przez ponad 10 lat Dodanie nowych generacji leków może poprawić ten wynik Nadal jedyną metodą, która umożliwia wyleczenie jest allogeniczne przeszczepienie szpiku?

Tandemowe alloprzeszczepienie szpiku po niskotoksycznym przygotowaniu (RIC ALLO) u chorych ze szpiczakiem AUTO/ALLOHCT od dawcy rodzinnego (n=100) indukcja: VAD HD melfalan (200mg/m2)>AHCT>TBI (2Gy) ALLOHCT immunosupresja: CsA + MMF ostra GVHD: 38% chorych; przewlekła GVHD: 50% chorych Śmiertelność niezwiązana z nawrotem po 5 latach: 11% CR 53% Bruno B et al, Blood, 2009

OS i EFS w zależności od obecności del13 bez del 13 del 13 EFS bez del 13 del 13 Bruno B et al., Blood 2009

OS i EFS w zależności od obecności del17 Schilling G. et al, Leukemia, 2008

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym po autoprzeszczepieniu szpiku CALGB 100104: Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy McCarthy P, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23-S24 [oral presentation].

Schemat badania: Stadium 1-3a, ≤ 70 lat, >SD po ≥ 2. cyklach indukcyjnych, ≤1 rok od rozpoczęcia terapii, ≥ 2 × 106 komórek CD34+ /kg do ASCT Mel200 ASCT Ponowna ocena Dni: 90-100 CR, PR, SD Randomizacja Len 10 mg/dziennieb Placebo Stratyfikacja w zależności od stężenia 2 mikroglobulin oraz zastosowania Thal lub Len w trakcie indukcji Mel200, melfalan 200 mg/m2 a Na podstawie Skali Durie-Salmon b Możliwość dostosowania dawki Len w zakresie: 5-15 mg/d McCarthy P, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23-S24 [oral presentation].

Czas do progresji (TTP) Median TTP: 39.6 mo Median TTP: 21.9 mo CALGB 100104, ASCO, ASH 2010 follow up to study un-blinding ITT Analysis with a Median Follow-up from transplant of 18 months P < 0.0001

Przeżycie ogółem (OS) CALGB 100104, ASCO, ASH 2010 13 deaths in the lenalidomide arm and 24 deaths in the placebo arm CALGB 100104, ASCO, ASH 2010 follow up to study un-blinding Median Follow-up of 18 months P value = 0.05

AE 3/4 stopnia - leczenie podtrzymujące Zdarzenie niepożądane (AE) Lenalidomide (n = 208) Placebo (n = 197) P n % Trombocytopenia 26 13 7 4 0.0009 Neutropenia 89 43 17 9 <0 .0001 Anemia 2 1 0.0629 Zmęczenie 11 5 0.4736 Wysypka 3 0.1418 Biegunka 0.4182 Gorączka neutropeniczna 12 6 0.0329 Potwierdzone zakażenie 33 16 0.0012 Drugie nowotwory hematologiczne: Len: 8 (n= 231), PBO: 0 (n=229) Guzy lite: Len:10 (n=231), PBO: 4 (n=229) McCarthy P, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23-S24 [oral presentation] McCarthy PL, et al. Blood. 2010;116(21):21-22. [abstract 37]. . AE, zdarzenia niepożądane

Wnioski Leczenie podtrzymujące Len u chorych z szpiczakiem plazmocytowym po autoprzeszczepieniu szpiku: istotnie wydłuża TTP istotnie wydłuża OS Częstość występowania drugich nowotworów nie wpływa na EFS oraz OS McCarthy P, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23-S24 [oral presentation].

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim po ASCT Badanie IFM 2005-02 M Attal, P Oliver, VC Lauwers, G Marit, D Caillot, T Facon, C Hulin, P Moreau, C Mathiot, M Roussel, C Payen, H Avet-Loiseau, J-L Harousseau Attal M, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23 [oral presentation].

Schemat i cele badania IFM 2005-02 Badanie randomizowane III fazy, kontrolowane placebo N = 614 pacjentów z 78 ośrodków, włączonych między 7/2006 a 8/2008 Pacjenci < 65 lat, z chorobą niepostępującą ≤ 6 miesięcy po ASCT w pierwszym rzucie Randomizacja: stratyfikacja wg stężenia β2-mikroglobuliny, del(13), VGPR Konsolidacja Lenalidomid 25 mg/dzień doustnie w dniach 1-21 każego 28-dniowego cyklu przez 2 miesiące Lenalidomid (n = 307) 10-15 mg/dzień, podawanie kontynuowane do nawrotu Placebo (n = 307) do nawrotu Pierwszorzędowe punkty końcowe: PFS Drugorzędowe punkty końcowe: wskaźnik CR , TTP, OS, możliwość długotrałego podawania lenalidomidu Attal M, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23 [oral presentation].

