LECZENIE OSTEOPOROZY Piotr Głuszko Sopot 2010

Kogo leczyć ? Czym i jak leczyć? Jak długo leczyć? Jak monitorować ?

CELE LECZENIA ZMNIEJSZENIE RYZYKA ZŁAMAŃ POPRAWA JAKOŚCI ŻYCIA

LECZENIE FARMAKOLOGICZNE EDUKACJA LECZENIE FARMAKOLOGICZNE zmiana trybu życia LECZENIE OSTEOPOROZY DIETA Ca, vit.D Leczenie osteoporozy LECZENIE ZŁAMAŃ KINEZYTERAPIA walka z bólem UPADKI poprawa jakości życia

ZASADY POSTĘPOWANIA LECZNICZEGO W OSTEOPOROZIE edukacja chorego i jego najbliższych leczenie złamań zwalczanie bólu usprawnienie, pomoc w codziennych czynnościach fizykoterapia i rehabilitacja zapobieganie upadkom i urazom zahamowanie utraty / przyrost masy kostnej poprawa „jakości” kości (?)

CZYM LECZYĆ ?

Czym leczyć w Polsce? Lek : redukcja złamań kręgów b.k.k.u ______________________________________________________________ --------------------------------------------------------------------------------------------------------- wit D, wapń ± + domy opieki Alendronian + + Ibandronian + bridging concept Rizedronian + + Zoledronian + + Raloksyfen + - Kalcytonina + - Teryparatyd +  Ranelinian strontu + + Denozumab + +

PRZYBLIŻONY ROCZNY KOSZT KURACJI POLSCE 1. doustne bisfosfoniany generyczne 174, 6 PLN 2. ranelinian strontu ok. 2000 PLN 3. bisfosfoniany i.v. ibandronian ok. 2000 PLN zoledronian ok. 2000 PLN 4. denozumab i.v. ok. 2000 PLN 5. teryparatyd (rhPTH 1-34) s.c. ok. 20 000 PLN

Witamina D: metabolizm i mechanizm działania ---------------------------------------------------------------------------------------------- 1,25 (0H)2 D regulacja gospodarki mineralnej Dziala głównie poprzez receptor VDR (jelito, kość, nerka, przytarczyce), wzmaga jelitową absorpcję wapnia i fosforanów zapewnia prawidłową mineralizację kości , kształtowanie zębów jest czynnikiem stymulującym osteoblasty (ale wzmaga ekspresję RANKL) w obecności wyższych stężeń parathormonu pobudza osteoklasty w nerkach reguluje wlasną syntezę i powst. 24,25(OH)2 D hamuje syntezę i wydzielanie PTH (które jest stymulowane niskim stężeniem wapnia we krwi)

OSTEOMALACJA uogólniony ból kości, tkliwość uciskowa deformacje szkieletu osłabienie mięśni Leczenie ergocalciferol Vit.D2 cholecalciferol Vit D3 inne przyczynowe

Przyczyny niedoboru witaminy D ------------------------------------------------------------------------------------------------ - osoby starsze - ciemna pigmentacja skóry - brak ekspozycji na światło słoneczne warunki pracy, mieszkania szerokość geograficzna (im dalej od równika…) jesień, zima filtry kosmetyczne zanieczyszczenie powietrza - otyłość - zaburzenia wchłaniania, niedobory pokarmowe - choroby nerek - choroby wątroby

pierwsze objawy niedoboru witaminy D Starzenie się jest związane ze zmniejszoną zawartością 7 – dehydrocholesterolu w skórze, mniej receptorów VDR w innych tkankach osoba 70- letnia produkuje 75% witaminy D mniej niż 20 –letnia Holick M.F i wsp. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 80, 1678 -88 pierwsze objawy niedoboru witaminy D mialgia, miopatia – osłabienie mięśni meta- analiza 5 randomizowanych badań klinicznych: suplementacja wit. D poprawia siłę i funkcję mięśni, zmniejsza ryzyko upadków Bischoff-Ferrari H.D. i wsp. JAMA, 2004,291, 1999-2006

