Patomechanizm działania opioidów i wybranych leków nieopioidowych podawanych zewnątrzoponowo i podpajęczynówkowo

Proces nocycepcji PERCEPCJA MODULACJA TRANSMISJA TRANSDUKCJA KORA MÓZGOWA PERCEPCJA MODULACJA WZGORZE WDR TRANSMISJA DRG TRANSDUKCJA

Możliwości modyfikowania nocycepcji PERCEPCJA OPIOIDY kora mózgowa dożylnie domięśniowo podskórnie przezskórnie podjęzykowo doustnie doodbytniczo w nebulizacji w jontoforezie z.o. p.p. MODULACJA WZGÓZE wzgórze DRG TRANSDUKCJA „obwodowo”

m m d Mechanizm działania opioidów A d C ENK ENK SP CGRP NKA EAA Ca DRG ENK ENK m d SP CGRP NKA EAA EAA HIPERPOLARYZACJA Ca ++ m CCK b CCK MF droga rdzeniowo-wzgorzowa droga rdzeniowo-wzgórzowa

W rdzeniu kręgowym: 70 % to receptory mi 24 % receptory delta 6 % to receptory kappa Receptory opioidowe mi i delta zlokalizowane są w RT pre-, i postsynaptycznie Receptory kappa postsynaptycznie.

Zastosowanie opioidów w blokadach OUN duża skuteczność przeciwbólowa nie wywołują blokady ruchowej i współczulnej wczesne uruchomienie operowanych chorych, może być bezpiecznie stosowana u chorych z niestabilnym układem krążenia selektywna analgezja rdzeniowa

Opioidy z.o. mózg płyn m-r. róg tylny r. kręgowego żyły z.o. tętnice rdzeniowe miejsca wiązania niespecyficznego Opioidy z.o. lipidy z.o. płyn m-r. krążenie systemowe mózg żyły z.o.

lipofilne opioidy są szybko absorbowane, z miejsc Czas działania Eliminacja opioidów z RT zachodzi głównie dzięki przepływowi krwi do żył z.o. (znajdujących się w bezpośrednim sąsiedztwie ziarnistości pajęczynówki.) lipofilne opioidy są szybko absorbowane, z miejsc receptorowych, do naczyń żylnych, krótki czas działania. opioidy hydrofilne gromadzą się w płynie m-r., wolniej wnikają do naczyń żylnych i pozostają przez dłuższy czas w połączeniu z receptorami opioidowymi długi czas działania

Siła działania Siła działania opioidów podawanych dokanałowo jest odwrotnie proporcjonalna do ich lipofilności te same dawki morfiny, podane z.o., działają 5-10 razy silniej w porównaniu z działaniem leku po podaniu i.v. W przypadku stosowania “z.o.” lipofilnych opioidów, ich siła działania jest tylko 2-krotnie większa w porównaniu z efektem przeciwbólowym leku podawanego i.v.

Lipofilność opioidów / podania z.o. lipofilność początek czas działania działania [ min ] [ godz. ] morfina 1 30 - 60 6 - 24 petydyna 30 5 - 10 6 - 8 fentanyl 800 5 4 - 6 sufentanil 1500 5 2 - 4

fentanyl morfina petydyna

Powtarzalne iniekcje czy ciągły zewnątrzoponowy wlew opioidu ? (1) Podawanie opioidu w dawkach frakcjonowanych jest: technicznie proste, nie wymaga specjalistycznego sprzętu morfina, z uwagi na jej długi czas działania (powtarzanie kolejnych dawek nie jest częste) doskonale nadaje się do analgezji tą metodą. Początkowo należy podawać mniejsze dawki morfiny (dla osiągnięcia odpowiedniego poziomu analgezji), następna dawka może być zwiększona, jeżeli dawka początkowa była niewystarczająca.

Powtarzalne iniekcje czy ciągły zewnątrzoponowy wlew opioidu ? (2) Podając morfinę w ciągłym wlewie z.o. należy stosować wolny przepływ, szybsza podaż może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych w związku z gromadzeniem się opioidu i jego dogłowowym transportem z płynem m-r.

