Chłoniaki nieziarnicze Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych AM Warszawa

Chłoniaki złośliwe tzw. niehodgkinowskie LYMPHOMA MALIGNUM Non-Hodgkin Lymphoma ETIOLOGIA: zaburzenia genetyczne wirusy: retrowirusy HTLV-I,HTLV-II,EBV,HCV, bakterie: Helicobacter pylori,Borrelia burgdorferi zaburzenia odporności wrodzone i nabyte (AIDS, immunosupresja) czynniki środowiskowe

Wzrost zachorowań na chłoniaki złośliwe: 1). NHL o wysokim stopniu Wzrost zachorowań na chłoniaki złośliwe: 1) NHL o wysokim stopniu złośliwości 2) Chłoniaki pozawęzłowe

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ( WHO) CHŁONIAKI Z KOMÓREK PREKURSOROWYCH B OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA CHŁONIAKI LIMFOBLASTYCZNE CHŁONIAKI Z KOMÓREK PREKURSOROWYCH T

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK B B - komórkowa przewlekła białaczka limfocytowa Białaczka prolimfocytowa Chłoniak limfocytowy z małych komórek Chłoniak limfoplazmocytoidalny Immunocytoma Plazmocytoma,szpiczak plazmocytowy Białaczka włochatokomórkowa Chłoniak strefy płaszcza Chłoniak grudkowy Stopień 1, 0 – 5 centroblastów w p.w. Stopień 2, 6 -15 centroblastów w p.w. Stopień 3, > 15 centroblastów w p.w.

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK B postać skórna z grudek chłonnych chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową ( MALT ) chłoniaki strefy brzeżnej węzłowe ( z lub bez komórek monocytoidnych B )

Klasyfikacja chłoniaków złośliwych z obwodowych komórek B Chłoniak strefy brzeżnej śledzionowy z komórek B Chłoniak rozlany z dużych komórek B śródpiersiowy ( grasiczy ) wewnątrznaczyniowy pierwotny wysiękowy

Chłoniaki złośliwe z obwodowych komórek B Chłoniak Burkitta/ białaczka z komórek Burkitta

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK Białaczka prolimfocytowa z komórek T Białaczka z dużych ziarnistych limfocytów - typ T komórkowy Białaczka złośliwa z komórek NK Chłoniak / białaczka dorosłych Chłoniaki skórne ziarniniak grzybiasty zespół Sezary’ego

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK Chłoniak z obwodowych komórek T niesprecyzowany Chłoniak wątrobowo-śledzionowy z g d komórek T Chłoniak podskórny typu panniculitis Chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek T Chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T typu nosowego

KLASYFIKACJA CHŁONIAKÓW ZŁOŚLIWYCH Z OBWODOWYCH KOMÓREK T i NK Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek T/null, pierwotnie uogólniony Chłoniak związany z enteropatią

Ustalenie rozpoznania chłoniaka nieziarniczego opieramy na: Badaniu histologicznym Fenotypie komórek nowotworowych Genotypie komórek nowotworowych Przebiegu klinicznym

Fenotyp komórek nowotworowych PBL: CD 19+,CD 5+, CD23+, CD 10- Chłoniak strefy płaszcza: CD19+CD5+, CD23-,CD10- Chłoniak grudkowy: CD19+, CD23+, CD10+, CD5- Chłoniak strefy brzeżnej: CD19+, CD23- CD10-, CD5-

Genotyp komórek nowotworowych PBL: + 12 Chłoniak strefy płaszcza:t (11;14) Chłoniak grudkowy; t(14;18),białko bcl+

Przebieg kliniczny Chłoniak strefy płaszcza - z obwodowych, dojrzałych komórek B: przebieg kliniczny progresywny mediana przeżycia 3 lata, <30% chorych przeżywa 5 lat Chłoniak anaplastyczny T komórkowy: bardzo dobra odpowiedź na leczenie >70% chorych przeżywa 5 lat