Przeżycie bez progresji (PFS) Placebo (n = 307) Lenalidomid (n = 307) P Progresja lub śmierć, n 192 120 --- Mediana PFS od randomizacji (mies.) 24 41 4-letnie PFS od rozpoznania (tzn. 3 lata od randomizacji), % 34 61 Wskaźnik ryzyka 1 0.5 < 10-9 Attal M, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23 [oral presentation].

PFS w zależności od odpowiedzi po konsolidacji CR brak CR Czas (miesiące) Czas (miesiące) HR = 0.31 CI 95% [0.14-0.68] HR = 0.50 CI 95% [0.38-0.65] Attal M, et al. Blood. 2010;116:[abstract 310]; updated data presented at ASH 2010.

Zdarzenia niepożądane stopnia 3/4 w czasie leczenia Zdarzenia niepożądane, stopnia 3/4 (stopień 4) Placebo, % Lenalidomid, % Anemia 2 (1) 4 (2) Trombocytopenia 6 (2) 12 (5) Neutropenia 14 (3) 43 (11) Gorączka neutropeniczna Zakażenia 5 (1) 10 (1) DVT 2 (0.3) Schorzenia skórne 4 6 Zmęczenie 1 Polineuropatia obwodowa 0.3 0.7 Drugie nowotwory n = 6 n = 23 Wskaźniki dyskontynuacji w związku ze zdarzeniami niepożądanymi: Placebo: 15% Lenalidomid: 21% Attal M, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23 [oral presentation].

Wnioski: Leczenie podtrzymujące Lenalidomidem u chorych z szpiczakiem plazmocytowym po autologicznym przeszczepieniu szpiku: istotnie wydłuża przeżycie bez progresji choroby Wymagana jest dłuższa obserwacja do oceny wpływu na przeżycie ogółem Attal M, et al. Haematologica. 2011;96(s1):S23 [oral presentation].

Przeszczepienia szpiku w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego Ogółem n=2453 Autotransplantacje n=1433 Allotransplantacje n=1020 rodzinne n=509 niespokrewnione n=511

SZPICZAK PLAZMOCYTOWY-CHARAKTERYSTYKA CHORYCH 254 CHORYCH; pojedyncze AHSCT (N=127); tandemowe (N=77) CZAS OD DGN DO PIERWSZEGO AHSCT: 13 MO (2-101) STADIUM CHOROBY PRZED AHSCT: CR (N=61); VGPR (N=43); PR (N=88); NR (N=12) MEDIANA CZASU OBSERWACJI OD PIERWSZEGO AHSCT: 31 MO (0,5-186)

Przeszczepienia szpiku Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach 1991r. - 31.12.2011r. ŁĄCZNIE: 2453 zabiegi 254 osoby z MM– auto przeszczepienia 3 osoby – allo przeszczepienia

Przeszczepienia szpiku Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach 1991r. - 31.12.2011r. ŁĄCZNIE: 2453

Probability of Survival, % Prawdopodobieństwo przeżycia po przeszczepie zależnie od rodzaju zabiegu 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 autologous transplant (N=22,254) Probability of Survival, % Slide 49: Multiple myeloma (MM) is the most common indication for an autologous transplant. Among 22,254 patients who received a single autologous transplant for MM between 1998 and 2008, the 3-year probability of survival was 68% ± 1%. Allogeneic transplantation for MM is reserved for patients with high risk disease, and the majority are performed after an autologous transplant with reduced-intensity or nonmyeloablative conditioning regimens. Among the 1,021 patients who received an allogeneic transplant for MM from 1998 to 2008, the 3-year probabilities of survival were 47% ± 2% for the 878 recipients of HLA-matched sibling donor transplants and 28% ± 4% for the 143 recipients of unrelated donor transplants. HLA-matched sibling, Allo (N=878) Unrelated, Allo (N=143) P < 0.0001 1 2 3 4 5 6 Years Slide 49 SUM10_56.ppt 37

Przeszczepienia szpiku u pacjentów ze szpiczakiem Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku w Katowicach 1991r. - 31.12.2011r. RAZEM: 296

Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Dąbrowskiego 25, 40-032 Katowice Kierownik Kliniki/Konsultant Wojewódzki ds. Hematologii: Profesor dr hab. Sławomira Kyrcz-Krzemień Sekretariat tel. (32) 25 91 281 Koordynator ds. przeszczepów tel. (32) 25 91 346

Dziękuję za uwagę