Powtarzalne iniekcje czy ciągły zewnątrzoponowy wlew opioidu ? (3) Opioidy lipofilne mają znacznie krótszy czas działania niż morfina, dlatego też powinny być stosowane w postaci ciągłego wlewu. Pozwala to na: uniknięcie częstego powtarzania iniekcji zmniejsza się ryzyko wystąpienia obj. niepożądanych (szybkim wzrostem stężenia leku w surowicy krwi)

morfina 2 -5 mg 30 - 60 6 - 24 petydyna 50 - 100 mg 5 - 10 6 - 8 powtarzalne iniekcje opioidów z.o. dawka początek czas działania działania [ min ] [ godz. ] morfina 2 -5 mg 30 - 60 6 - 24 petydyna 50 - 100 mg 5 - 10 6 - 8 fentanyl 50 - 100 mcg 5 4 - 6 sufentanil 10 - 60 mcg 5 2 - 4 butorfanol 0.5 - 2 mg 5 - 10 4 - 6

i leku znieczulającego miejscowo Zastosowanie mieszaniny opioidu i leku znieczulającego miejscowo Synergizm leków w wywoływaniu analgezji nakładaniem się efektu przeciwbólowego zmiany konformacyjnymi w receptorach opioidowych, wywołanymi przez LZM zmniejszenie dawek poszczególnych leków, niższa częstość objawów niepożądanych (dla opioidów) mniejszy wpływ na układ krążenia wydłuża czasu analgezji.

Zastosowanie mieszaniny opioidu i leku znieczulającego miejscowo (LZM) H. Breivik, (u 9000 chorych - 40.000 dni leczenia), po operacji w rejonie nadbrzusza dla uzyskania dobrej analgezji zaleca założenie cewnika z.o. (Th12-L1) oraz wlew ciągły (5-10 ml/h) mieszaniny: bupiwakaina 1 mg/ml, + fentanyl 2 mcg/ml, + adrenalina 2 mcg/ml

Przeciwskazania do stosowania opioidów z.o. Przeciwwskazaniem są dane z wywiadu przemawiające za złą tolerancją opioidów. “przedziurawienie” opony twardej jest uznane jako względne przeciwwskazanie, gdyż skuteczne, p.p. dawki opioidu są dużo mniejsze niż dawki używane w znieczuleniu z.o. Kontrowersyjne jest również stosowanie “opioidów z.o.” u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc oraz w śpiączce z bezdechem.

zastosowanie opioidów podawanych p.p. Podanie opioidów do przestrzeni (p.p.) vs (z.o.) wywołuje również skuteczną analgezję. wymaga mniejszych dawek opioidu początek działania jest szybszy bezpośrednie podanie opioidu do płynu m-r. eliminuje drogę absorpcji leku przez tłuszcz i naczynia krwionośne w przestrzeni z.o.

Opioidy „p.p.” dawki od 0.2 do 0.75 mg (do 24 godz.) lipofilność opioidów jest czynnikiem determinującym rozległość i czas trwania analgezji p.p. Z uwagi na małą popularność cewników do ciągłej analgezji p.p., jedynie morfina nadaje się do wywołania odpowiednio długiej analgezji (do 24 godz. po pojedynczym podaniu). dawki od 0.2 do 0.75 mg (co stanowi 20 % dawki stosowanej z.o.) zapewniają skuteczną i długotrwałą analgezję (do 24 godz.)