Klasyfikacja stadium zaawansowania klinicznego chłoniaków złośliwych wg Ann Arbor charakterystyka I Zajęcie tylko jednej grupy węzłów lub ograniczone zajęcie pojedynczego narządu lub miejsca pozalimfatycznego ( I E ) II Zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych tylko po jednej stronie przepony lub zlokalizowane zajęcie miejsca pozalimfatycznego z objęciem jednej lub więcej okolic węzłów chłonnych ( II E ) III Zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony, może towarzyszyć zajęcie miejsca pozalimfatycznego ( III E ) IV Rozlane lub rozsiane zajecie jednego lub więcej narządów pozalimfatycznych A Bez objawów ogólnych B Objawy ogólne

Międzynarodowy Indeks Prognostyczny Wiek chorego Stadium zaawansowania Liczba miejsc pozawęzłowych Stan ogólny chorego LDH

Chłoniaki MALT Chłoniak żołądka: czynnik infekcyjny- Helicobacter pylorii; t(11;18)(q21;q21)-22% lub t(1;14);(p22;q32)-gen BCL10-3% Chłoniak płuca: t(11;18)(q21;q21)-42% lub t(1;14)-7% Chłoniak jelita: Campylobacter jejuni; t(11;18)(q21;q21) -15% lub t(11;14)-13% Chłoniak oczodołu :Chlamydia psitaci, t(3;14)(p14;q32)-20% lub t(14;18)(q32;q21)-13% Chłoniak skóry: Borrelia burgdorferi, t(14;18)-14% lub t(3;14)-10% Chłoniak ślinianki: autoimmunizacja? t(14;18)-5% Chłoniak tarczycy: autoimmunizacja? T(3;14)-50%

Chłoniaki MALT-leczenie Helicobacter pylori: omeprazol 20mg+claritromycine 500mg 2x dziennie+ amoxicillin 1000mg 2x dz. przez 14 dni Chlamydia psitacci: doxycycline 100mg/3 tygodnie Borellia burgdorferi: doxycycline 100mg lub amoxicillin/3 tyg. Campylobacter jejuni: erythromycin lub fluorochinolone

Chłoniak żołądka typu MALT-leczenie Leczenie eradykacyjne: omeprazol, antybiotykoterapia>50% remisji chłoniaka(niski stopień zaawansowania klinicznego) t(11;18)(q21;q21)-18-24% przypadków- oporność na eradykację H.pylorii i leki alkilujące; wrażliwość na rituximab PCR po eradykacji H.pylorii: monoklonalne komórki B mogą przetrwać( w badaniu hist.pat.remisja całkowita)

Chłoniak rozlany z dużej komórki B(DLBCL) Typ: germinal center B-cells(GCB): CD10+(-), Bcl 6+(-), MUM1- EFS(5lat): 63%, OS(5lat):76% Typ: activated B-cell like(ABC): CD10-, Bcl 6-, MUM1+- EFS(5 lat)-36%, OS(5lat)-34%

Chłoniak anaplastyczny układowy(ALCLs) Chłoniak t(2;5)(p23;q35), ekspresja anaplastic lymhoma kinase(ALK) +; komórki CD4+; mediana wieku<30lat; M>K; OS(5 lat)65-90% ALCL ALK(-), komórki CD4+, mediana wieku >50r.ż., M=K, )OS(5lat)30-40% Pierwotny skórny ALCL, ALK(-), komórki CD4+, mediana wieku>50 r. ż. M>K, OS>90%

Postępowanie u chorych na Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu bardzo agresywnym (ALL, LL) 1) Indukcja remisji antybiotyk antracyklinowy (Farmorubicin) + Vincristine 1 x w tygodniu i.v. 4 x Encorton 1 mg /kg .c.c. p.o. 1 - 28 dzień L-asparaginase od 13 dnia chemioterapii (8 iniekcji )

Postępowanie u chorych na Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu bardzo agresywnym (ALL, LL) 2) Leczenie konsolidujące (poindukcyjne) Methotrexate,Arabinozyd cytozyny-duże dawki Cyclophosphamide, Etoposide Profilaktyka lub leczenie zajęcia O.U.N. (dokanałowe podawanie Ara-C, Mtx), napromienianie O.U.N.