SOLE WAPNIA I WITAMINA D 1000mg - 1500mg wapnia / dobę witamina D 800 IU - 2000 IU / dobę aktywne analogi D3: np.alfakalcidol, kalcitriol (jeśli są wskazania: np. niskie stężenie 25-OH-D we krwi < 30 ng/ml) wyrównanie zapotrzebowania na Ca i wit.D ! monitorowanie bilansu wapniowego u chorych

Witaminy D dostępne w Polsce; DEVIKAP – krople 15 000 IU/ ml (jedna kropla = 500 IU) JUVIT - krople 20 000 IU/ml (jedna kropla = 590 IU) Vigantol - krople (jedna kropla = 670 IU) Vigantoletten – tbl a 500 IU - tbl a 1000 IU Alfakalcydol [1 (OH) D3] kaps. a 1 mcg (mikrogram) kaps. a 0,25 mcg Wskazany monitoring w surowicy Ca**, fosforu, 25 (0H) D, oznaczać GFR, inne wg wskazań

HLZ hormonalne leczenie zastępcze estrogeny – działanie antyresorpcyjne pozytywne działanie na metabolizm kostny pozytywny wpływ na ogólną sprawność pacjentek badanie WHI wykazało mniejszy odsetek zlamań, także b.n.k.u. JAMA 2002 Ale HERS i inne badania nie potwierdzają redukcji chorób sercowo naczyniowych, natomiast wzrost ryzyka zakrzepic wzrost ryzyka raka sutka, jajnika, macicy ( 5 lat ?) FDA zaleca stosowanie HTZ w prewencji nie zaś w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej HLZ u mężczyzn z hipogonadyzmem – testosteron przeciwdziałanie złamaniom ?

SERM selektywne modulatory receptora estrogenowego Raloksyfen p.o. 60mg/dz Lek pierwszego rzutu zalecany u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Redukuje złamania kregów inne: tamoksyfen, bazodoksyfen, droloksyfen dodatkowo: redukcja ryzyka raka sutka ------------------------------------------------------------------- Tibolon – prawdopodobny wzrost ryzyka raka sutka

BISFOSFONIANY leki antyresorpcyjne Etidronian p.o.200 -400mg/dz cyklicznie Alendronian p.o. 10mg/dz lub 70mg/1x tyg. Rizedronian p.o. 5mg/dz lub 35mg/ 1x tyg. Ibandronian i.v. a 3mg co 3 m lub p.o. 150 mg/1 m Zoledronian i.v. wlew (1 x 5mg/ rok ) Inne: pamidronian, klodronian, tiludronian, Jak długo leczyć: Alendronian: co roku monitorować, po 5 latach leczenia weryfikować efektywność i bezpieczeństwo dalszego podawania, inne leki? Czy po >10 latach dalsze leczenie jest bezpieczne ?

ALENDRONIAN MONITOROWANIE EFEKTÓW LECZENIA pomiar BMD metodą DEXA co 1 rok KRĘGI – 2B.N.K.U. lata - CV (precyzja) = błąd powtarzalności KRĘGI 1,0% - LSC = najmniejsza znacząca zmiana: 2,8 x CV - MTI = minimalny czas między badaniami pomiar wzrostu pacjenta ew. rtg kręgosłupa bilans wapniowy /minimum: stężenie Ca we krwi/ biochemiczne markery obrotu kostnego - markery kościotworzenia np. osteokalcyna OC - markery resorpcji np. C-końcowy telopeptyd kolag.I (CTX)

biochemiczne markery obrotu kostnego ALENDRONIAN c.d. biochemiczne markery obrotu kostnego przyklady algorytmów wg I.O.F. (E. Karczmarewicz) -------------------------------------------------------------------------------------------------------  oznaczanie CTX w surowicy -przed leczeniem -po 3 miesiącach  spadek poziomu CTX < 35% nie wystąpi przyrost BMD po 2 latach ----------------------------------------------------------------------------------------------  oznaczanie OC lub b-ALP w surowicy -po 6 miesiącach spadek poziomu OC lub b-ALP <20% Markery maja znaczenie diagnostyczne gdy oznaczane wartości przekraczają najmniejszą znaczącą zmianę (LSC) -w moczu 20 - 30% wart. wyjściowych -w surowicy 10 -15% wart. wyjściowych