Stosowanie p.p. lipofilnych opioidów w związku z wiązaniem lipofilnych opioidów z lipidami, naczyniami krwionośnymi i niespecyficznymi miejscami receptorowymi trudno jest ustalić skuteczną dawkę opioidu ! fentanyl p.p. (6.25 - 50 mcg) wywołuje podobny stopień analgezji

Opioidy ( p.p.) morfina 0.1 - 0.75 mg 15 - 30 10 - 30 opioid dawka początek czas działania działania [ min ] [ godz. ] morfina 0.1 - 0.75 mg 15 - 30 10 - 30 petydyna 10 - 30 mg 5 10 - 30 fentanyl 10 - 50 mcg 5 2 - 6 sufentanil 5 - 17.5 mcg 5 1.5 - 4

u chorych z bólem nowotworowym Stosowanie dokanałowych opioidów u chorych z bólem nowotworowym wskazania do dokanałowego stosowania opioiodów: “kryzys bólowy” dotychczas stosowane dawki opioidu ( podawanego innymi drogami ) powodują wystąpienie objawów niepożądanych, które nie są tolerowane przez chorego silny ból dotyczący jednego miejsca, w dolnej części ciała ból spowodowany patologicznymi złamaniami żeber

ustalenie dawki opiodu z.o. u tych chorych, którzy otrzymywali je przez dłuższy czas (w wysokich dawkach) Dobowa z.o. dawka morfiny = dobowa dawka morfiny p.o. / 10 dobowa dawka morfiny s.c. / 3 dzieli się na 2-4 pojedyncze dawki podawane przez cewnik z.o. co 6-12 godzin

podczas przejścia z doustnego na dokanałowe stosowanie opioidu należy codziennie zmniejszać doustną dawkę morfiny o 50%, podając jednocześnie dokanałowo należną ( skalkulowaną ) dawkę morfiny. Zapobiega to wystąpieniu zespołu odstawienia morfiny lub też łagodzi jego objawy. Skuteczność dokanałowego stosowania opioidów jest znaczna, gdyż u 70% chorych uzyskuje się bardzo dobre uśmierzenie bólu.

Objawy niepożądane Świąd skóry dokanałowe opioidy jest częstym (u ok. 50% pacjentów) objawem zazwyczaj w formie łagodnej, nie wymaga leczenia, umiarkowanego świądu (leki antyhistaminowe ???) uporczywy świąd wymaga ciągłego wlewu i.v. naloksonu (1 mcg/kg/godz. do dawki skutecznej)

Objawy niepożądane Retencja moczu dokanałowe opioidy zahamowanie przez opioidy, objętościowo- zależnego skurczu pęcherza moczowego i zablokowania odruchu pęcherzowo-somatycznego, koniecznego do rozluźnienia zwieracza zewnętrznego. cewnik do pęcherza moczowego podać nalokson (dawki są porównywalne z tymi, które stosuje się celem odwrócenia analgezji)

Objawy niepożądane Depresja oddychania opioidy hydrofilne dokanałowe opioidy Objawy niepożądane Depresja oddychania działanie opioidów na ośrodek oddechowy zlokalizowany w pniu mózgu. Transport opioidów poprzez dogłowowe przemieszczenie opioidów z płynem m-r. (DOO typu późnego 10-12 godz.) po podaniu opioidu opioidy hydrofilne Absorpcję opioidów do krążenia systemowego (depresja oddechowa typu wczesnego od 60 min. do 2 godz. po podaniu opioidu - przede wszystkim opioidy lipofilne

Depresja oddychania w przypadku stosowania dokanałowego opioidu w ciągłym wlewie, depresja oddychania może wystąpić w dowolnym momencie terapii przeciwbólowej jest następstwem długotrwałego utrzymywania się wysokiego poziomu opioidów: w krążeniu (opioidy lipofilne) płynie m-r. (opioidy hydrofilne). Ryzyko wystąpienia depresji oddychania zwiększa: równoczesne dożylne zastosowane opioidów leków uspokajających zaawansowany wiek pacjenta.