Postępowanie u chorych na Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu bardzo agresywnym (ALL, LL) Decyzja leczenie podtrzymujące auto-PBSCT allo-PBSCT

Postępowanie u chorych na chłoniaka /białaczkę Burkitta Chemioterapia wysokodawkowa Stosowanie cytostatyków dokanałowe Rituximab(86% chorych ma ekspresję CD20 na > 20% komórek) Od 2002r. Zmniejszone dawki Mtx(1,5m2); u osób >55r.ż.-Mtx-500mg/2. CR+PR-96%

1) Chemioterapia skojarzona a) chemioterapia klasyczna Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu agresywnym (o dużym stopniu złośliwości) 1) Chemioterapia skojarzona a) chemioterapia klasyczna - CHOP - R-CHOP „złoty standard”,CHOEP b) chemioterapia II i III generacji np. ProMACECytaBOM

Program chemioterapii wg schematu CHOP Vincristine 1 Program chemioterapii wg schematu CHOP Vincristine 1.4 mg/ m2 (max 2 mg , po 60 r.ż. 1 mg) i.v. 1 dzień Adriamycin 50 mg/m2 i.v. 1 dzień Cyclophosphamide 750 mg/m2 i.v. 1 dzień Prednisone 100mg p.o. 1-5 dzień Powtarzać co 28 dni Brief chemotherapy and involved field radiation therapy for limited-stage, histologically aggressive lymphoma. Annals of Internal Medicine. 107(1):25-30, 1987 Jul.

Program chemioterapii według schematu ProMACECytaBOM Cyclophosphamide 650 mg/m2 i.v. 1 dzień Adriamycine 25 mg/m2 i.v. 1 dzień Etoposide 120 mg/m2 i.v. 1 dzień Prednisone 60 mg/m2 p.o. 1 -14 dnia Vincristine 2 mg (1 mg) i.v. 8 dzień Bleomycin 5 mg/m2 i.v. 8 dzień Cytarabine 300 mg/m2 i.v. 8 dzień Methotrexate 120 mg/m2 i.v. 8 dzień 24 godz po Metotreksacie - Leucovorin 25 mg/m2 p.o. co 6 godzin, łącznie 4 dawki Fisher RI. Longo DL. DeVita VT Jr. Hubbard SM. Miller TP. Young RC Long-term follow-up of ProMACE-CytaBOM in non-Hodgkin's lymphomas. [Review] [11 refs] Annals of Oncology. 2 Suppl 1:33-5, 1991 Jan. 91255024

Program chemioterapii wg schematu CHOEP Vincristine 1 Program chemioterapii wg schematu CHOEP Vincristine 1.4 mg/ m2 (max 2 mg , po 60 r.ż. 1 mg) i.v. 1 dzień Adriamycin 50 mg/m2 i.v. 1 dzień Cyclophosphamide 750 mg/m2 i.v. 1 dzień Prednisone 100mg p.o. 1-5 dzień Etoposide 100mg/m2 i.v. 1-5 dzień Powtarzać co 28 dni

Postępowanie u chorych na Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu agresywnym (o dużym stopniu złośliwości) c) zwiększone dawki cytostatyków - skrócenie czasu między kolejnymi cyklami chemioterapii np. CHOP co 14 dni lub 21 dni z dodatkowym podanie czynnika wzrostu - zwiększenie dawek cytostatyków np. CHOP ze zwiększoną dawką cyklofosfamidu (4-6g/m2) + wspomaganie autotransplantacją komórek krwiotwórczych

Postępowanie z chorymi na DLBCL R-CHOP (8x) RC-istotnie częstsze niż po CHOP

Rola ekspresji Bcl-2 w DLBCL Gorsza odpowiedź na chemioterapię, sterydoterapię, radioterapię u chorych z nadekspresją Bcl-2 Krótszy czas wolny od choroby Krótszy czas przeżycia całkowity