JAK ZDEFINIOWAĆ BRAK SKUTECZNOŚCI BISFOSFONIANÓW ? Propozycja: Niepowodzenie terapii bisfosfonianem/ami w dawkach terapeutycznych (alendronian lub rizedronian lub ibandronian lub zoledronian) rozumiane jako wystąpienie nowego złamania po 12 m-cach terapii lub obniżenie wartości BMD po 12 m-cach terapii w stosunku do wartości wyjściowej o wartość większą od najmniejszej znaczącej zmiany, mierzonej w tym samym miejscu.

PRZYCZYNY BRAKU POZYTYWNYCH EFEKTÓW LECZENIA 50% chorych nie przestrzega zaleceń lub całkowicie zaprzestaje leczenia ! nierozpoznana osteoporoza wtórna obecność „nieusuwalnych” przyczyn ryzyka złamań upadki

LEK POBUDZAJĄCY KOŚCIOTWORZENIE I HAMUJĄCY RESORPCJĘ Ranelinian strontu p.o. 2 g/ dz (dobre wyniki leczenia u osób > 80 r.ż. E.Seeman i wsp.) Badanie SOTI : 1649 chorych z osteoporozą pomenopauzalną redukcja złamań kręgów po 1 roku : 49% po 3 latach: 41% Badanie TROPOS: 5091 chorych z osteoporozą redukcja złamań b.n.k.u. po 3 latach: 36% Lek zalecany u kobiet z osteoporozą lub osteopenią pomenopauzalną Najczęstszy objaw niepożądany –biegunka (6%)

ROLA UKŁADU OPG/ RANKL/ RANK W TKANCE KOSTNEJ przeciwciało

Właściwości farmakologiczne denozumabu Ludzkie przeciwciało monoklonalne Izotyp IgG2 Wysokie powinowactwo do ludzkiego ligandu RANK Wysoka swoistość dla ligandu RANK Brak wykrywalnego wiązania TNF-α, TNF-β, TRAIL ani ligandu CD40 W dotychczasowych badaniach klinicznych nie wykryto przeciwciał neutralizujących Model przeciwciała Denosumab, an investigational fully human monoclonal antibody (IgG2), binds with high affinity and specificity to human RANK Ligand, an essential mediator of osteoclast activity.1-3 No neutralizing antibodies have been detected in clinical trials to date.1,3 Binding of denosumab to RANK Ligand was investigated in an in vitro study using flow cytometry and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Binding affinity was measured using BIAcore and a kinetic exclusion assay. Denosumab bound both soluble and membrane-bound forms of human RANK Ligand. This binding was inhibited by excess human RANK Ligand, but not by TNF-α, TNF-β, TRAIL, or CD40 ligand. The dissociation constants of denosumab were calculated to be 9.5 x 10-11 M and 3 x 10-12 M using the BIAcore and kinetic exclusion assay, respectively.2 No neutralizing antibodies have been detected in clinical trials to date. In a phase 1, double-blind study, 49 healthy postmenopausal women were randomized to receive a single dose of denosumab 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1.0, or 3.0 mg/kg or placebo. No anti-denosumab antibodies were detected in subjects enrolled in this study.1 In a phase 2 study, 412 postmenopausal women with low BMD were randomized to receive denosumab s.c. either every 3 months (6, 14, or 30 mg) or every 6 months (14, 60, 100, or 210 mg), open-label alendronate (70 mg orally once weekly), or placebo. Denosumab-binding antibodies were observed in 2 subjects—one at 1 month and the other at 12 months. These antibodies were not neutralizing and were not detected in subsequent samples in either patient.3 In the phase 3 FREEDOM trial with 3,902 patients randomized to and treated with denosumab for 3 years, neutralizing antibodies to denosumab did not develop in any patient.4 Note: The graphic in the slide is a ribbon model depiction of denosumab. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361:756-765. Ig = immunoglobulina; TNF = czynnik martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor); TRAIL = ligand indukujący apoptozę związany z TNF-alfa (ang. TNF-α–related apoptosis-inducing ligand). Bekker PJ i wsp. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Elliott R i wsp. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR i wsp. N Engl J Med. 2006;354:821-831. Cummings SR i wsp. N Engl J Med. 2009;361:756-765. Dane z badań własnych, Amgen. 24