Depresja oddychania dokanałowe opioidy Dawka naloksonu 0.4 mg jest wystarczająca do przywrócenia samoistnej wentylacji, w przypadku wystąpienia bezdechu w lżejszych przypadkach można stosować małą pojedynczą dawkę (0,04 mg przy 4-8 oddechach /min) lub w związku z krótkim czasem działania naloksonu małe frakcjonowane dawki lub ciągły wlew i.v. w dawce 5-10 mcg/kg/godz. (nie znosi analgezji, natomiast jest wystarczający do odwrócenia depresji oddychania)

Nudności i wymioty dokanałowe opioidy bezpośrednie pobudzenie przez opioidy ośr. wymiotnego i chemoreceptorów pasma samotnego Częstość występowania wynosi od 30-50% dogłowowe przemieszczenia opioidu z płynem m-r transport opioidu z krążeniem systemowym do krążenia mózgowego.

Nudności i wymioty nalokson podany w dawkach (0,04 do 0,1 mg) dokanałowe opioidy Nudności i wymioty leki przeciwwymiotne (metoklopramid, droperidol) zabezpieczają przed wystąpieniem nudności i wymiotów w przypadku zaistnienia w/w objawów lub dużego nasilenia skuteczny jest nalokson podany w dawkach (0,04 do 0,1 mg) nawracające lub uporczywe wymioty podać nalokson we wlewie i.v. (od 0.25 - 1 mcg/kg/godz. do dawki skutecznej)

Oddziaływanie dokanałowych opioidów na funkcję przewodu pokarmowego zahamowanie opróżniania żołądka (skurcz odźwiernika) oraz zaparciami wywoływanymi zwolnieniem lub porażeniem perystaltyki. nasilenie tych objawów jest mniejsze w porównaniu z chorymi, którzy opioidy otrzymują drogą dożylną zastosowanie znieczulenia z.o. lub p.p. z użyciem LZM przyśpiesza motorykę przewodu pokarmowego, gdyż występuje wybiórcza blokada układu współczulnego, przy zachowanej funkcji układu przywspółczulnego.

NMDA w nocycepcji Mg++ Ca++ DRG depolaryzacja SP Ca++ Ca++ Mg++ Na+ EAA EAA Na+ SP Ca++ Mg++ Ca++ Mg++ NMDA depolaryzacja Ca++ mGluR NK AMPA droga rdzeniowo-wzgórzowa

Antagoniści receptorów NMDA CPP (sól kwasu fosfonowego) Zmniejszenie obszaru bólu neuropatycznego, zmniejszenie natężenia bólu wywołanego drażnieniem mechanicznym. Psychozomimetyczne objawy niepożądane! Prawdopodobnie związane z penetracją leku do OUN Kristensen J.D., Pain, 1992.

Antagoniści receptorów NMDA Ketamina (p.p.) Ketamina (50 mg) – 1-godzinna chirurgiczna analgezja Bion J., Anaesthesia, 1984. Ketamina (ciągły wlew 5 mg/dobę) – ból nowotworowy (stwierdzono działanie neurotoksyczne po 3 tyg. (wakuolizacja r.k.) Karpinski N., Pain, 1997 S(+) Ketamina (ciągły wlew 30-40 mg/dobę) – ból nowotworowy (brak działania neurotoksycznego po 3 tyg. ) Sator-Katzenschlager, Anesth.Analg, 2001. Psychozomimetyczne objawy niepożądane! Osłabienie mięśniowe hipotensja

Antagoniści receptorów NMDA Klonidyna Hao S.L., Life Sci., 2000 D-metadon Davis A.M. J.Pharmacol. Exp. Ther., 1999 Dekstrometorfan Chaplan S.R., J.Pharmacol. Exp. Ther., 1997 GV 196771A (antagonista „miejsca glicynowego B”) brak działania psychozomimetycznego Parsons C.G. Eur. J. Pharmacol., 2001. Dexanibinol Parsons C.G., Drug News Perspectives, 1998. MgSO4 (50 mg) Buvanendran A., Anesth.Analg, 2002.