Leki obniżające ekspresję Bcl-2 RITUXIMAB: indukuje apoptozę(także w przypadkach z nadekspresją Bcl-2) działanie antyapoptotyczne przez wpływ na IL-10 i Bcl-2 nasila działanie cytotoksyczne i apoptotyczne cytostatyków: cisplatiny, fludarabiny, vinblastiny, doxorubiciny

Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed Overall survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 R-CHOP R-CHOP CHOP CHOP Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 N Mounier et al. Blood 2003: 4279

Postępowanie u chorych na Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu agresywnym (o dużym stopniu złośliwości) d) auto- lub allotransplantacja komórek krwiotwórczych po uzyskaniu remisji e) przeciwciała monoklonalne

Leczenie chłoniaków opornych i nawrotowych Oporność pierwotna Oporność wtórna Nawrót wczesny Nawrót póżny

Leczenie chłoniaków opornych i nawrotowych Chemioterapia lekami, które nie były stosowane w schematach wcześniejszych linii leczenia Chemioterapia wysokodawkowa z przeszczepianiem komórek krwiotwórczych: -autotransplantacja - allotransplantacja(„konwencjanalna”, RIC) Immunochemioterapia Radioterapia(najczęściej jako leczenie uzupełniające)

Leczenie chłoniaków opornych i nawrotowych Chłoniak rozlany z dużej komórki B(DLBCL)- najczęściej występujący typ chłoniaka(30-40% wszystkich chłoniaków) Leczenie I rzutu(schematy zawierające antracykliny, np. CHOP)~50% jest opornych na leczenie lub ma nawrót choroby po CR Choroba oporna lub nawrotowa: możliwość uzyskania remisji u ponad połowy chorych

Postępowanie u chorych na Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu powolnym (o małym stopniu złośliwości) 1) Obserwacja 2) Chemioterapia a) monoterapia: Chlorambucyl 8 - 10mg/m2 p.o. 1- 7 dni +/- Prednisone 1 mg/kg c.c. p.o. 1 - 7 dni 2-CdA (cladribine) 0,12 mg/kg c.c. i.v. 1 - 5 dni

Postępowanie u chorych na Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu powolnym (o małym stopniu złośliwości) 2) Chemioterapia skojarzona: CMC 2-CdA 0,12mg/kg c.c.i.v. 1 - 3 dzień Mitoxantrone 6 - 8 mg/m2 i.v. 1dzień Cyclophosphamide 600mg/m2 i.v. 1 dzień CHOP

Postępowanie u chorych na Postępowanie u chorych na chłoniaki o przebiegu powolnym (o małym stopniu złośliwości) 3) Przeciwciała monoklonalne: anty-CD 20 (Mabthera) anty CD 52 (Campath) 4) Auto- lub allotransplantacja komórek krwiotwórczych 5) Miniallotransplantacja

Przewlekła białaczka limfocytowa Lepsze poznanie biologii choroby: Białaczka z komórek dziewiczych(naive)-niezmutowane geny regionu VH Ig (pregerminal center) –gorsze rokowanie, Białaczka z komórek pamięci(memory)- zmutowane geny regionu VH Ig(post germinal center)-lepsze rokowanie

Przewlekła białaczka limfocytowa Nowe czynniki prognostyczne: mutacja genów VH Ig ZAP 70 Zmiany cytogenetyczne:11q-(gen ATM), 17p-(p53)(oporność na fludarabinę, chlorambucil, rituximab) Podwojenie liczby limocytów w ciągu6-12 miesięcy Ekspresja CD 38 Podwyższona wartość beta 2 mikroglobuliny, rozpuszczalnego CD23, wzrost aktywności kinazy tymidyny

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia) Kryteria rozpoznania: limfocytoza we krwi obwodowej > 15 x 10G / l limfocytoza w szpiku kostnym > 30% utkania szpikowego

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia) lub limfocytoza we krwi obwodowej > 5 x 10 G/l utrzymywanie się limfocytozy przez parę miesięcy obecność klonu komórek B: s kappa+ lub lambda + / CD19+/CD 5+/CD23+ limfocytoza w szpiku kostnym > 30%