DENOZUMAB W badaniu FREEDOM denozumab w dawce 60 mg s.c. podawanej co 6 miesięcy przez 3 lata - zmniejszał ryzyko złamań kręgów, złamań pozakręgowych oraz bliższej nasady kości udowej - zmniejszał resorpcję i zwiększał BMD - profil bezpieczeństwa zbliżony do placebo

DENOZUMAB 60mg s.c. co 6 miesięcy alternatywna opcja w stosunku do bisfosfonianów dożylnych może być stosowany u osób z niewydolnością nerek zarejestrowany także do stosowania u mężczyzn z hipogonadyzmem farmakologicznym (rak stercza) -antyresorpcyjnie działa szybko, odwracalnie

LEK POBUDZAJĄCY KOŚCIOTWORZENIE Teriparatide (1-34 rh-PTH) inj. s.c. 40- 20µg/dz Badanie Neer RM: 1637 kobiet chorych na osteoporozę leczenie 19 miesięcy: znamienna redukcja złamań - kręgów 69 – 65% - pozakręgowych 53% ( w tym b.n.k.u) Bezpieczeństwo stosowania leku > 24 miesięcy nieznane Działania niepożądane: nudności, ból glowy, skurcze mięśni, hiperkalcemia, hiperurykemia

LECZENIE FARMAKOLOGICZNE OSTEOPOROZY propozycja HLZ SERM ♀ witamina D, sole wapnia bisfosfoniany doustne zła tolerancja / p.wskazania brak skuteczności NIE TAK leczyć dalej monitorować bisfosfoniany i.v. denozumab ranelinian strontu ♀ złamania, brak skuteczności, p. wskazania teryparatyd s.c

glikokortykosteroidy hormony metabolizm wapnia mięśnie  wchłanianie jelitowe proteoliza włókienek osteocyty osteoblasty osteoklasty kalciuria apoptoza  funkcja  apoptoza apoptoza GH  h. płciowe IGF-1 kościotworzenie resorpcja ujemny bilans Ca miopatia  jakość kości  BMD  ryzyko złamań osłabienie mięśni ryzyko upadków Wg. Canalis E et al.. Osteoporosis Int. 2007,18,1319

≥ 7,5mg / dz przez >3 miesiące ALGORYTM POSTĘPOWANIA W OSTEOPOROZIE INDUKOWANEJ GKS chorzy leczeni dawką prednizonu 5mg <7,5mg/dz przez > 3 miesiące chorzy leczeni dawką prednizonu ≥ 7,5mg / dz przez >3 miesiące dodatkowe czynniki ryzyka podejrzenie złamania kobieta po menopauzie NIE mężczyźni wiek . > 55 lat, TAK inne obserwacja, weryfikacja co 3 miesiące + dieta, ruch witamina D 1000j./dz lub alfakalcidol Wapń 1500 -2000 mg/dz, ograniczenie czynników ryzyka, aktywność fizyczna, dieta I rzut: alendronian II rzut: inne bisfosfoniany, także i.v. pomocniczo kalcytonina III rzut teryparatyd Diagnostyka: bez złamań - rtg - obecność złamań i / lub > -1,5 SD DXA T-score < -1,5 SD kontrola co 6 -12 miesięcy kobiety w wieku rozrodczym diagnostyka laboratoryjna: hipogonadyzm hiperkalciuria HLZ tiazydy P.Głuszko

Leczenie farmakologiczne: - paracetamol, NLPZ BÓLE w osteoporozie Leczenie farmakologiczne: - paracetamol, NLPZ - slabe opioidy (tramadol) - miorelaksanty - l.antydepresyjne - kojarzenie leków (np..NLPZ+ tramadol) - opioidy Leczenie osteoporozy - np. kalcytonina Fizykoterapia: elektroterapia pola magnetyczne TENS laser termoterapia/ krio hydroterapia masaż podwodny Rehabilitacja Zaopatrzenie ortopedyczne