Zahamowanie NA-komponentu anynocycepcji Prostaglandyny w R.T. DRG Zahamowanie NA-komponentu anynocycepcji SP EAA SP EAA SP EAA PG EAA EAA Na+ PG SP EAA SP Ca++ Ca++ NMDA PLC Ca PKC DAG IP3 RE PG depolaryzacja mGluR NK AMPA PG AA PLA2 COX2 PG PG droga rdzeniowo-wzgórzowa

Zahamowanie COX w R.T. kw. ASA (lysine acetylsalicylate) - znaczne zmniejszenie stopnia natężenia bólu u chorych na nowotwór. Pellerin M., PresseMed., 1987. Ketorolak 0.5-2 mg - Eisench J.C. Pain 2002 Eisench J.C. Anesth.Analg. 2003 Paracetamol (inhibitor COX 3) Dobrogowski J. 2001 Lit (hamuje resyntezę IP3) w R.T. Shimizu T., Pain, 2000 NLPZ podane p.p. hamują aktywację NMDA i SP w dawkach 100-krotnie niższych niż po podaniu systemowym Mercadante S., J. Pain & Sympt. Manag. 2001.

Steroidy (p.p.) – Boins 1964, Kulic 1965, Lehre 1973, Nelson 1973 Zahamowanie COX w R.T. Steroidy (p.p.) – Boins 1964, Kulic 1965, Lehre 1973, Nelson 1973 Zahamowanie produkcji PG (poprzez zablokowanie PLA2) w R.T. Zmniejszenie reakcji zapalnej w uszkodzonych neuronach Zahamowanie aktywacji kaskady cytokin w R.T. Ułatwienie procesów naprawczych w uszkodzonych neuronach (działanie przeciwobrzękowe, zahamowanie reakcji cytotoksycznych) Stabilizacja błon komórkowych neuronów Wygaszenie ognisk ektopowych pobudzeń Kotani N., N.E.J.M., 2000.

Steroidy (p.p.) Metylprednizolon acetate (60 mg, 1 x tyg. p/ 1 m-c.) (neuralgia popółpaścowa) Kotani N., N.E.J.M., 2000. Betametazon (1 – 4 mg) (ból nowotworowy) Taguchi H. AAS, 2002.

Steroidy (p.p.) - Powikłania Nelson D.A.– metylprednizolon acetate (1973, 1988, 1993) zapalenie opon mózgowych zmiany zwyrodnieniowe

Cytokiny i NO w R.T. EAA EAA SP SP SP EAA Ca++ DRG depolaryzacja SP TNF IL-1 DRG SP EAA SP EAA SP EAA NO PG EAA EAA Na+ PG SP NO EAA SP Ca++ Ca++ NO NMDA PG mGluR NO NK Ca++ AMPA PG PG NO NOS NO PG depolaryzacja droga rdzeniowo-wzgórzowa

Aktywowane komórki mikrogleju oraz astrocyty mogą produkować szereg prozapalnych mediatorów : NO, EAA , interleukiny 1 i 6, TNF-, PG Indukcja tych mediatorów oddziałując na sąsiednie komórki struktur R.T. powoduje rozszerzenie procesu aktywacji i zmianę właściwości przyległych neuronów. Tworzą się dodatnie sprzężenia zwrotne między mikroglejem i astrocytami oraz neuronami R.T. doprowadzające do rozwoju zmian objawiających się klinicznie jako hiperalgezja i allodynia

Zahamowanie aktywacji kaskady cytokin w R.T. Steroidy Kotani N., N.E.J.M., 2001 Antagonista IL-1 (p.p.) Milligan E.D., J. Neurosci, 2001. Infliximab (antagonista TNFa) Watkins L.R. Trends Neurosci, 2001 Pentoksyfilina Wordliczek J., Life Sci, 2001.