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia) Stadium Kryteria Czas przeżycia Liczba limfocytów we krwi obwodowej > 15 x 10 G/l, Limfocyty > 30% utkania szpikowego Ponad 10 lat I Objawy jak w stadium 0, dodatkowo powiększenie węzłów chłonnych 6 - 8 lat II Objawy jak w stadium 0 lub I, dodatkowo powiększenie wątroby i (lub) śledziony 6 – 8 lat III Objawy jak w stadium 0 lub II, dodatkowo stężenie hemoglobiny 110 g/l 17 – 19 m-cy IV Objawy jak w stadium 0, I, II lub IIIdodatkowo liczba płytek krwi 100 G/l,

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia) Obraz kliniczny Objawy ogólne +/- Limfadenopatia Hepatosplenomegalia Niedokrwistość Małopłytkowość Zaburzenia odporności

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia) Niedokrwistość-przyczyny: „ wyparcie” utkania szpikowego anemia hemolityczna autoimmunohemolityczna - hypersplenizm niedokrwistość towarzysząca chorobom przewlekłym

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)-małopłytkowość „wyparcie” utkania szpikowego skrócony czas przeżycia - z obecnością autoprzeciwciał - hypersplenizm

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)-zaburzenia odporności humoralnej - hypogammaglobulinemia komórkowej - wzrost liczby komórek CD 8+,w mniejszym stopniu CD 4+, obniżenie odsetka komórek T zaburzenie funkcji komórek NK

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia)-zaburzenia odporności zakażenia bakteryjne (posocznice, zapalenie płuc) gruźlica zakażenia oportunistyczne zakażenia wirusowe (półpasiec,opryszczka) zakażenia grzybicze, pierwotniakowe, pasożytnicze

Przewlekła białaczka limfocytowa-leczenie Chlorambucyl Analogi puryn:fludarabina, cladribina Chemioterapia skojarzona:FC, CC, FMC, CMC,COP, CHOP Immunoterapia:rituximab, campath(w oporności na fludarabinę) Immunochemioterapia: F+R+C, FC+R, PC+R Auto-, allotransplantacja komórek krwiotwórczych

Leczenie chłoniaków opornych i nawrotowych Przewlekła białaczka limfocytowa Oporność: Campath lub ASCT lub alloSCT Wskazania do SCL: - zmiany cytogenetyczne: 17p- - oporność na fludarabinę

Białaczka włochatokomórkowa (hairy cell leukemia)-obraz kliniczny splenomegalia hepatomegalia zakażenia związane z granulopenią

Białaczka włochatokomórkowa (hairy cell leukemia) Kryteria rozpoznania: krew obwodowa komórki włochate (kilka-,kilkanaście tysięcy w mm3) reakcja TRAP + (fosfataza kwaśna oporna na winian). trepanobiopsja - nacieki komórek włochatych +/- włóknienie immunofenotyp: CD 19+,CD25+, CD103+

Białaczka włochatokomórkowa (hairy cell leukemia) LECZENIE: 2-CdA - 0,12 mg/kg c.c.i.v. 1 - 5 dni 1 - 2 cykle co 28 dni. Interferon-a - 3mln j.m.s.c. 3 x w tygodniu przewlekle.

Białaczka prolimfocytowa (prolymfocytic leukemia) prolimfocyty we krwi obwodowej > 55% naciek prolimfocytów w szpiku kostnym fenotyp - 80% typowy dla komórek B: CD19+,CD20+ 20% typowy dla komórek T: CD2+,CD3+,najczęściej CD4+

Białaczka prolimfocytowa (prolymphocytic leukemia)-obraz kliniczny splenomegalia hyperleukocytoza (do 1000 G/l) niedokrwistość małopłytkowość

Białaczka prolimfocytowa (prolymphocytic leukemia PL) Leczenie: z komórek B: chlorambucyl, 2-CdA, CHOP, Campath z komórek T: chlorambucyl, CHOP, Campath