Zahamowanie aktywacji NOS w R.T. Paracetamol (p.p.) Dobrogowski J., 2001 Raffa A., J. Neurosci, 2001

Rola układu GABA w nocycepcji DRG Rola układu GABA w nocycepcji NMDA mGluR AMPA NK Mg++ droga rdzeniowo-wzgórzowa GABA hiperpolaryzacja Zahamowanie uwalniania EAA

Układ GABA-ergiczny Agonista GABA-A receptora (midazolam) indukuje hiperpolaryzację poprzez zwiększenie przewodnictwa w kanałach jonowych dla jonów chlorkowych. Agonista GABA-B receptora (baklofen) indukuje hiperpolaryzację poprzez zwiększenie przewodnictwa w kanałach jonowych dla jonów potasu. Natomiast zahamownie przewodnictwa w kanałach jonowych dla jonów wapnia zmniejsza presynaptyczne uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekaźników Droperidol (brak efektu antynocyceptywnego) Grip S., A.A.S., 1992

Działanie presynaptyczne baklofenu KORA MÓZGOWA Uwalnianie EAA Baklofen WZGORZE WDR Skurcz/ rozkurcz mięśnia DRG

Baklofen – agonista receptora GABA-B ciągły wlew p.p. 50 mcg – 460 mcg/dobę (ból neuropatyczny) zmniejszenie bólu o 75%, czas terapii 6 - 20 m-cy Zuniga R., Anesthesiology, 2000. Zuniga R., Reg.Anesth.& Pain Med., 2002.

Testowanie skuteczności i dawkowania Baklofenu stosowanego dokanałowo Dzień 1 Bolus: 25 g Brak odpowiedzi Dzień 2 Bolus: 50 g Brak odpowiedzi Dzień 3 Bolus: 75 g Dzień 4 Bolus: 100 g Brak odpowiedzi + odpowiedź Pacjent nie kwalifikuje się do inplantu Inplant

Midazolam - agonista receptora GABA A Podawany podpajęczynówkowo wykazuje słabe działanie antynocyceptywne. Potencjalizuje działanie opioidów. ciągły wlew p.p. 6 mg/dobę (ból neuropatyczny i mięśniowo-szkieletowy) Serrao J.M., Pain, 1992 midazolam 1-2 mg p.p. + L.Z.M. (ból pooperacyjny) Kim M.H. Brit. J. Anaesth, 2001 midazolam 0.5-2 mg p.p. (ból neuropatyczny) Eisenach J.C. Anesthesiology, 2002 midazolam (ciagły wlew 0.8-1.2 mg/dobę) (ból neuropatyczny) Rainov M., J. Pain&Sympt. Manag. 2001. Midazolam - agonista receptora GABA A opisano jednak działanie neurotoksyczne ! Erdine, Pain, 1990.

Adenozyna - działanie presynaptyczne - zmniejszenie ANALGEZJA Gi - Modulacja kanałów jonowych Receptory purynergiczne P1 Adenozyna działanie presynaptyczne - zmniejszenie uwalniania neuroprzekaźników

Adenozyna Eisenach J.C., Anesthesiology, 2002 Podanie adenozyny (0.5 – 2 mg) p.p. u ochotników zmniejszało natężenie bólu ischemicznego i obszaru alodynii po wstrzyknięciu śródskórnym substancji drażniącej. Karlsten r. Anest.analg., 1995. Eisenach J.C., Anesthesiology, 2002 U 14 chorych z bólem neuropatycznym pourazowym p.p. adenozyna (0.5 - 1 mg) powodowała zmniejszenie bólu samoistnego. Belfrage M. Anest.analg., 1999. 0.5 mg adenozyny p.p. + 10 mcg sufentanyly p.p. brak różnic z grupą kontrolną (ból porodowy) Rane K., A.A.S., 2003.

Zikonotid – SNX 111 Selektywny antagonista regulowanego napięciem kanału wapniowego typu N (VOCC) w presynaptycznych strukturach neuronów RT Zablokowanie VOCCs hamuje uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekaźników. VOCCs znajdują się w pobliżu receptorów opioidowych

Zikonotid – SNX 111 Objawy neurotoksyczne ! u 102 chorych z przewlekłym bólem neuropatycznym. zastosowanie (p.p.) SNX-111 (0.2-5.3 mcg/godz.) powodowało Zmniejszenie natężenia bólu średnio o 36,9% w porównaniu do 2,85% w grupie placebo. Penn R.D., Pain, 2000. Objawy neurotoksyczne ! oczopląs, ataksja, sedacja lub pobudzenie ruchowe, halucynacje, śpiączka Zikonotid 0.2 mcg/ godz. p.p. (ból nowotworowy) Brose W.G.., Pain, 1996 Zikonotid – SNX 111

Somatostatyna i substancja o podobnej budowie chemicznej (Oktreotid) Somatostatyna wpływa hamująco na proces nocycepcji podawano podpajęczynówkowo (5 – 20 mcg/godz) u chorych z bólem nowotworowym przez 13 – 91 dni. Zaobserwowano analgetyczne działanie i zmniejszenie dawki całkowitej stosowanych opioidów. Nie odnotowano objawów niepożądanych. podawano p.p. (15 – 20 mcg/godz) u chorych z bólem nienowotworowym, opornym na inne formy leczenia. Paice J.A. , Neurosurgery, 1996.

agoniści receptorów a2 Wzrost przewodnictwa VOK+ zamknięcie VOCC hiperpolaryzacja neuronów zmniejszenie pobudliwości zamknięcie VOCC zahamowanie uwalniania neuroprzekaźników Sedacja i analgezja

Agoniści receptorów a -adrenergicznych Klonidyna Deksmedetomidyna Radolmidyna (brak sedacji) Adrenalina Wszczepy rdzenia nadnercza

Aktywacja NA - komponentu zstępującego układu antynocyceptywnego wywołuje analgezję i alfa 2 agoniści ( klonidyna ) “naśladując” NA pobudzają zstępujący układ antynocyceptywny klonidyna z.o. 100 - 900 mg p.p. 150 - 300 mg Ciągły wlew z.o. 40 mcg/godz. (bolus = 400-800 mcg) Ciągły wlew p.p. 50 - 850 mcg / 24 godz. Objawy uboczne: hipotensja, bradykardia, nadmierna sedacja.

agoniści receptorów cholinergicznych (muskarynowych i nikotynowych) Wzrost przewodnictwa VOK+ hiperpolaryzacja neuronów zmniejszenie pobudliwości neuronów Otwarcie VOCa++C wzrost uwalniania neuroprzekaźników antynocyceptywnych w układzie NA - ergicznym 5-HT ergicznym

Rdzeniowa Ach hamuje transmisję informacji nocyceptywnej oddziałując na receptory muskarynowe w rogach tylnych Stwierdzono, dużą gęstość receptorów M w obszarach R.T. związanych z nocycepcją (zwł. NA-komponentu ukł. antynocyceptywnego ) Podanie neostigminy (p.p.) wywołuje analgezję poprzez zahamowanie rozkładu Ach

Neostygmina 25 -100 mcg p.p. 1 -5 mcg p.p. + opioid p.p. (u 20 - 60% chorych PONW) Lauretti G.R., Anesthesilogy, 1995 1 -5 mcg p.p. + opioid p.p. (Wydłużenie 2x czasu trwania analgezji, brak PONW) Almeida R.A., Anesthesilogy, 2003 10 mcg p.p. + opioid p.p. (brak wpływu na skuteczność analgezji, PONW) D’Angelo R. Anesth.Analg., 2001.

Strategia zastosowania p.p. leków w leczeniu bólu 1. Morfina (0.1-20 mg/dobę) 2. MF/Bupi. MF/klonidyna 3. MF/Bupi/klonidyna FE lub Sufenta. FE lub Sufenta. /Bupi. lub klonidyna 4. Neostygmina/opioid baklofen midazolam NMDA antagoniści Bennnett G. i wsp. J. Pain&Sympt.Manag., 2000. niewystarczająca analgezja objawy niepożądane MF 1-20 mg/d Bupi. 2-25 mg/dobę Klonidyna: 50-850mcg/d niewystarczająca analgezja objawy niepożądane niewystarczająca analgezja objawy niepożądane

Dziękuję za uwagę …